Роль наследственных (иммуногенетических) и средовых (инфекционных) факторов в развитии ювенильных артритов

Актуальность проблемы.

Ювепильными артритами (ЮА) страдает около 0,1% детского населения. В настоящее время в Российской Федерации, как и во всем мире, наблюдается тенденция к неуклонному росту распространенности ревматических болезней, в том числе хронических артритов у детей. В 2003 году распространенность ревматических заболеваний составила 170,7 на 100.000 детей до 18 лет (Баранов А.А., Алексеева Е. И., и др. 2003 г., Кузьмина H.H., 2003). В структуре заболеваемости на первом месте стоят реактивные артриты (РеА), на втором ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА).

Несмотря на значительные достижения в диагностике и лечении ЮА, этиология и патогенез их во многом остаются неясными (J.T.Cassidi., R.T.Petty, 2002, Алексеева Е. И., Шахбазян И. Е., 2004). Накоплены данные, свидетельствующие о роли наследственных, генетических и средовых факторов в развитии ЮА (Glass D.N. 1999, Albani S., 1994., Lang B.A., 1998). Определен тип наследования ювенильного артрита — мультифакториальный. В развитии ювенильных артритов предполагается участие и взаимодействие большого числа различных факторов — средовых и наследственных (Cassidi J.T., Petty R.E. 2002, Glass D.N., Gianini E. H 1999, Southwood T.R., Gaston J. S 1993, Lang B.A., Shore A: 1990, Prier A. M 2001).

В то время как для некоторых ревматических заболеваний выявлена связь с инфекциями — (для острой ревматической лихорадки, реактивного артрита, болезни Лайма) для ювенильного ревматоидного артрита этиологическое значение инфекции предполагается, однако оно до сих пор не доказано. Отсутствие окончательного представления об этиологии ЮА создает ряд проблем в вопросах классификации ювенильных артритов, их профилактики и лечения.

Ювенильные артриты представляют собой чрезвычайно гетерогенную группу заболеваний, отличающихся по клинической картине, течению, чувствительности к терапии и исходам. Изучение природы хронических артритов, особенностей клиники и лабораторных показателей позволило к настоящему времени выделить определенные нозологические формы ювенильного артрита.

Современные классификации включают: Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА), ювенильный анкилозирующий спондилоартрит (ЮАС), ювенильный спондилоартрит (ЮСА), реактивный артрит, болезнь Рейтера, псорнатическую артропатию (ПсА). Большое разнообразие нозологических форм и вариантов течения ювенильных артритов, отсутствие знаний этиопатогенеза для большинства случаев ЮА, приводит к тому, что структура данной патологии постоянно меняется. Нет единства в классификациях ювенильных артритов в Европейской и Американской ревматологических ассоциациях (Prier A.M. — 1996, Cassidy J.T., Levinson J.E., Bass J.С. — 1996, Fink C.W. — 1995). Все они отличаются от Международной классификации болезней X пересмотра. Принятая в Дурбане в 1997 г. классификация хронических артритов, с введением нового, объединяющего хронического артриты, термина — ювенильный идиопатический артрит, по-видимому, также не является окончательной (Petty R.E., Southwood T.R., Braun J.-1998). Отсутствие единой классификации ювенильных артритов, безусловно, свидетельствует о большом количестве разнообразных факторов, участвующих в развитии ЮА — наследственных и средовых. Только выявление конкретных причин их развития (в совокупности и взаимодействии) для всех вариантов ювенильного артрита позволит окончательно оформить классификацию этой патологии.

Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) — наиболее часто встречающееся заболевание из группы хронических артритов. ЮРА, согласно современным представлениям, является заболеванием, в основе которого лежит иммунная аутоагрессия, развивающаяся в ответ на чужеродные антигены или измененные, иод воздействием инфекционных факторов, собственные белковые структуры, IlLA-антпгены. ЮРА сам по себе также представляет собой гетерогенную группу, в которой выделяют различные формы и варианты течения.

Традиционно принято выделение системных (суставно-висцеральных) и суставных форм. Наиболее тяжело протекают системные формы ЮРА, особенно аллергосеитический вариант ЮРА и аллергосепсис Висслера-Фанконн. Выделение аллергосеиснса Внсслера-Фанкони, как отдельной нозологической формы дискутируется до настоящего времени. Ряд ведущих ревматологов рассматривает это заболевание как вариант системной формы ЮРА с отсроченным суставным синдромом (Cassidi J.T., Petty R.E. — 2002), моноцикличекое течение системной формы ЮРА (Shneider R., Laxer R.M. — 1998, Shneider R., Laxer R.M. — 1999), ревматоидоподобное заболевание.

