Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Поиск путей индивидуализации лекарственного лечения больных колоректальным раком препаратами фторпиримидиного ряда

Диссертация: Поиск путей индивидуализации лекарственного лечения больных колоректальным раком препаратами фторпиримидиного ряда
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Несмотря на имеющиеся успехи при лечении больных КРР, современная химиотерапия вообще, и с применением фторпиримидинов в частности, обладает рядом недостатков. Главным из них является эмпиричность назначений различных комбинаций цитостатиков. Как правило, выбор схемы лечения основывается на достаточно косвенных показателях, таких как общее состояние пациента, клиническая картина заболевания… Читать ещё >

Поиск путей индивидуализации лекарственного лечения больных колоректальным раком препаратами фторпиримидиного ряда (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
  • Глава 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ЛЕКАРСТВЕННОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ КОЛОРЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ: ДОСТИЖЕНИЯ И НЕДОСТАТКИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
    • 1. 1. Адьювантная химиотерапия колоректального рака
    • 1. 2. Роль молекулярно-биологических маркеров опухоли в прогнозировании течения заболевания
      • 1. 2. 1. Прогностическая ценность тимидилат синтетазы (ТС)
      • 1. 2. 2. Прогностическая значимость тимидин фосфорилазы
      • 1. 2. 3. Прогностическая роль дигидропиримидин дегидрогеназы (ДПД)
    • 1. 3. Лекарственная терапия диссеминированных форм колоректального рака
    • 1. 4. Новые подходы в прогнозировании эффективности лечения фторпиримидинами
      • 1. 4. 1. Метаболизм 5-фтоурацила
      • 1. 4. 2. Предиктивная ценность тимидилат синтетазы (ТС)
      • 1. 4. 3. Предиктивная значимость тимидин фосфорилазы (ТФ)
      • 1. 4. 4. Предиктивная роль дигидропиримидин дегидрогеназы (ДПД)
  • Глава 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
    • 2. 1. Клиническая характеристика групп больных
      • 2. 1. 1. Клинико-морфологическая характеристика больных локализованным колоректальным раком
      • 2. 1. 2. Общеклиническая характеристика больных диссемини-рованным колоректальным раком
      • 2. 1. 3. Основные клинические характеристики больных колоректальным раком, включенных в исследование прогностической и предиктивной роли ТС, ТФ и ДПД
    • 2. 2. Методы исследования
      • 2. 2. 1. Современные методы оценки уровня экспрессии ТС, ТФ и ДПД в опухолевой ткани больных колоректальным раком
      • 2. 2. 2. Методика проведения ПЦР в реальном времени
    • 2. 3. Методы математической обработки результатов исследования
  • Глава 3. ОЦЕНКА ПРОГНОСТИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ УРОВНЕЙ ЭКСПРЕССИИ ТИМИДИЛАТ СИНГЕТАЗЫ, ТИМИДИН ФОС
  • ФОРИЛАЗЫ И ДИШДРОПИРИМИДИН ДЕГИДРОГЕНАЗЫ в
  • ОПУХОЛЕВОЙ ТКАНИ БОЛЬНЫХ КОЛОРЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ
    • 3. 1. Анализ показателей безрецидивной выживаемости больных колоректальным раком
    • 3. 2. Оценка влияния клинических прогностических факторов на течение болезни у радикально оперированных пациентов колоректальным раком
    • 3. 3. Исследование прогностической значимости внутриопухоле-вой активности тимидилат синтетазы, тимидин фосфорилазы и дигидропиримидин дегидрогеназы у больных колоректальным раком стадии Dukes' В-С
      • 3. 3. 1. Изучение особенностей экспрессии молекулярно-био-логических маркеров при локализованном колоректаль-ном раке
      • 3. 3. 2. Оценка корреляции между уровнями ТС, ТФ и ДПД в опухолевой ткани и продолжительностью безрецидивного периода у радикально оперированных пациентов колоректальным раком
    • 3. 4. Анализ показателей общей выживаемости пациентов колоректальным раком
    • 3. 5. Оценка влияния клинических прогностических факторов на течение болезни у больных распространенным колоректальным раком

    3.6. Клиническое изучение возможности использования уровней внутриопухолевой экспрессии тимидилат синтетазы, тимидин фосфорилазы и дигидропиримидин дегидрогеназы в качестве маркеров течения заболевания у пациентов метастатическим колоректальным раком.

    3.6.1. Исследование особенностей распределения внутриопу-холевых концентраций ТС, ТФ и ДПД при диссемини-рованных формах заболевания кишечника.

    3.6.2. Оценка влияния уровней внутриопухолевой экспрессии ТС, ТФ и ДПД на продолжительность общей выживаемости больных диссеминированным колоректальным раком.

    Глава 4. ИССЛЕДОВАНИЕ МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ОПУХОЛИ В КАЧЕСТВЕ МАРКЕРОВ ЭФФЕКТИВНОСТИ СОВРЕМЕННОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ КОЛОРЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ.

    4.1. Результаты терапии и прогноз у пациентов диссеминированным колоректальным раком.

    4.2. Предиктивная значимость клинических факторов у больных генерализованным колоректальным раком.

    4.3. Влияние молекулярно-биологических показателей опухоли тимидилат синтетаза, тимидин фосфорилазы и дигидропири-мидин дегидрогеназа) на эффективность лекарственной терапии больных метастатическим колоректальным раком.

Актуальность проблемы.

Колоректальный рак (КРР) является одной из важнейших проблем современной онкологии, актуальность которой определяется ростом заболеваемости населения опухолями этой локализации, трудностью своевременной диагностики, высокой стоимостью и сложностью лечения, большим уровнем инвалидизации.

Скудная клиническая картина ранних форм заболевания, сходство симптоматики КРР с проявлением различных патологических состояний толстой кишки, поздняя обращаемость пациентов за квалифицированной медицинской помощью являются причиной того, что только 30−40% больных в дальнейшем подвергаются радикальному лечению. При этом у лиц с локализованной формой болезни остается высокой вероятность наличия отдаленных субклинических микрометастазов. Пятилетняя выживаемость больных КРР едва достигает 40% (Кныш В.И., 1997).

Таким образом, неуклонный рост заболеваемости и чрезвычайно низкая выявляемость ранних форм КРР, а также малоутешительные результаты хирургического вмешательства заставляют искать новые и совершенствовать традиционные методы комбинированного и комплексного лечения с включением в лечебный план лучевой и химиотерапии. В столь сложной ситуации только успехи лекарственного лечения могут существенным образом улучшить отдаленные результаты и увеличить продолжительность жизни этой категории пациентов.

