Изучение гастропротекторных свойств веществ с антиоксидантной и антигипоксантной активностью

Актуальность проблемы. Язвенное поражение желудка остаётся важной медицинской и социально-экономической проблемой современного общества. По данным разных авторов, пептическая язва поражает до 10% населения, в последние годы наблюдается дальнейшее увеличение обращаемости по поводу язвенного поражения [Маев И.В., Выочнова Е. С., Грищенко Е. Б., 2003].

В настоящее время произошло признанное разграничение понятий: язвенная болезнь, как общее заболевание с локальным морфологическим выражением (язва) в желудке или 12-перстной кишке, и симптоматические гастро-дуоденальные язвы. Они возникают как один из вторичных симптомов ряда длительных дистрофических заболеваний, осложняя их, или в результате острых экстремальных ситуаций [Зайцева Е.И., 2002].

С определенной долей вероятности стало возможным выделить центральные (общие) патогенетические механизмы развития язвенной болезни, как общего заболевания с известной клинической картиной, и связанные с ними частные (ульцерогенные) механизмы, ответственные за появление основного морфологического субстрата язвенной болезни — гастродуоденальных изъязвлений и их осложнений. В настоящее время безраздельным вниманием пользуется вторая сторона патогенеза язвенной болезни — ульцерогенез [Зайцева Е.И., 2002].

Предложенобольшоеколичествотеорийу знанными из которых являются сосудистая [Вирхов Р., 1853], гормональная [Селье Г., 1937], неврогенная [Аничков С.В., 1965]. В настоящее время ряд исследователей рассматривают ЯБ как инфекционное заболевание, в большинстве случаев связанное с Helicobacter pylori [Marshall В. J., 1983; Goodwin C.S. et all, 1989; Marshall B.J. et all, 1985; Шкитин В. А. и соавт., 2002; Теплова H.H. и соавт., 2004].

Ведущее значение в ульцерогенезе принадлежит частным механизмам. Эти механизмы различны и неодинаковы у разных больных. Среди них заслуживают упоминания: расстройство внутрижелудочной и антродуоденальной регуляций функций желудка, нарушение продукции гастроинтестинальных гормонов, энзимная гиперреактивность, изменение перекисного гомеостаза, дисбаланс в содержании биогенных аминов, различные метаболические дефекты. Сюда же следует отнести микроциркуляторные расстройства, диспропорцию «агрессивных» и «защитных» свойств слизистой оболочки, гастродуоде-нальную дисмоторику.

Современная медицинская наука изучает целый ряд факторов, которые могут привести или способствовать развитию язвенного поражения. Например, «стрессовые» язвы — изъязвления в ответ на любую неспецифическую «агрессию» [Василенко В.Х., Гребенев А. Л., 1981]. Ещё Г. Селье (1937) включил язвы желудочно-кишечного тракта в перечень стрессовых повреждений у экспериментальных животных.

Большое значение в формировании эрозий желудка придают нарушениям в системе антиоксидантной защиты и ПОЛ, проявляющимся гиперпродукцией реакционных свободных радикалов и снижением активности АОС.

Установлено, что предупреждают образование реакционных продуктов ПОЛ и стабилизируют клеточные мембраны препараты с антиоксидантной и антигипоксантной активностью. В последние годы зарегистрировано несколько лекарственных препаратов,-а так же синтезирован ряд новых" оригинальныххо-" единений с антиоксидантными и антигипоксантными свойствами. Их изучение на экспериментальных моделях ульцерогенеза позволит расширить знания в области патогенеза и фармакотерапии язвенных поражений.

Всё выше сказанное явилось предпосылкой к проведению настоящего исследования. Работа выполнена по плану НИР Смоленской государственной медицинской академии (СГМА) в рамках научного направления «Фармакология антиоксидантов и антигипоксантов». Тема исследования утверждена на заседании ученого совета СГМА, номер госрегистрации 1 200 312 686, протокол № 5 от 13.05.03.

Цель работы. Поиск и изучение эффективных гастропротекторов среди веществ с антиоксидантной и антигипоксантной активностью, производных 3-оксипиридина и полифенольного производного 4-тиосульфокислоты.

Задачи исследования.

Для достижения поставленной цели было необходимо решить следующие конкретные задачи:

1. Исследовать слизистую оболочку желудка после воздействия острого иммобилизационного стресса и влияние на ее состояние полифенольного производного 4-тиосульфокислоты и производных 3-оксипиридина при их однократном и курсовом профилактическом введении.

2. Определить изменения коэффициентов массы надпочечников, тимуса и селезёнки животных после воздействия иммобилизационного стресса и на фоне применения испытуемых соединений.

3. Изучить интенсивность процессов ПОЛ в организме подопытных животных, подвергшихся воздействию стресса, а также на фоне применения испытуемых соединений.

4. Провести сравнительный анализ гастропротекторной активности изученных лекарственных препаратов и оригинальных химических соединений в условиях стрессорного поражения СОЖ.

Научная новизна исследования.

Впервые проведено сравнительное изучение гастропротекторных свойств известных отечественных лекарственных препаратов гипоксена и мек-сидола, а также новых оригинальных производных 3-оксипиридина с антиоксидантной и антигипоксантной активностью (соединения под шифром ИБХФ-1, ИБХФ-2, ИБХФ-3) на стрессовой модели ульцерогенеза. В результате проведенной работы получены новые научные сведения по фармакологии антиокси-дантов и антигипоксантов и возможности их применения в гастроэнтерологии для профилактики поражения СОЖ, а также комплексного лечения язвенной болезни.