Для аллергосептического варианта системной формы ЮРА характерно острое начало с фебрильной лихорадкой, пятнисто-папулезными высыпаниями на коже, полисерозитом, кардитом, пневмонитом, гепатоспленомегалией, лимфаденопатией. Гематологические изменения характеризуются гиперлейкоцитозом до 30 тыс, выраженным нейтрофильным сдвигом, анемией, птертромбоцитозом, повышением СОЭ до 60−80 мм/час. В дебюте суставной синдром может присутствовать в виде артралгнй, нестойких артритов, с развитием в дальнейшем олигоартритов и ограниченных полиартритов. Особенности клинико-гсматологнческой картины с большой степенью вероятности позволяют предполагать в развитии этого варианта заболевания участие бактериально-вирусной инфекции (Шахбазян И.Е.1979, 2002).

Ведущую роль инфекции можно предположить и в возникновении аллергосенсиса Висслера-Фанкони. Его основным клиническим отличием от аллергосептического варианта ЮРА является отсутствие стойкого прогрессирующего суставного синдрома. У ряда больных с аллергосепсисом Висслера-Фанкони имеется возможность выхода в стойкую, длительную клинико-лабораторную ремиссию, а возможно и в полное здоровье. В то же время, у других больных с этим же заболеванием через нескольких месяцев, а иногда и лет происходит трансформация в аллергосегггичесюш вариант ЮРА. Окончательно роль инфекции в возникновении и поддержании аллергосептического варианта ЮРА и аллергосепсиса Висслера-Фанкони не изучена. Выявление связи с инфекцией позволит проводить раннюю, адекватную этиотропную терапию и возможно предотвратить трансформацию аллергосепсиса Висслера-Фанкони в тяжелый ЮРА.

До настоящего времени проведение дифференциальной диагностики этих состояний в дебюте практически невозможно, нет маркеров, позволяющих прогнозировать течение аллергосепсиса Висслера-Фанкони и аллергосептического варианта ЮРА. Выявление иммуногенетических ассоциаций с этими заболеваниями позволило бы подтвердить или отвергнуть единство аллергосепсиса.

Висслера-Фанкони и ЮРА, прогнозировать течение патологического процесса, более адекватно проводить терапию этих заболеваний.

Вариант Стилла существенно отличается от аллергосептического варианта ЮРА. Для него характерно подострое начало с полиартритом или с генерализованным суставным синдромом, активностью пролиферативных процессов и быстрым развитием деформаций, контрактур и инвалидизации больных. Из внесуставных проявлений отмечаются гепатосиленомегалия, лимфаденопатия, реже (у маленьких детей) — кардит, полисерозит. Гематологические изменения сводятся к умеренному лейкоцитозу, анемии, повышению СОЭ. Несмотря на четкое клиническое отличие аллергосептического варианта от варианта Стилла — разделение их признается далеко не всеми ревматологами. Предложенное Jacobs P. R разделение системной формы. на варианты с олигоартритом в дебюте и полиартритом не нашло широкой поддержки и редко учитывается в современных классификациях. Определение клинико-иммуногенетических особенностей этих вариантов позволит подтвердить необходимость разделения этих вариантов течения системного ЮРА.

Иммуногенетические особенности ЮРА и его отдельных вариантов довольно хорошо известны. Выделяют олнгоартрит мальчиков старшего возраста, ассоциированный с HLA-B27, олнгоартрит маленьких девочек, с частым обнаружением АНФ и риском развития ревматоидного увеита, ассоциированного с IILA-B2 и DR5 антигенами (Murray K.J., Moroldo M.B. — 1999, Oen К., Petty R. E -1982, Prieur A.M. — 1987), полиартрит старших девочек, серонозитивный по РФ, маркером которого является IILA-DR-4 (Moore T.L., Oldfather J.W., Osborn T.G. -1984, Vehe R.K., Begovich A.B., Nepom B.S. — 1990). Иммуногенетические маркеры системных форм ЮРА выявляются не столь четко,.

Несмотря на обилие иммуногенетических исследований, проведенных у больных ЮРА в мире, в России такие обследования единичны (Иванова II. В, Рахимов С. А., 1989). В то же время известно, что различные расы и национальности имеют отличия в распределении HLA антигенов, и у различных этнических групп определяются собственные ассоциации ряда заболеваний с антигенами гистосовместимости.