Несмотря на имеющиеся успехи при лечении больных КРР, современная химиотерапия вообще, и с применением фторпиримидинов в частности, обладает рядом недостатков. Главным из них является эмпиричность назначений различных комбинаций цитостатиков. Как правило, выбор схемы лечения основывается на достаточно косвенных показателях, таких как общее состояние пациента, клиническая картина заболевания, стадия процесса и морфологическая характеристика опухоли. Однако клиническое течение КРР различается даже в пределах однородной группы пациентов. Подобная гетерогенность течения заболевания и, как следствие, ответа на терапию связана со сложностью внутриклеточных взаимодействий, мозаичностью новообразований толстой кишки, обусловленной поликлональностью с различными биологическими характеристиками и чувствительностью к лекарственным агентам.

По-видимому, под видом одного и того же морфологического типа опухолей скрывается несколько разновидностей заболевания, отличающихся по своему молекулярному патогенезу (Имянитов E.H., 2005; Houlston R.S., 2001). Поэтому, знание молекулярно-биологических и генетических особенностей КРР может способствовать оптимизации лекарственного лечения пациентов данной нозологической группы.

Благодаря достижениям современной фармакогенетики было обнаружено несколько полиморфизмов генов, кодирующих белки, которые участвуют в метаболизме лекарственных агентов, используемых при лечении КРР. Наибольшие успехи в этой области были достигнуты в отношении терапевтического применения фторпиримидинов. Идентифицирован целый спектр ферментов, влияющих на фармакокинетику 5-ФУ и его производных.

В частности, эффективность лечения в существенной степени зависит от внутриопухолевой активности дигидропиримидин дегидрогеназы (ДПД) -ключевого фермента инактивации фторпиримидинов. Новообразования, характеризующиеся высокой активностью ДПД, редко регрессируют в ответ на стандартные дозы фторпиримидинов в связи с недостаточной внутриопухолевой концентрацией цитостатика. В тоже время крайне низкий уровень рассматриваемого белка, доходящий до его дефицита, может проявляться серьезной, потенциально опасной для жизни токсичностью после введения 5-ФУ или связанного с ним препарата (Гарин A.M., 2001; Solonga D., Dannenberg K.D., 2000).

Другим важным ферментом, ассоциированным с эффективностью лечения, является тимидилат синтетаза (ТС). ТС считается одной из главных мишеней 5-ФУ. Многие исследования свидетельствуют, что низкий уровень экспрессии ТС злокачественными клетками коррелирует с высокой противоопухолевой активностью фторпиримидинов, вероятно за счет достаточного «насыщения» энзима цитостатическим препаратом. Однако далеко не все эксперименты подтверждают эти наблюдения (Leichman C.G., Lenz H.J., 1997; Adlard J.W., Richman S.D., 2002).

И, наконец, большое внимание клиницистов привлекает протеин тимидин фосфорилаза (ТФ). Вероятно, высокий уровень активности ТФ свидетельствует о нецелесообразности применения «классических» фторпиримидинов, в частности, 5-ФУ. В тоже время, сверхэкспрессия ТФ опухолью предполагает исключительно благоприятное соотношение между лечебным и побочными эффектами при назначении предшественников фторурацила (капецитабин), которые активируются посредством фосфорилирования (Pasche В., Mulcahy М., 2002; Folprecht G., Kohne С.Н., 2004).

Определение внутриопухолевой активности перечисленных ферментов может помочь в решении проблемы индивидуализации лечения больных КРР. На сегодняшний день относительно воспроизводимые результаты получены только для ДПД, в то время как реальная клиническая значимость тестов на ТС и ТФ остается под вопросом.

Таким образом, клинико-биологическая характеристика локализованного и диссеминированного КРР с использованием абсолютно новых возможностей изучения молекулярно-биологических маркеров может дать информацию о более точном прогнозе течения заболевания, помочь проведению рационального, индивидуально смоделированного лечения, что и определяет чрезвычайную актуальность данного исследования.

Цель работы.

Основной целью исследования является оптимизация лекарственного лечения больных метастатическим КРР при помощи моделирования индивидуального плана терапии, основанного на клинических и молекулярно-биологических прогностических и предиктивных факторах заболевания.

Задачи исследования.

1. Оценить внутриопухолевую активность молекулярно-биологических маркеров (ТС, ТФ и ДПД) у пациентов локализованным и диссеминированным КРР.

2. Сопоставить значения указанных биохимических показателей с течением болезни после хирургического лечения и результатами адьювантной химиотерапии.

3. Определить эффективность основных методов лечения (операция, химиотерапия, комбинированное лечение) и их влияние на показатели выживаемости больных КРР.

4. Изучить влияние клинических показателей на выживаемость (безрецидивную и общую) больных КРР.

5. Оценить степень корреляции уровней внутриопухолевой экспрессии ТС, ТФ и ДПД с эффективность лекарственной терапии фторпиримидинами у больных диссеминированным КРР.

Научная новизна.

Впервые на основе комбинированного обследования определены основные клинические прогностические факторы у больных КРР. Показано их влияние на безрецидивную и общую выживаемость.

Определена роль и место молекулярно-биологических маркеров (ТС, ТФ и ДПД) в интегральной оценке прогноза заболевания у пациентов КРР. Осуществлен анализ значимости их внутриопухолевой активности в прогнозировании риска прогрессировать болезни после радикального хирургического лечения и, как следствие, целесообразности назначения адьювантной химиотерапии.

Оценена возможность использования уровней экспрессии ТС, ТФ и ДПД в качестве предиктивных молекулярных маркеров у больных метастатическим КРР, позволяющих еще до начала лечения с определенной долей вероятности прогнозировать индивидуальную чувствительность опухолевого процесса к цитостатическим препаратам, в частности, к 5-ФУ и его производным.

Практическая значимость работы.

Внедрение в медицинскую практику результатов исследования позволит увеличить эффективность лекарственного лечения опухолей толстой кишки на основе индивидуального подбора цитостатических препаратов, а также снизит риск побочных эффектов, сопряженных с назначением химиотерапевтических агентов.

Кроме этого, посредством метода ПЦР в реальном времени разработаны для практического применения в онкологических учреждениях новые методики оценки экспрессии генов в минимальных количествах биологического материала, в частности, в биопсийных и цитологических препаратах.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Наряду с факторами, отражающими распространенность опухоли, ее клиническую и биохимическую активность, для прогнозирования течения заболевания принципиально важным является изучение ряда молекулярно-биологических показателей злокачественного процесса.

2. Индивидуализация лечения больных КРР на основе определения молекулярно-биологических параметров (ТС, ТФ, ДПД) может оптимизировать выбор терапии и получить максимальный эффект при минимальном риске осложнений.

Апробация и реализация результатов исследования.

Материалы диссертации были доложены октября 2007 года на объединенной научной конференции отделения биотерапии и трансплантации костного мозга, химиотерапевтического, торакального отделений, отделения детской онкологии и гематологии, отделения опухолей желудочно-кишечного тракта и отделения общей онкологии ФГУ НИИ онкологии им. проф. H.H. Петрова Росмедтехнологии совместно с Кафедрой онкологии с курсом клинической радиологии Медицинской академии последипломного образования (МАЛО).

