Клинико-морфологические особенности манифестаций и дифференцированная топическая терапия у больных атопическим дерматитом

Актуальность проблемы Атопический дерматит (АД) остается важной медико-социальной проблемой, значимость которой определяется неуклонным ростом заболеваемости дерматозом, его хроническим, рецидивирующим течением и сложностью в проведении терапии. По данным отечественных и зарубежных дерматологов, заболеваемость АД среди взрослого населения составляет до 1,5 — 2,0% от общей популяции, варьируя в различных странах в зависимости от уровня урбанизации и состояния экологической чистоты жизненного пространства (То-ропова Н.П. и соавт., 1997; Кунгуров Н. В. и соавт., 2000; Schultz-Larsen F., Hanifin J.M., 2002).

Исследователи отмечают многообразие клинических форм АД, при этом подчеркивают смену или эволютивное возрастное развитие заболевания от эритематозных, везикулезно-крустозных в раннем возрасте к лихеноидным в старшие возрастные периоды (Торопова Н.П. и соавт., 1997; Суворова К. Н., 1998; Ревякина В. А., 2000). Подчеркивая, таким образом, хронический характер течения АД, авторы ограничиваются констатацией состояния пациента на текущий момент, без сопоставления с предыдущими эпизодами обострений и без попыток прогноза течения процесса в дальнейшем. В работах Н.В. Кунгу-рова, Н. В. Кунгурова и соавторов (1998, 1999, 2000) установлены закономерности течения АД и наличие у большинства больных тенденции к преобладающему и повторяющемуся характеру клинических манифестаций процесса от обострения к обострению (Кунгуров Н.В. и соавт., 2000). Концептуальный подход к выделению клинико-лабораторных вариантов течения АД представлен в исследованиях Fabrizi G. и соавторов (1999), Ю. В. Сергеева и соавторов (2002), установивших гетерогенность течения АД на основании различных механизмов формирования иммунного ответа.

Основным стандартизованным инструментом оценки тяжести течения АД в отечественной и мировой дерматологии до последних лет оставался индекс SCORAD, разработанный в 1993 году (Consensus Report of the European Task Force on Atopic Dermatitis, 1993), в то время как при проведении клинических доказательных исследований эффективности наружных средств терапии предпочтительным считается индекс EASI (Hanifm J.M. et al., 2001; Housman T.S. et al., 2002; Barbier N. Et al., 2004), о применении которого для общей оценки АД в отечественной литературе имеются немногочисленные сообщения (Кочергин Н.Г., 2004; Кохан М. М. и соавт., 2004).

Типологический подход к оценке течения АД позволил Е. В. Гришаевой (2001), Ю. В. Кениксфест (2001), Н. С. Кокориной (2002) разработать дифференцированный подход к применению технологий системной терапии заболевания в соответствии с типами его течения, в то время как научные обоснования для проведения топической терапии больных с АД гиперергического, инфекционного и пролиферативного типов до настоящего время отсутствуют.

Основой для понимания локального аспекта патогенеза АД является положение о развитии в коже воспаления, опосредованного в основном активированными Т-лимфоцитами хелперами/индукторами второго порядка (Th2 — лимфоциты) с участием антигенпрезентирующих клеткок (клетки Лангерган-са), макрофагов, эозинофилов, нейтрофилов и других иммунокомпетентых клеток (Wollenberg A. et al., 1996; Thestrup-Pedersen К., 1997; Romagnani S., 2000; Leung D.Y.M., BieberN., 2003).

Анализ публикаций, освещающих иммунные механизмы развития АД «in situ», показывает, что большинство авторов рассматривают и сопоставляют две возможные клинические ситуации АД — острую и хроническую его фазы (Leung D.Y.M. et al., 1989; Hamid Q. et al., 1994; Grewe M. et al., 1998; Romagnani S., 2000; Bieber Т., Leung D.Y.M., 2002; Leung D.Y.M., Bieber Т., 2003). В то же время, остаются неизученными особенности состава, микроморфологии и иммуноморфологической характеристики лимфоцитов, формирующих дермальный инфильтрат при других клинико-морфологических формах заболевания, при различных типах течения АД.