Роль инфекции в развитии различных нозологических форм ЮА изучена недостаточно, особенно в отношении ЮРА, несмотря на предположение о провоцирующем и даже этиологическом значении инфекционных факторов. До настоящего времени недостаточно изучена даже связь ЮРА с так называемыми «артритогенными инфекциями» — хламидиозом, кишечными (сальмонеллезом, дизентерией, иерсиниозом и др.). Связь ЮРА с вирусными инфекциями изучалась выборочно (Pritchard M.N., Mattehews N., Munro J — 1989, Norton J.J., Miller L.S., Tucher L.B. — 1993, Olivera S.A., Brando A.B. — 1996, Лозовская E.C. — 1996).

Недавно было показано, что инфицирование хламидиями больных ЮРА, влияет на течение самого заболевания, в первую очередь на характер суставного синдрома (Чистякова Е.Г. — 1998). В то же время нет четкого представления о необходимости лечения так называемых «артритогенных» инфекции у больных ЮРА, в случае их выявления.

Ранее не оценивался эффект антибактериальной терапии при различных вариантах ЮРА, ассоциированных с хроническими персистирующимн инфекциями. В то же время теоретически можно предположить, что инфекция играет не только триггерную роль в развитии aprpirroB, но и поддерживает аутоиммунный процесс, лежащий в основе развития ЮРА. В последние годы некоторые известные ревматологи вновь возвращаются к поиску инфекционной причины развития ревматоидного артрита (Postepski J., Opoka-Winarska V — 2003, Toivanen P. — 2003). ;

Реактивные артриты, и в том числе болезнь Рейтера — становятся все более частой патологией в детском возрасте. Только у части больных РеА заканчивается выздоровлением. У большинства больных происходит рецидивирование артрита, трансформация в хронические формы РеА, ЮСА, ПсА, возможно в ЮРА (Kanakodi-Tsakalidou F., Pratsidou-Gertsi P., Perdalos G. — 1998). Причины хронизации РеА, трансформации в другие заболевания недостаточно изучены.

Хорошо известна связь кишечных и урогенетальных инфекций с развитием реактивных артритов, особенно у взрослых пациентов. К этиологичеким факторам реактивного артрита относят урогенитальную инфекцию, вызванную Chlamydia Trachomatis, уреагтлазмой, а также гоннорею. Этиологическим фактором иостэитероколитичекского реактивного артрита являются Yersinia (Tacciti G,.

Trapani S. — 1994), Salmonella (Samuel M.P., Zwillish S. I I. — 1994), Shigella (Davies N.E., Haverty J.R. — 1969), кампилобактер (Johnsen K. — 1983).

До середины XX века в структуре реактивных артритов преобладали постэнтероколитические реактивные артриты. В последнее время, в условиях эпидемии, вызванной хламидийной инфекцией, в структуре реактивного артрита все большую долю стали составлять артриты, ассоциированные с хламидийной инфекцией (Braun J., Laiko S., Treharne J.-1994, Taylor-Robinson D., Thomas В., Rooney M -1998, Чистякова Е.Г.- 1998, Schumacher II. R-2002).

В этиопатогенезе реактивных артритов основное значение придается не только инфекции, но и наследственной предрасположенности, но истинный характер взаимоотношений макро и микроорганизма все еще не решен. Антиген гистосовместимости HLA-B27 выявляется у 60−90% больных реактивным артритом и болезнью Рейтера, связанным с кишечными инфекциями и Chlamydia Trachomatis. Было обнаружено, что антитела к ряду микроорганизмов перекрестно реагирует с IILA — В27. Это объясняется феноменом молекулярной мимикрии, согласно которой, белки клеточной стенки ряда кишечных бактерий и хламидий, имеют структурное сходство с отдельными участками молекулы HLA-B27. Допускается, что перекрестно реагирующие антитела способны оказывать повреждающее действие на собственные клетки организма, которые экспрессируют достаточное для этого число молекул HLA-B27. С другой стороны считают, что такое перекрестное реагирование может препятствовать осуществлению адекватного иммунного ответа,, способствуя персистированию и хронизации инфекции.