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 230 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Библиографический указатель включает 207 источников, в том числе 25 отечественных и 202 зарубежных. Работа иллюстрирована 35 таблицами и 77 рисунками.

ВЫВОДЫ.

Колоректальный рак (КРР) представляет собой гетерогенную группу, имеющую наряду с морфологическими особенностями ряд отличительных клинических, биохимических, цитогенетических и молекулярно-биологических характеристик. Рациональное использование, как традиционных показателей, так и молекулярно-генетических, способствует адекватному построению прогноза относительно интенсивности прогрессирования и выживаемости конкретного больного КРР. Высокий уровень экспрессии ТС соответствует более частому появлению метастазов в послеоперационном периоде у больных КРР стадии Dukes' В-С (р=0,0187). Отрицательное влияние на показатели ОВ пациентов диссеминированным КРР оказывает повышенная внутриопухолевая активность ТС (р=0,0137) и ТФ (р=0,0366). При КРР стадии Dukes’B-C наличие в опухолевой ткани высокой экспрессии протеинов ТС и ТФ коррелирует со значительным уменьшением безрецидивной выживаемости (медиана БРВ=3 мес.) в отличие от больных, оперированных в той же стадии, но с молекулярным профилем аденокарциномы ТС (-)ТФ (-) (медиана БРВ=18 мес.) (р=0,0120). Наиболее благоприятный прогноз в отношении продолжительности БРВ отмечен у больных КРР, оперированных в стадии Dukes’B-C, с фенотипами ТС (-)ТФ (-)ДПД (-) (медиана БРВ=18,5 мес.) и ТС (-)ТФ (-)ДПД (+) (медиана БРВ=13,5 мес.) в сравнении с пациентами, оперированными в той же стадии, но с опухолевой структурой ТС (+)ТФ (+)ДПД (+) (медиана БРВ=3 мес.) (р=0,0295).

Высокая эффективность цитостатического лечения 5-ФУ и его производными достигалась только в ТС (-) случаях метастатического КРР (ПР+ЧР+СЗ=77%). При наличии повышенной внутриопухолевой концентрации ТС лечебный эффект нивелировался (П3=62%) (р<0,05).

Отсутствие экспрессии ТС и ТФ в первичной опухоли предсказывает высокую терапевтическую активность фторпиримидинов (ПР+ЧР+СЗ=82%) у больных диссеминированным КРР (р=0,0041). Совокупность положительных значений ферментов соответствует неблагоприятному исходу лечения (П3=84%) (р=0,0299). Подобная закономерность характерна и для двух других типов ко-экспрессии маркеров — ТС-ДПД и ТФ-ДПД (р<0,05).

Высокая концентрация ТС в первичной опухоли в сочетании с повышенной активностью ТФ и ДПД является достоверным фактором прогноза наиболее низкого ответа генерализованного КРР на 5-ФУ и его производные (П3=100%) (р=0,0043). Наиболее благоприятным опухолевым фенотипом в отношении ожидаемого результата лекарственного лечения и продолжительности времени до прогрессирования является комбинация ТС (-)ТФ (-)ДПД (-) (ПР+ЧР+СЗ=60%) (р=0,0237).

Анализ суммы высоких значений ТС, ТФ и ДПД внутри комбинаций показал, что у пациентов диссеминированным КРР, положительно ответивших на лечение, в 68% случаев опухолевый фенотип представлен сочетанием низких уровней экспрессии всех трех ферментов или высокой концентрацией любого одного (р=0,0177). При ПЗ в 77% образцов неопластической ткани отмечается сочетанная экспрессия двух или всех трех высоких значений данных энзимов (р=0,0078).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