Лечение больных АД представляет сложную проблему для специалиста в виду особенностей патогенеза заболевания, многообразия фенотипических проявлений и стадийного течения процесса и, по общему мнению исследователей, должно носить этио-патогенетический характер (Балаболкин И.И., Гребенюк В. Н., 1999; Сергеев Ю. В. и соавт., 2001; Феденко Е. С., 2001; Смолкин Ю. С., Чебуркин А. А., 2002).

Важным звеном в комплексной программе лечения АД является наружная терапия, назначение которой должно быть строго индивидуализированным в зависимости от стадии и формы кожного процесса, его особенностей и осложнений, с учетом возраста пациента, что подчеркивают многие исследователи (Короткий Н.Г., Таганов А. В., 2000; Ревякина В. А., 2000; Сергеев Ю. В. и соавт., 2001; Смирнова Г. И., 2003).

Основой выбора локальных фармакологических терапевтических воздействий, в первую очередь, являются те патологические процессы, что преобладают в коже в зависимости от стадии процесса, реализуются в разнообразных морфологических феноменах, а проведение локальной терапии больного с АД требует от врача стратегических знаний механизмов действия лекарств и тактической гибкости в осуществлении наружного лечения. Данные подходы могут быть реализованы в форме алгоритмов топической терапии больных АД с различными типами течения процесса, что в доступной литературе освещено недостаточно, но является основой создания нормативных рекомендаций для проведения терапии.

В материалах Российского национального согласительного документа по ато-пическому дерматиту «Атопический дерматит: наружная терапия» (под ред. акад. РАМН P.M. Хаитова и акад. РАМН А. А. Кубановой. — 2003) указываются основные средства для проведения наружного лечения АД, подчеркивается необходимость совершенствования технологий их применения. С. Ellis и Т. Luger.

2003), обобщая международный опыт терапии АД, подчеркивают необходимость дальнейшего широкого внедрения в терапевтическую практику новых классов иммуномодулирующих средств для лечения АД.

Таким образом, сложность и недостаточная эффективность терапии АД, обусловленная особенностями клинических проявлений и локальных механизмов развития, отсутствие четкой научно-обоснованной тактики проведения топического лечения, свидетельствуют о необходимости дальнейших разработок в этой области, основанных на стандартизованной методологии оценки эффективности лечения и повышающих его результативность.

Указанные предпосылки определяют цель и задачи исследования. Цель исследования Оптимизация применения наружных средств терапии больных АД на основании изучения динамики клинико-морфологических особенностей процесса при различных типах течения дерматоза.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические особенности кожного процесса и типологию течения заболевания у больных атопическим дерматитом.

2. Провести сравнительную оценку тяжести течения заболевания по индексам SCORAD и EASI при различных типах течения атопического дерматита.

3. Выявить морфометрические и иммуноморфологические особенности дермального инфильтрата кожи у больных с различными типами течения атопического дерматита.

4. Оценить клиническую эффективность наружной терапии у больных атопическим дерматитом препаратами различных групп.

5. Разработать дифференцированные схемы и алгоритмы наружной терапии больных с различными типами течения атопического дерматита.

Научная новизна исследования Подтверждена валидность использования референтных клинико-анамнестических симптомов и их устойчивых сочетаний в определении типов течения атопического дерматита: гиперергического, инфекционного и проли-феративного. Получены новые данные о типологии течения атопического дерматита у детей, подростков и взрослых жителей Самарской области с уточнением особенностей клинических манифестаций и течения заболевания.

У больных атопическим дерматитом впервые установлены особенности параметров клеточного инфильтрата дермы, включающие плотность клеточных элементов и удлиненность эпидермо-дермального соединения, показаны морфологические различия параметров при гиперергическом, инфекционном и пролиферативном типах течения дерматоза.

Уточнен клеточный состав дермального воспалительного инфильтрата у больных с атопическим дерматитом. Показано, что субпопуляционный состав лимфоцитарного пула, его функциональные потенции к пролиферации и апоп-тозу, реактивности в отношении ИЛ-4, а также представительство в инфильтрате дендритных клеток и гранулоцитов отражают патогенетические особенности формирования кожных манифестаций у больных с различными типами течения заболевания, что обосновывает дифференцированную топическую терапию.

Изучение динамики регресса симптомов атопического дерматита с использованием унифицированного подхода и стандартизованных индексов определения тяжести проявлений SCORAD и EASI впервые послужили научным обоснованием создания алгоритмов топического лечения препаратами различного фармакологического действия.