Впервые показано гастропротекторное действие гипоксена и ряда производных 3-оксипиридина в условиях иммобилизационного стресса. Установлено, что при курсовом введении гастропротекторный эффект изученных соединений превосходит аналогичное действие препарата сравнения токоферола ацетата. Выраженное защитное действие изученных веществ, особенно гипоксена, на слизистую оболочку желудка при стрессорном поражении сочетается с высокой антиоксидантной активностью. Показано, что некоторые производные.

3-оксипиридина, особенно мексидол, в условиях иммобилизационного стресса проявляют достоверные стресс-протекторные свойства.

Научно-практическая значимость работы.

Полученные в ходе выполнения диссертационной работы результаты свидетельствуют о возможности проведения эффективной профилактики стрессорного поражения СОЖ с помощью лекарственных веществ, обладающих антигипоксантной и антиоксидантной активностью.

Результаты работы позволяют рекомендовать для клинических испытаний в качестве эффективных гастропротекторов полифенольное производное.

4-тиосульфокислоты гипоксен и производное 3-оксипиридина мексидол, что позволит расширить показания к клиническому применению этих препаратов.

Показана целесообразность дальнейшего исследования фармакологических свойств оригинальных производных 3-оксипиридина ИБХФ-1, ИБХФ-2, ИБХФ-3, как потенциальных лекарственных веществ.

Внедрение результатов исследования.

Результаты работы используются в учебном процессе на кафедре фармакологии и кафедре пропедевтики внутренних болезней СГМА при проведении лекций и практических занятий по следующим темам: «Лекарственные средства, влияющие на функции органов пищеварения», «Антиоксиданты и антиги-поксанты», «Профилактика и лечение язвенной болезни желудка», а также в научных исследованиях, проводимых в лаборатории кафедры фармакологии Смоленской государственной медицинской академии.

По результатам исследований, согласно цели диссертации разработано информационное письмо, которое внедрено в план работы кафедры фармакологии и кафедры пропедевтики внутренних болезней СГМА. Получены акты внедрения с кафедры пропедевтики внутренних болезней и кафедры фармакологии СГМА.

Апробация работы.

Результаты и основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании кафедры фармакологии СГМА (2003), заседаниях проблемной комиссии по гастроэнтерологии СГМА (2003, 2004, 2005), на 32 конференции молодых учёных (Смоленск, 2004), научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической медицины» (Смоленск, 2004) и межкафедральт ной конференции научно-педагогических сотрудников СГМА (2005).

По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ Основные положения, выносимые на защиту:

1. На стрессовой модели поражения СОЖ полифенольное производное 4-тиосульфокислоты гипоксен в дозе 50 мг/кг/сут и производные 3-оксипиридина (мексидол, соединения ИБХФ-1, ИБХФ-2, ИБХФ-3) в дозе 20 мг/кг/сут оказывают гастропротекторное действие. Эффект более выражен при курсовом профилактическом введении веществ и превышает аналогичное действие токоферола^{ацетата.} «Среди изученных веществ"наиболее выраженное. гастропротек^ торное действие оказывают гипоксен и соединение ИБХФ-1.

2. Мексидол и в меньшей степени соединения ИБХФ-1, ИБХФ-2, ИБХФ-3 в условиях иммобилизационного стресса проявляют стресс-протекторные свойства.

3. Гипоксен и производные 3-оксипиридина угнетают активность ПОЛ, инициируемое стрессом. Наиболее выраженную антиоксидантную активность проявляет гипоксен.

Структура и объём диссертации.

Материалы диссертации изложены на 136 страницах машинописного текста. Работа включает введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, 3 главы результатов собственных исследований, обсуждение, выводы, научно-практические рекомендации и список литературы. Диссертация документирована 5 таблицами и иллюстрирована 18 рисунками.

Список литературы

включает 213 научных источников, из них 200 отечественных и 13 иностранных авторов.

выводы.

1. Гипоксен, мексидол, соединения ИБХФ-1, ИБХФ-2, ИБХФ-3 защищают в разной степени СОЖ от стрессорного поражения, что выражается в уменьшении количества эрозий и геморрагий, общей площади поражения слизистой и подтверждается гистологически.

2. Гастропротекторный эффект изученных веществ лучше проявляется при курсовом (5-кратном) профилактическом введении, чем при однократном непосредственно перед иммобилизацией. При курсовом введении гастро-протекторное действие веществ было более выражено аналогичного эффекта препарата сравнения токоферола ацетата.

3. Производные 3-ОП мексидол, ИБХФ-1, ИБХФ-2, ИБХФ-3 в условиях иммобилизационного стресса проявляют стресс-протекторные свойства. Наиболее выраженное стресс-протекторное действие оказывает мексидол в дозе 20 мг/кг/сут при курсовом введении, снижая степень инволюции тимуса, селезёнки и гипертрофию надпочечников, инициируемую стрессом.

4. Гипоксен и производные 3-ОП снижают активность ПОЛ, инициируемую стрессом и регистрируемую по количеству флюоресцирующих продуктов сыворотки крови. Наиболее выраженное антиоксидантное действие оказывают гипоксен, мексидол и ИБХФ-1 при курсовом введении.

5. Среди изученных веществ наиболее выраженное гастропротекторное дей.

•ствие при стрессорном поражении СОЖ ок^ьЖают гипоксен в дозе 50 мг/кг/сут и соединение ИБХФ-1 в дозе 20 мг/кг/сут при их курсовом введении.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Проведение клинических испытаний гипоксена и мексидола с целью расширения показаний к применению препаратов в качестве гастропро-текторов.

2. Изучение гипоксена и производных 3-ОП на других моделях язвообразо-вания для выявления широты гастропротекторного эффекта и его возможных механизмов.

3. Целесообразно дальнейшее экспериментальное исследование фармакологических свойств оригинальных производных 3-ОП под шифром ИБХФ-1, ИБХФ-2 и ИБХФ-3 как потенциальных лекарственных веществ.