В комплекс диагностических мероприятий при постановке диагноза колоректального рака наряду с рутинными методами исследования следует включать молекулярно-генетический анализ уровней внутриопухолевой экспрессии ТС, ТФ и ДЦД для оценки прогноза заболевания и выбора потенциально эффективного лечения.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Е.М., Ушакова Т. И. Статистика заболеваемости и смертности от рака ободочной и прямой кишки. В кн.: «Новое в терапии колоректального рака» под ред. Переводчиковой Н. И., М., 2001.
  2. A.M. Антиметаболиты // М. 1998.
  3. A.M. Место и значение антиметаболитов в химиотерапии злокачественных опухолей. М., — 2000. — 56с.
  4. A.M. Молекулярно-биологические мишени современной химиотерапии колоректального рака. В кн. «Новое в терапии колоректального рака» под ред. Переводчиковой H.H., 2001- 105−109.
  5. A.M. Химиотерапия диссеминированного рака ободочной кишки, очередность назначения цитостатиков // Практ. Онкология. 2000. — 1. — с. 27−30.
  6. A.M., Базин И. С. Злокачественные опухоли пищеварительной системы. М., — 2003. — 256с.
  7. М.Л., Филатов В. А., Акимов М. А. и др. Введение в фармакотерапию злокачественных опухолей. СПб. — 1999.
  8. М.И., Аксель Е. М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ.-М., 2004.-с. 101.
  9. Злокачественные новообразования в России в 1999 году (заболеваемость и смертность) // Под ред. В. И. Чиссова, В. В. Старинского. М., 2000.
  10. Злокачественные новообразования в Санкт-Петербурге в 1996 году (заболеваемость, смертность, летальность, выживаемость) // Под ред. проф. В. М. Мерабишвили. СПб., 1999.
  11. E.H. Клинико-молекулярные аспекты колоректального рака: этиопатогенез, профилактика, индивидуализация лечения // Практическая онкология. 2005. — 6(2). — с. 65−70.
  12. В.М., Дятченко О. Т., Цветкова T.JI. и др. Смертность населения Санкт-Петербурга от злокачественных опухолей // Материалымеждународного симпозиума. — Санкт-Петербург, 14−17.05. — СПб., 1996.-с. 76−78.
  13. В.М. Почему не уменьшаются показатели выживаемости у больных диссеминированными опухолями? В кн. «Лекции по фундаментальной и клинической онкологии» под ред. Моисеенко В. М., Урманчеевой А. Ф., Хансона К. П. 2004. — с. 168−181.
  14. В.М., Орлова Р. В. Адьювантное лечение больных раком ободочной кишки // Практ. онкология. 2000. -1.-е. 19−23.
  15. В.М., Орлова Р. В. Адьювантное лечение больных раком ободочной кишки. В кн. «Практическая онкология: избранные лекции» под ред. Тюляндина С. А. и Моисеенко В. М. 2004. — с. 214−221.
  16. В.М., Семенова А. И., Орлова Р. В. Возможности капецитабина в лечении больных распространенными формами солидных опухолей // Вопр. Онкологии. 2001. — Т. 46(1). — с. 112−119.
  17. Новые цитостатики в лечении злокачественных опухолей. Под ред. Горбуновой В. А. М., — 1998. — 128с. «
  18. Р.В. Лекарственное лечение опухолей желудочно-кишечного тракта // Практ. онкол. 2005. — Т.6(1). — с. 33−42.
  19. Н.И. Химиотерапия метастатического колоректального рака. В кн. «Практическая онкология: избранные лекции» под ред. Тюляндина С. А. и Моисеенко В. М. 2004. — с. 230−244.
  20. И.В. Новые возможности в терапии распространенного колоректального рака. -М., 1999. — с. 15−21.
  21. Рак ободочной и прямой кишки / Под ред. В. И. Кныша. М., 1997.
  22. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний // Под. ред. Н. И. Переводчиковой. -М., 2005. — 698 с.
  23. Т.Ю., Гершанович М. Л. Пероральный фторпиримидины в химиотерапии злокачественных опухолей // Вопр. Онкологии. — 2001. — Т. 47(4).-с. 388−394.
  24. H.H., Аксель Е. М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ (состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность). М., 2001.
  25. С.А. Адьювантное лечение рака толстой кишки // Новое в терапии колоректального рака / Под. ред. H.H. Переводчиковой. М., 2001.-с. 74−82.
  26. Adlard J.W., Richman S.D., Seymour M.T. et al. Prediction of the response of colorectal cancer to systemic therapy // Lancet. 2002. — 3(2). — p. 75−82.
  27. Adlard J.W., Richman S.D., Seymour M.T., Quirke P. Prediction of the response of colorectal cancer to systemic therapy // Lancet Oncol. 2002. — v.3. — p. 75−82.
  28. Advanced Colorectal Meta-Analysis Program: Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer: Evidence in terms of response rate//J. Clin. Oncol. 1992. — 10. — p. 896−903.
  29. Ahmed F.Y., Johnston S.J., Cassidy J. et al. Eniluracil treatment completely inactivates dihydropyrimidine dehydrogenase in colorectal tumors // J. Clin. Oncol.-1999.-17.-p. 2439.
  30. Allegra C.J., Parr A.L., Wold L.F. et al. Investigation of the prognostic and predictive value of thymidylate synthase, p53, and Ki-67 in patients with locally advanced colon cancer //J. Clin. Oncol. 2002. — 20. — p. 1735−1743.
  31. Altinbas M., Aykan F.N., Erkisi M. Alternating combination of irinotecan with 5-fluorouracil and folinic acid in first-line chemotherapy of metastatic colorectal cancer // Proc. ASCO. 2002. — 2269.
  32. Andre B.P., van Kuilenburg. Dihydropyrimidine dehydrogenase and the efficacy and toxicity of 5-fluorouracil // European Journal of Cancer. 2004. -40.-p. 939−950.
  33. Armand J.P., Boiqe V., Raymond E. et al. Oxaliplatin in colorectal cancer: an overview // Sem. in Oncology. 2000. — 5(10). — p. 96−104.
  34. Aschele C., Sobrero A., Faderan M.A. et al. Novel mechanisms of resistance to 5-fluorouracil in human colon cancer (HCT-8) sublines following exposure to two different clinically relevant close schedules // Cancer. Res. 1992. -52.-p. 1855.
  35. Becouarn Y., Ychore M., Ducreux M. et al. Oxaliplatin (L-OHP) as first-line chemotherapy in metastatic colorectal cancer (MCRC) patients: preliminary activity (toxicity report) // Proc. ASCO. 1997. — 16. — abstr. 804.
  36. Bosari S., Moneghini L., Graziani D. et al. Bcl-2 oncoprotein in colorectal hyper-plastic polyps, adenomas, and adenocarcinomas // Human Pathology. -1995.-26.-p. 534−540.
  37. Bosari S., Viale G. The clinical significance of p53 aberrations in human tumours // Virchows Archiv. 1995. — 427. — p. 229−241.
  38. Broil R., Erdmann H., Duchrow M. et al. Vascular endothelial growth factor VEGF) — a valuable serum tumour marker in patients with colorectal cancer // Eur. J. Surg. Oncol. 2001. — 27. — p. 37−42.
  39. Chau I., Cunningham D. Adjuvant Chemotherapy in colon cancer: state of the art // Proc. ASCO. 2002. — p. 228−239.