Практическая значимость исследования Показана разнородность клинических проявлений при атопическом дерматите гиперергического, инфекционного и пролиферативного типов течения дерматоза, что следует учитывать при формулировке диагноза заболевания. С использованием стандартизованных оценок по индексам SCORAD и EASI установлено, что пролиферативный тип течения заболевания отличается наибольшей тяжестью проявлений, умеренная тяжесть характерна для гиперерги-ческого типа, наиболее легким оказался инфекционный тип течения дерматоза.

Разработаны алгоритмы практического применения препаратов глюко-кортикостероидного, противовоспалительного и топического иммуномодули-рующего действия в зависимости от типа течения атопического дерматита, возраста пациентов и локализации манифестаций.

Использование дифференцированных алгоритмов терапии позволило повысить эффективность регресса симптомов на 25,0%, 17,2% и 16,5% соответственно при гиперергическом, инфекционном и пролиферативном типах течения заболевания. Применение разработанных алгоритмов детализирует тактику ведения пациентов в рамках Протоколов (стандартов) терапии атопического дерматита, оптимизирует общие подходы к лечению дерматоза.

Положения, выносимые на защиту.

1. При клинико-анамнестическом исследовании с использованием определения частоты возникновения референтных симптомов и их устойчивых сочетаний у больных АД возможно выделение типов течения заболевания: гиперергического, инфекционного и пролиферативного, частота встречаемости которых в различных возрастных категориях сравнима.

2. Установлено, что тяжесть течения заболевания, определяемая по стандартизованным индексам SCORAD и EASI, возрастает от инфекционного к гиперергическому и пролиферативному.

3. Различия в клинических манифестациях процесса при гиперергическом, инфекционном и пролиферативном типах течения дерматоза сопровождаются особенностями в формировании дермального инфильтрата кожи, разнообразием популяционного и субпопуляционного его состава, представительством В-лимфоцитов, дендритных клеток и гранулоцитов, активностью пролиферации и апоптоза лимфоцитов.

4. Эффективность наружных средств алклометазона дипропионата 0,05%, активированного цинка пиритионата и пимекролимуса 1%, установленная по динамике регресса симптомов заболевания, достоверно отличается при лечении больных АД различных типов течения дерматоза.

5. Обоснованное клинико-лабораторными данными, и реализованное в виде алгоритмов дифференцированная топическая терапия, проведенная в зависимости от типа течения заболевания, возраста пациентов и локализации процесса, способствует повышению общей клинической эффективности лечения больных АД.

Апробация работы Основные материалы исследования обсуждены и доложены на научно-практической конференции «Косметология и эстетическая медицина», 2004 г. Самарана научно-практическом обществе дерматовенерологов Самарской области, 2004 г. Самарана Межрегиональной научно-практической конференции дерматовенерологов «Организационно — экономические и социально — правовые аспекты реформирования дерматовенерологической службы» 21−22 октября 2004 г. Екатеринбургна IX Всероссийском Съезде дерматовенерологов, 7−10 июня 2005 г. Москва.

Внедрение результатов исследования По результатам исследования опубликовано и внедрено в практическое здравоохранение Пособие для врачей «Наружное лечение атопического дерматита у детей и взрослых с применением крема и аэрозоля Скин-Кап», утвержденное профильной секцией ученого совета Министерства здравоохрания РФ 21.01.2004. Результаты диссертационного исследования и практические рекомендации по дифференцированной терапии АД внедрены в практику Самарского ОКВД, ОКВД Свердловской и Тюменской областей, используются в лекционном курсе на кафедре дерматовенерологии и других кафедрах Самарского ГМУдля слушателей циклов профессиональной переподготовки, повышения квалификации, клинической ординатуры, интернатуры по специальности дерматовенерология.

Публикации По результатам диссертационного исследования опубликовано в печати 9 работ, в том числе 1 пособие для врачей.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, иллюстрирована 36 таблицами и 16 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 4 глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы содержит 132 источника, в том числе 50 отечественных и 82 иностранных авторов.

ВЫВОДЫ.