  40. Chomczynski P., Sacchi N. Single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phend-chloroform extraction // Anal. Biochem. -1987.- 162.-p. 156−159.
  41. Chris Twelwes: Vision of the Future: Capecitabine // The Oncologist. 2001. — 6(suppl.4). — p. 35−39.
  42. Chu E., Drake J.C., Koeller D.M. et al. Induction of thymidylate synthase associated with multidrug resistance in human breast and colon cancer cell lines // Mol. Pharmacol. 1991. — 39. — p. 136−143.
  43. Clark J. Systemic therapy approaches for colorectal cancer. In «Cancer of the lower gastrointestinal tract» Ed. Willett C.G. 2001. — p. 150−169.
  44. Cohen A.M., Shank B., Friedman M.A. Colorectal cancer. In «Cancer Principle a Practice of oncology». Eds. De-Vita V.S. et al. 1989. — p. 895 964.
  45. Colorectal Cancer Collaborative Group Palliative Chemotherapy for advanced colorectal cancer: Systemic review and meta-analysis // Br. Med. J. -2000.-321.-p. 531−535.
  46. Conti J.A., Kemen M., Saltz L. et al. Irinotecan is an active agent in untreated patients with metastatic colorectal cancer//Proc. ASCO. 1994. — p. 565.
  47. Cunningham D., Findlay M. The chemotherapy of colon cancer can no longer be ignored//Eur. J. Cancer. 1995. -29A. -p. 2077−2079.
  48. Cunningham D., Pyrhonen S., James R.D. A phase III multicenter randomized study of Cpt-11 versus supportive care alone in patients with 5-FU-resistant metastatic colorectal cancer//Proc. ASCO. 1998. — 1.
  49. Cure H., Chevalier V., Adenis A. et al. Phase II trial of chronomodulated infusion of high-dose fluorouracil and folinic acid in previously untreated patients with metastatic colorectal cancer // J. Clin. Oncol. 2002. — 20. — p. 1175−1181.
  50. Cynthia Gail Leichman, MD. Molecular Assessment of Response in Colorectal Cancer: A Fork in the Road // ASCO. 2001.
  51. De Gramont A., Figer A., Seymour M. et al. Leucovorin and fluorouracil with or without Oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer // J. Clin. Oncol. 2000. — 18, 16. — p. 2938−2947.
  52. Diasio R.B. Dihydropyrimidine Dehydrogenase (DPD) Deficiency: A 5-Fluorouracil Associated Pharmacogenomic Syndrome // Horizons Cane. Therap. 1998.-4(1). — p. 9−22.
  53. Diasio R.B., Bravees T.L., Carpenter J.T. Familial deficiency of dihydropyrimidine dehydrogenase: biochemical basis for familial pyrimidinemia and severe 5-fluorouracil-induced toxicity // J. Clin. Invest. -1988.-81.-p. 47−51.
  54. Diaz-Rubio E., Sastre J., Zanibani A. Oxaliplatin as single agent in previously untreated colorectal carcinoma patients: a phase II multicentric study // Ann. Oncol.-1998.-9.-p. 105−108.
  55. Edler D., Hallstrom M., Johnson P.G. et al. Thymidylate synthase expression: an independent prognostic factor for local recurrence, distant metastasis, disease free and overall survival in rectal cancer // Clin. Cancer Res., 2000. -6.-p. 1378−1384.
  56. Elsaleh H., Soontrapornchai P., Griese F. et al. p53 alterations have no prognostic or predictive significance in Dukes' C rectal carcinomas // Int. J. Cancer. 1999. — 15. — p. 1239−1243.
  57. Etienne M.C., Cheradame S., Fischel J.L. et al. Response to fluorouracil therapy in canecr patients: The role of tumoral dihydropyrimidine dehydrogenase activity//J. Clin. Oncol. 1995. — 13. — p. 1663−1670.
  58. Etienne M.C., Lagrange J.L., Dassonville O. et al. Population study of dihydropyrimidine dehydrogenase in cancer patients // J. Clin. Oncol. 1994. -12.-p. 2248−2253.
  59. Ferlay J., Bray F., Pisani P., Parkin D.M. GLOBOCAN 2002: cancer incidence, mortality and prevalence worldwide // IARC Cancer Base no. 5, version 2.0. Lyon, France: IARC Press, 2004.
  60. Fisher B. What is early breast cancer // Early breast cancer. Ed. By J. Zander and J. Baltzer. — Berlin etc.: Springer — Verlag. — 1985.
  61. Fleming R.A., Milano G.A., Gaspard M.Y. et al. Dihydropyrimidine dehydrogenase activity in cancer patients // Eur. J. Cancer. 1993. — 29A. -p. 740−744.
  62. Folkman J., Watson K., Ingber D. et al. Induction of angiogenesis during the transition from hyperplasia to neoplasia // Nature. 1989. — 339. — p. 58−61.
  63. Folprecht G., Kohne C.H. The role of new agents in the treatment of colorectal cancer // Oncology. 2004. — v.66. — p. 1−17.
  64. Fukukawa T., Yoshimura A., Sumizawa T. et al. Angiogenic factor // Nature. 1992.-356.-p. 668.
  65. Fukushima M., Morita M., Ikeda K. et al. Population study of expression of thymidylate synthase and dihydropyrimidine dehydrogenase in patients with solid tumors // Int. J. Mol. Med. 2003. — Dec. 12(6). — p. 839−844.
  66. Gerard B., Bleiberg H., Michel J. et al. Oxaliplatin combinated to 5-FU and folinic acid (5-FU/FA) as second- or third-line treatment in patients with advanced colorectal cancer (CRC) // Proc. ASCO. 1997. — 16. — 228a (suppl.).
  67. Glazer R.I., Hartman K.D. The effect of 5-fluorouracil on the synthesis and methylation of low molecular weight RNA in L-1210 cells // Med. Pharm. -1980.- 17.-p. 245−249.
  68. Glimelius B. Palliative treatment of patients with colorectal cancer // Scand. J. Surg. -2003. Vol. 92(1). — p. 74−83.
  69. Gorlick R., Metzger R., Danenberg K.D. et al. Higher levels of thymidylate synthase gene expression are observed in pulmonary as compared with hepatic metastases of colorectal adenocarcinoma // J. Clin. Oncol. 1998. -16. — p. 1465−1469.
  70. Gray R.G., Barnwell J., Hills R. et al. QUASAR: A randomized study of adjuvant chemotherapy (CT) vs observation including 3228 colorectal cancer patients // Proc. ASCO. 2004. — Abstr.3501.
  71. Graziano F., Casoince S. Prognostic molecular markers for planning adjuvant chemotherapy trials in Dukes’B colorectal cancer patients: how much evidence is enough? // Ann. Oncol. 2003. — 14. — p. 1026−1038.
  72. Grem J.L. Systemic treatment options in advanced colorectal cancer: perspectives on combination 5-fluorouracil plus leucovorin // Semin. Oncol. -1997- 24 (Suppl. 18): c 18−8.
  73. Grothey A., Jordan K., Kellner O. et al. Randomized phase II trial of capecitabine plus irinotecan vs capecitabine plus oxaliplatin as first line therapy of advanced colorectal cancer // Ann. of Oncology. 2002. — 13. -abstr. 258.
  74. Hamaji M., Nishida T., Miyazaki S. et al. Dihydropyrimidine dehydrogenase and thymidylate synthase in colon carcinoma // Gan To Kagaku Ry oho. -2002. Jun. 29(6). — p. 889−893.
  75. Hamilton S.R., Grem J.L. Lowel gastrointestinal cancer // Current Cancer Therapeutics. 1998. — p. 156−164.