1. Анализ клинико-анамнестических данных у 157 больных атопическим дерматитом, проведенный с выявлением референтных признаков и их устойчивых сочетаний, позволил определить у 93,6% пациентов старше 5-летнего возраста тип течения заболевания, в том числе гиперергический у 43,3%, инфекционный у 31,8% и пролиферативный у 18,5% больныхпри этом в различных возрастных группах в целом сохранялось разделение на типы течения дерматоза и общее соотношение частоты встречаемости типов течения с превалированием у детей от 6 до 15 лет гиперергического (54,1%), у подростков и взрослых — гиперергического и инфекционного (44,4% - 40,8% и 39,8% -30,8% соответственно).

2. Тяжесть течения АД, по исчислению стандартизованного индекса SCORAD, при различных типах течения дерматоза достоверно не различалась, тогда как по индексу EASI установлено значимое различие оценок: для проли-феративного типа — 18,9±0,9 балловдля гиперергического — 12,7±0,9 балладля инфекционного — 9,7± 1,0 баллов, при этом суммарный и локальные составляющие индекса EASI, также достоверно различаются по типам течения и в пределах исчисления у каждого больного. Индекс EASI рационально учитывать при оценке эффективности локальной терапии у больных различных типов течения дерматоза.

3. Клеточный дермальный инфильтрат в коже у больных с атопическим дерматитом характеризовался более высокой удельной плотностью ядер на единицу площади, в 6,4 — 9,3 раза превышающей таковую в коже здоровых и превышением сравнительной длины базальной мембраны в 1,6 — 1,7 раза против таковой в контролечто при гиперергическом типе течения не сопровождалось изменением планиметрических показателей ядер, при инфекционном сочеталось со снижением площади и периметра ядер, а при пролиферативном типе течения — с увеличением периметра ядра и изрезанности его контура.

4. Установлены иммуноморфологические и функциональные особенности клеточного инфильтрата дермы при различных типах течения дерматоза: у больных с ГТТ присутствовали Т-лимфоциты хелперно/индукторной субпопуляции в сочетании со значительным представительством (15,43±2,2%) В-лимфоцитов и дермальных дендритных клеток (CDla — 8,1±1,1%) — в коже больных с ИТТ содержание Тлимфоцитов было в 1,4 раза меньшим, чем при ГТТ, отмечалось превалирование Тлимфоцитов супрессорно/цитотоксической субпопуляции и максимальное среди других типов значимое представительство гранулоцитовинфильтрат в коже у больных с ПТТ характеризовался высокой клеточностью, состоял из активированных Т-лимфоцитов в 20,67±3,0% позитивных к МКА Ki67+, с максимальной из всех типов готовностью к апоп-тозу.

5. У больных с атопическим дерматитом гиперергического, инфекционного, пролиферативного типов течения в различные возрастные периоды установлена приоритетность терапии с применением наружных средств из разных клини-ко-фармакологических групп, что основывалось на анализе динамики изменения суммарных стандартизованных индексов SCORAD и EASI и их составляющих.

6. Использование разработанных дифференцированных алгоритмов топической терапии препаратами различных групп в зависимости от типа течения дерматоза, возраста пациента и локализации манифестаций кожного процесса позволило повысить общую эффективность лечения больных с гиперергиче-ским типом течения заболевания на 25,0%, инфекционным — на 17,2%, пролиферативным — на 16,7% и в целом оптимизировать лечение больных с АД.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Дополнительно к основному диагнозу АД, рационально установление типа течения дерматоза (гиперергический, инфекционный, пролифера-тивный), что имеет прогностический характер.

2. Определение тяжести течения АД необходимо проводить до начала терапии, при исчислении стандартизованных индексов SCORAD и EASI анализировать не только суммарные данные, но и составляющие (площадь поражения, интенсивность объективных и субъективных симптомов, локальные показатели тяжести кожных манифестаций), что будет способствовать обоснованному выбору наружной терапии и дифференцированному ее проведению.

3. Выбор алгоритма топического лечения должен производиться лечащим врачом в зависимости от установленного типа течения АД, возраста пациента и в соответствии с особенностями локализации процесса.

4. Динамический анализ регресса симптомов АД, коэффициента снижения индексов SCORAD и EASI может быть использован для объективизированной оценки эффективности терапии в системе контроля качества проводимого лечения, уровня достижения конечного (или этапного) результата терапии.