  76. Harris B.E., Carpenter J.T., Diasio R.B. Severe 5-fluorouracil toxicity secondary to dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency // Cancer Res. -1995.-68.-p. 499.
  77. Harris P.E., Sony R., He Y.J. et al. Circadian rhythm of rat liver dihydropyrimidine dehydrogenase // Biochem. Pharmacol. 1988. — 37. — p. 4759.
  78. Heggie G.D., Sommadosi J.P., Cross D.S. et al. Clinical pharmacokinetics of 5-fluorouracil and its metabolites in plasma, urine, and bile // Cancer Res. -1987.-47.-p. 2203−2206.
  79. Holelston R.S. What we could do now: molecular pathology of colorectal cancer // Mol. Pathol. 2001. — Vol. 54. — p. 206−214.
  80. Houghton J.A., Torrance P.M., Radparvar S. et al. Binding of 5-fluorodeox^uridylate synthase in human colon adenocarcinoma xeno-grafts // Eur. J. Cancer. Clin. Oncol. 1986. — 22. — p. 505.
  81. Hurwitz H., Franc R.E., Miller H. et al. Bevacizumab plus irinotecan, 5-FU and Leucovorin to the treatment of metastatic CRC: results of randomized phase III trial // New Engl. J. Med. 2004.
  82. Hurwitz H., Franc R.E., Miller H. et al. Bevacizumab plus irinotecan / 5-FU and leucovorin for the treatment of metastatic CRC: results of a randomized phase HI trial // New. Engl. J. Med. 2004.
  83. Inokuchi M., Uetake H., Shirota Y. et al. Gene expression of 5-fluorouracil metabolic enzymes in primary colorectal cancer and corresponding liver metastasis // Cancer Chemother. Pharmaed. 2004. — May. 53(5). — p. 391 396.
  84. Ionov Y., Peinado M.A., Malkhosyan S. et al. Ubiquitous somatic mutations in simple repeated sequences reveal a new mechanism for colonic tumorigenesis //Nature. 1993. -363. — p. 558−561.
  85. Ishitsuka H., Miwa M., Ishikawa T. et al. Capecitabine: an orally available fluoropyrimidine with tumor selectivity // Proc. Am. Assos. Cancer REs. -1995.-36.-2426a.
  86. Jiang L.N., Yu S.Y., Xiong H.H. et al. Expression of thymidine Phosphorylase in cancer // Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2004. — May, 26(5). — p. 297−299. Chinese.
  87. Johnston P.G., Fisher E.R., Rockette H.E. et al. The role of thymidylate synthase expression and outcome of adjuvant chemotherapy in patients with rectal cancer//J. Clin. Oncol. 1994. — 12. — p. 2640−2647.
  88. Johnston P.G., Lenz H.J., Leichman C.G. et al. Thymidylate synthase gene and protein expression correlate and are associated with response to 5-fluorouracil in human colorectal and gastric tumors // Cancer Res. 1995. -55. — p. 1407−1412.
  89. Johnston P.G., Liapg C.M., Henry S. et al. Production and characterization of monoclonal antibodies that localize human thymidylate synthase in the cytoplasm of human cells and tissue // Cancer Res. 1991. — 24. — p. 66 686 676.
  90. Johnston S.J., Ridge S.A., Cassidy J. et al. Regulation of Dihydropyrimidine Dehydrogenase in Colorectal Cancer // Clinical Cancer Research. 1999. — 5. -p. 2566−2570.
  91. Kabbinavar F., Glimelius B., Barnwell J. et al. Phase II randomized trial comparing Bevacizumab plus fluorouracil / leucovorin with fluorouracil / leucovorin alone in patients with metastatic colorectal cancer // J. Clin. Oncol. -2003.-p. 2160−2165.
  92. Kahlenberg M.S., Stoler D.L., Rodrigues-Bigas M.A. et al. p53 tumor suppressor gene mutations predict decreased survival of patients with sporadic colorectal carcinoma // Cancer. 2000. — 88(8). — p. 1814−1819.
  93. Kahlenberg M.S., Sullivan J.M., Witmer D.D. et al. Molecular prognostics in colorectal cancer // Surgical Oncology. — 2003. 12. — p. 173−186.
  94. Kerr D.J., Middgley R. New colorectal cancer drugs with novel mechanisms of action // 3rd International conference Perspective in colorectal cancer. -Dublin.-2001.-105.
  95. Kitazono M., Takebayashi Y., Ishitsuka K. et al. Prevention of hypoxia-induced apoptosis by the angiogenic factor thymidine phosphorylase // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. — 253. — p. 797−803.
  96. Koch M., McPherson T.A., Egedahl R.D. Effect of sex and reproductive history on the survival of patients with colorectal cancer // J. Chronic. Dis. -1982.-35.-p. 69−72.
  97. Kondo Y., Takemiya S., Sakamoto J. et al. A multicenter phasw II trial of capecitabine in previously untreated advanced metastatic colorectal cancer // Proc. ASCO. 2002. — 2322.
  98. Kubiak R., Miszczak., Zaborzska et al. The activity of thymidine phosphorylase correlates with tumor size and lymph nodes status in breast carcinoma //Naturforsch. 1999. — p. 1096−1102.
  99. Kumar H., Heer K., Lee P.W. et al. Preoperative serum vascular endothelial growth factor can predict stage in colorectal cancer // Clinical Cancer Research. 1998. — 4. — p. 1279−1285.
  100. Landis S.H., Murray T., Bolden S. et al. Cancer statistics. 1999. CA // Cancer J. Clin.- 1999.-49.-p. 8−31.
  101. Landis S.M., Murray T., Bolden S. et al. Cancer statistics 1999 // Ca. 1999. -49.-p. 8−31.
  102. Lee J., Kim T., Kim D. et al. Single-agent capecitabine in patients with metastatic colorectal cancer refractory to 5-fluorouracil / leucovorin chemotherapy // ASCO. 2003. — abstr.1425.
  103. Leichman C.G. Molecular Assessment of Response in Colorectal Cancer: A Fork in the Road // Proc. ASCO. 2001. — p. 317−332.
  104. Leichman C.G., Fleming T.R., Muggia C.M. et al. Phase II study of fluorouracil and its modulation in advanced colorectal cancer: a Southwest Oncology Group Study //J. Clin. Oncol. 1995. — 13. — p. 1303.
  105. Lenz H.J., Hayashi K., Salonga D. et al. p53 point mutations and thymidylate synthase messenger RNA levels in disseminated colorectal cancer: an analysis of response and survival // Clin. Cancer. Res. 1998. — 4. — p. 1243−1250.
  106. Lenz H.J., Mayer R.J., Gold P.J. et al. Activity of cetuximab in patients with colorectal cancer refractory to both irinotecan and oxaliplatin // Proc. ASCO. 2004. — Abstr. 3510.
  107. Lincoln D.W., Hrushesky W.J., Wood P.A. Circadian organization of thymidylate synthase activity in normal tissues: A possible basis for 5-fluorouracil chronotherapeutic advantage // Int. J. Cancer. 2000. — 88. — p. 479−485.
  108. Liu B., Parsons R., Papadopoulos N. et al. Analysis of mismatch repair genes in hereditary non-polyposis colorectal cancer patients // Nature. 1996. — 2. -p. 169−174.
  109. Lu Z.H., Zhang R., Diasio R.B. Purification and characterization of dihydropyrimidine dehydrogenase from human liver // J. Biol. Chem. 1992. -263. — p. 17 102−17 109.
  110. Maeda K., Chung Y., Kany S. et al. Overexpression of cyclin D1 and p53 associated with disease recurrence in colorectal adenocarcinoma // Int. J. Cancer. 1997. -74. — p. 310−315.
  111. Marchetti S., Chazai M., Dubreuil A., et al. Impact of thymidine phosphorylase superexpression on fluoropyrimidine activity and on tumor angiogenesis //British Journal of Cancer. 2001. — 85(3). — p. 439−445.
  112. Matsuura T., Kuratate I., Teramachi K. et al. Thymidine phosphorylase expression is associated with both increase of intratumoral microvessels and decrease of apoptosis in human colorectal carcinomas // Cancer Res. 1999. -59. — p. 5037−5040.
  113. Matsuura T., Kuratate L, Teramachi K. et al. Thymidine phosphorylase expression is associated with both increase of intratumoral microvessels and decrease of apoptosis in human colorectal carcinomas // Cancer. Res. 1999. -59.-p. 5037−5040.
  114. Mayer R.J., O’Connell M.J., Tepper J.F., Wolmark N. Status of adjuvant therapy for colorectal cancer // J. Nat. Cane. Inst. 1989. — 81. — p. 1359.
  115. Mayer R.J., Stablein D.M. Adjuvant colon cancer trials of the Gastrointestinal Tumor Study Group. In «NTH Consensus Development Conference. Adjuvant Therapy for patients with colon and rectum cancer». 1990. — p. 35−40.
  116. Mayer S. et al. Tomudex (Raltitrexed) plus 5-FU combination treatment for patients with advanced colorectal cancer: A Phase I study // Eur. Jour, of Cancer. 1999. — 35. — p. 74.
  117. Meyerhardt J.A., Mayer R.J. Systemic therapy for colorectal cancer // New. Engl. J. Med. 2005. — 352. — p. 476−487.
  118. Midgley R., Kerr D. Colorectal cancer. 1999. — 353. — p. 391−399.
  119. Milano G., Etienne M.C. Individualizing therapy with 5-fluorouraeil related to dihydropyrimidine dehydrogenase: theory and limits // Ther. Drug Monit. — 1996.- 18.-p. 335−340.
  120. Moertel C., Fleming T., MacDonald J. et al. Fluorouracil plus levamisole as effective adjuvant therapy after resection of stage II colon carcinoma: A final report//Ann. Int. Med. 1995. — 122. — p. 321−326.
  121. Moertel C.G. Chemotherapy for colorectal cancer // N. Eng. J. Med. 1994. -330.-p. 1136−1143.
  122. Mori K., Hasegawa M., Nishida M. et al. Expression levels of thymidine phosphorylase and dihydropyrimidine dehydrogenase in various human tumor tissues // Int. J. Oncol. 2000. — 7. — p. 33−38.
  123. Naguib FNM, EI Kouni AM, Cha S. Enzymes of uracil catabolism in normal and neoplastic human tissues // Cancer Res. 1985. — 45. — p. 56 405−56 412.
  124. National Institutes of Health Consensus Conference Adjuvant Therapy for patients with colon and rectal cancer // JAMA. 1990. — 264. — p. 1444−1450.
  125. Obrand D.I., Gordon P.H. Incidence and patterns of recurrence following curative resection for colorectal carcinoma // Dis. Colon. Rectum. 1997. — 40.-p. 15−24.
  126. Ogura E., Senzaki H., Yamamoto D. et al. Prognostic significance of bcl-2, bcl-xL/S, bax and bax expression in colorectal carcinomas // Oncol. Rep. -1999.-6(2).-p. 365−369.
  127. Oi K., Makino M., Ozaki M. et al. Immunohistochemical dihydropyrimidine dehydrogenase expression is a good prognostic indicator for patients with Dukes’C colorectal cancer // Anticancer Res. 2004. — Jan-Feb. 24(1). — p. 273−279.
  128. Okonkwo A., Musunuri S., Talamonti M. et al. Molecular markers and prediction of response to chemoradiation in rectal cancer // Oncology Reports. -2001.-8.-497−500.
  129. Okonkwo A., Musunuri S., Talamonti M. et al. Molecular markers and prediction of response to chemoradiation in rectal cancer // Oncology reports. -2001.-8.-p. 497−500.
  130. Palmqvist R., Sellberg P., Oberg A. et al. Low tumour cell proliferation of the invasive margin is associated with a poor prognosis in Dukes' stage B colorectal cancers // Br. J. Cancer. 1999. — 79. — p. 577−581.
  131. Paradiso A.V., Maiello E., Renieri G. et al. Topoisomerase-I (Topo-I) and Thymidylate Synthase (TS) primary tumor expression are predictive of response to CPT-11 in advanced colorectal cancer (CRC) patients // Proc. ASCO. -2001. -20. Abstr. 599.
  132. Park D.J., Soehlmacher J., Zhony W. et al. Human thymidylate synthase gene polymorphism determines response to capecitabine chemotherapy in advanced colorectal cancer // Proc. ASCO. 2001. — Abstr. 514.
  133. Parker W.B., Cheng Y.C. Metabolism and mechanism of action of 5-fluorouracil // Pharmacol. Ther. 1990. — 48. — p. 381−395.
  134. Parkin D.M., Pisani P., Ferlay J. Global cancer statistics // Ca. 1999. — 49. -p.33.
  135. Pasche B., Mulcahy M., Benson A.B. et al. Molecular markers in prognosis of colorectal cancer and prediction of response to treatment // Best. Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2002. — v. 16. — p. 331−345.
  136. Pasche B., Mulcahy M., Benson A.B. et al. Molecular markers in prognosis of colorectal cancer and prediction of response to treatment // Best. Practice and Research Clinical Gastroenterology. 2002. — 16(2). — p. 331−345.
  137. Peters G.J., Pinedo H.M., Fuwerda W. et al. Do antimetabolites interfere with the glucosylation of cellular glycoconjugates? // Eur. J. Cancer. 1990. — 26. -p. 516−523.
  138. Peters G.J., van Groeningen C.J., van der Wilf C.L. et al. Time course of inhibition of thymidylate synthase in patients treated with fluorouracil and leucovorin // Semin. Oncol. 1992. — 19. — p. 26−35.
  139. Rothenberg M.L., Eckarolt J.R., Burns H.A. et al. Irinotecan as second-line therapy for patients with 5-FU-refractory colorectal cancer // Proc. ASCO. -1994. p. 578.
  140. Rustum Y.M. Modulation of fluoropyrimidines by leucovorin: rational and status // J. Surg. Oncol. 1991. — 2 (116). — p. 123.
  141. Saltz L.B., Douillard J.Y., Pirotta N. et al. Irinotecan plus fluorouracil, leucovorin for metastatic colorectal cancer: a new survival standart // Oncologist. 2001. — 6. — p. 81−91.
  142. Santi D.V., McHenry C.S., Sommer A. Mechanisms of interactions of thymidylate synthetase with 5-fluorodeoxyuridylate // Biochem. — 1974. 13. p. 471.
  143. Sawada N., Ishikawa T., Fukase Y, et al. Induction of thymidine phosphorylase activity and enhancement of capecitabine efficacy by Taxol (Taxoter) in human cancer xenografts // Clin. Cancer Res. 1998. — 4. — p. 1013−1021.
  144. Sawada N., Ishikawa T., sekiguchi F. et al. X-ray irradiation induces thymidine phosphorylase and enhances the efficacy of capecitabine (Xeloda) in human cancer xenografts // Clin. Cancer Res. 1999. — 5. — p. 2948−2953.
  145. Sawada T., Hirakawa K., Shirao K. et al. Confirmatory phase II study and final results of S-l in patients with metastatic colorectal cancer in Japan // Proc. ASCO. 2002. — Abstr. 2223.
  146. Sawyer R.C., Stolfi R.I., Martin D.C. et al. Incorporation of 5-fluorouracil into murine bone marrow DNA in vivo // Cane. Res. 1984. — 44. — p. 18 471 851.
  147. Scheithauer W., Rosen H., Kornek G.V. et al. Randomized comparison of combination chemotherapy plus supportive care with supportive care alone in patients with metastatic colorectal cancer // Br. Med. J. 1993. — 306. — p. 752−755.
  148. Schrag D., Weeks J. Costs and cost-effectiveness of colorectal cancer prevention and therapy // Semin. Oncol. 1999. — 26. — p. 561−568.
  149. Schuctz J.D., Collins J.M., Wallace H.J. et al. Alteration of the secondary structure of newly synthesized DNA from murine bone marrow cells by 5-fluorpuracil // Cancer Res. 1986. — 46. — p. 119−123.
  150. Schuller J., Reigner B.G., Durston S. et al. Tumor selectivity of Xeloda in colorectal cancer patients // Proc. ASCO. 1997. — 16. — 797a.
  151. Schwartz E.L., Baptist E., Walder S. et al. Thymidine phosphorylase mediates the sensitivity of human colon carcinoma cell to 5-fluorouracil // J. Biol. Chem. 1995. — 11. — p. 19 073−19 077.
  152. Shan A., MacDonald W., Goldie J. et al. 5-FU infussion in advanced colorectal cancer. A comparison of three dose schedules // Cane. Treat. Rep. -1985.-69.-p. 739.
  153. Shirota Y., Stochlmacher J., Brabender J. et al. ERCC 1 and thymidylate synthase mRNA levels predict survival for colorectal cancer patients receiving combination oxaliplatin and fluorouracil chemotherapy // J. Clin. Oncol. -2001. 19. — p. 4298−4304.
  154. Simmonds P. Palliative chemotherapy for advanced colorectal cancer: Systematic review and meta-analysis // Br. Med. J. 2000. — 321. — p. 531 535.
  155. Smith D.R., Ji C.V., Goh H.S. et al. Prognostic significance of p53 overexpression and mutation in colorectal adenocarcinomas // Br. J. Cancer.1996.-74.-p. 216−223.
  156. Sobrero A.F., Aschele C., Bertino J.R. Flurouracil in colorectal cancer a tale of two drugs: Implication for biochemical modulation // J. Clin. Oncol.1997.-15.-p. 368−381.
  157. Specht K., Richter T., Muller U. et al. Quantitative gene expression analysis in microdissected archival formalin-fized and paraffin-embedded tumor tissue //Am. J. Pathol. -2001. 158. -p. 419−429.
  158. Speyer J.C., Hochster H., Chachoua A. et al. A phase I/II study of eniluracil / 5-fluorouracil plus oxaliplatin in patients with pre-treated colorectal cancer // Proc. ASCO. -2001 Abstr. 574.
  159. Sumizawa T., Fukukawa T., Haraguchi M. et al. Thymidine Phosphorylase activity associated with platelet-derived endothelial cell growth factor // J. Biochem. 1993. — 114. — p. 9−14.
  160. Taguchi T., Horikoshi N., Mitachi Y. et al. Clinical evaluation of S-l in patients with advanced gastrointestinal cancer // Proc. 7th Intern. Cong. Anti-Canc. Treatm. 1997. — 87.
  161. Takahashi Y., Kitadai Y., Bucana C.D. et al. Expression of vascular endothelial growth factor and its receptor, KDR, correlates with vascularity, metastasis, and proliferation of human colon cancer // Cancer Res. 1995. -55.-p. 3964−3968.
  162. Takahashi Y., Tucker S.L., Kitadai Y. et al. Vessel counts and expression of vascular endothelial growth factor as prognostic factors in node-negative colon cancer//Arch. Surg. 1997. — 132. -p. 541−546.
  163. Takebayashi Y., Akiyama S-L, Akiba S. et al. Clinicopathologic and prognostic significance of an angiogenic factor, thymidine Phosphorylase, in human colorectal carcinoma // J. Natl. Cancer Inst. 1996. — 88. — p. 11 101 117.
  164. Takebayashi Y., Yamada K., Marugama I. et al. The expression of thymidine Phosphorylase and thrombomodulin in human colorectal carcinomas // Cancer Lett. 1995. -25. p. 1−7.
  165. Toffoli G., Cecchin E. Pharmacogenetics of stomach cancer // Suppl. Tumori. 2003. — Vol. 2(5). — p. 19−22.
  166. Trancini G., Petrioli R., Lorenzini L. et al. Folinic acid and 5-fluorouracil as adjuvant chemotherapy in colon cancer // Gastroenter. 1994. — 106. — p. 899−906.
  167. Tsuji T., Sawai T., Takeshita H. et al. Tumor dihydropyrimidine dehydrogenase expression is a useful marker in adjuvant therapy with oral fluoropyrimidines after curative resection of colorectal cancer // Cancer Chemother. Pharmaed. 2004. — Aug. 10.
  168. Tubiana M. The scientific bases of cancer management: at the interface between fundamental research and clinical practice // J. Cancer Res. — 1991. — 117.-p. 275.
  169. Vaux D.L., Aguila H.L., Weissman I.L. et al. Bcl-2 prevents death of factor-deprived cells but fails to prevent apoptosis in targets of cell mediated killing // Int. Immunol. 1992. — 4. — p. 821−824.
  170. Vogel I., Soeth E., Ruder C. et al. Disseminated Tumor cells in the blood and/or bone marrow of patients with colorectal carcinoma are an independent prognostic factor // Ann. Oncol. 2000. — 11. — Abstr. 183.
  171. Walton M.I., Whysony D., O’Connor P.M. et al. Constitutive expression of human Bcl-2 modulates nitrogen mustard and camptotherin induced apoptosis // Cancer Res. 1993. — 53. — p. 1853−1861.
  172. Washtein W.L. Increased levels of thymidylate synthase in cells exposed to 5-fluorouracil // Mol. Pharmacol. 1987. — 28. — p. 461−467.
  173. Werther K. et al. Prognostic impact of matched preoperative plasma and serum VEGF in patients with primary colorectal carcinoma // Br. J. Cancer. -2002. -Feb, l. 86(3). — p. 417−423.
  174. Wolmark N. et al. The relative efficacy of 5-FU+leucovorin, 5-FU+levamisole and 5-FU+leucovorin+levamisole inpatients with Duke’s B and C carcinoma of the colon: first report of NS-ABD C-04 // Proc. Of ASCO. 1996. -p.205 (abstr. 460).
  175. Wolmark N., Rockette H., Fisher B. et al. The benefit of leucovorin-modulated fluorouracil for primary colon cancer: Results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project protocol C-03 // J. Clin. Oncol. -1993.- 11.-p. 1979−1987.
  176. Xiao J.X., Sun H., Yany J. et al. Expression of thymidine phosphorylase in human colorectal carcinoma and it’s clinical significance // Ai Zheng. 2004. -23(3).-p. 303−305.
  177. Yamachika T., Nakanishi H., Inada K. et al. A new prognostic factor for colorectal carcinoma. Thymidylate synthase and it’s therapeutic significance // Cancer. 1998. — 1(82). — p. 70−77.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!