Особенностью хламидийной инфекции является внутриклеточное наразитирование, широкий спектр способов заражения, что и объясняет распространение этой инфекции (Гранитов В.М. — 2002). Восприимчивость к хламидиям всеобщая, после перенесенной инфекции стойкого иммунитета не возникает. Особенностью хламидий является существование их в двух формах — в виде ретикулярных и элементарных телец. При этом выработка антител и фагоцитоз возможен только тогда, когда хламидии находятся в стадии элементарных телец в межклеточном пространстве. Когда хламидии находятся в стадии ретикулярных телец внутри клетки, они абсолютно недоступны для антител, лимфоцитов и макрофагов. Хламидин имеют также способность формировать L-формы, под воздействием неадекватных доз антибиотиков и антибиотиков, к которым хламидин оказываются нечувствительны. Неадекватный иммунный ответ у предрасположенных лиц и особенности жизненного цикла самой хламидин приводят к развитию хронической, персистирующий хламидийной инфекции, поддержанию воспалительного процесса, в том числе и в суставах (Панасюк А.Ф., Солдатова С. И., Шубин C.B. — 1998, Beutlcr A.M., Whittum-Hudson J.А. — 1994, Schumacher H.R. — 2000). Эти особенности хламидийной инфекции обусловливает чрезвычайные трудности в лечении реактивных артритов, ассоциированных с хламидийной инфекцией.

Предлагаемые схемы лечения реактивных артритов, ассоциированных с хламидийной инфекцией, варьируют от нескольких дней антибактериальной терапии до многомесячного лечения антибиотиками в сочетании с иммуномодулирующими средствами (Handsfield II., Ronald А.-1992, Yli-Kerttula T., Luukkainen F.-2001, Коровина I I.A.-1997). В настоящее время отсутствуют четкие схемы адекватной терапии хронического реактивного артрита и болезни Рейтера, ассоциированного с хламидийной инфекцией. Монотсрапия антибиотиками в большинстве случаев оказывается недостаточно эффективной. При хроническом течении хламидиоза имеются данные об эффективности иммуномодуляторов, таких как, Тактивин, Ликопид, Полиоксидиний. Однако возможность использования иммуномодуляторов при остром и хроническом реактивном артрите у детей еще недостаточно изучена.

Представляет интерес вопрос о необходимости и возможности лечения хдамидийной инфекции у больных ЮРА с использованием иммуномодуляторов.

Большое значение имеет определение прогноза ЮРА, так как заболевание у большинства больных приводит к инвалидности, нарушению качества жизни, социальной дезадаптации. Уточнение прогноза может дать изучение иммуногенетических маркеров прогноза ЮРА, РеА и других хронических артритов детского возраста.

Таким образом, актуальность изучения вопросов иммуногенетической предрасположенности к ЮХА и роли инфекционных факторов в развитии и поддержании хронических артритов у детей определяется следующими факторами:

— ЮРА и РеА — являются достаточно частыми заболеваниями детского и подросткового возраста, в последние годы отмечается неуклонный рост этой патологии, особенно реактивных артритов;

— ЮРА чрезвычайно гетерогенная группа заболеваний, до настоящего времени нет единой классификации ЮРА, отражающей все многообразие вариантов этой патологии, иммуногенетические маркеры отдельных вариантов течения ЮРА могут помочь в ре — классификации структуры ЮРА.

— Остается актуальным вопрос о выделении отдельных вариантов системной формы ЮРА. Предложенное ранее разделение системной формы ЮРА на аллергосептического варианта и вариант Стилла признается далеко не всеми ревматологами. Необходимость выделения вариантов системной формы ЮРА может быть подтверждено нммуногенетнческими исследованиями. Вопрос о нозологической обособленности аллергосепсиса Висслера-Фанкони также может быть решен с использованием имуногенетических методов.

— Незнание этнологии ЮРА делает невозможным проведения этиотроиной терапии, полного излечения детей от этой болезни, осуществления направленной профилактики;

— До настоящего времени нет четкого представления о роли инфекции в развитии и поддержании аутоиммунных процессов, лежащих в основе ЮРА.

— Внутривенный иммуноглобулин является препаратом, обладающим как заместительным, так и иммуносупресснвным эффектом, что позволяет предложить его в комплексной терапии системных форм ЮРА.

— Отмечается рост реактивных артритов среди детей и подростков, есть данные о том, что изменилась причина развития РеА, на смену ностэнтероколитическим пришили реактивные артриты, связанные с хламидийной инфекцией. Однако до настоящего времени нет данных об иммуногенетических ассоциациях, связи с HLA В27 реактивных артритов, связанных с Chlamydophila Pneumoniae.

— Лечение РеА, ассоциированных с хламидийной инфекцией проводится с использованием аэтибиотиков от нескольких дней до 3−6 месяцев непрерывной антибактериальной терапии. Необходима разработка принципов терапии ЮХА, ассоциированных с хламидийной инфекцией.

— Особенность жизненного цикла хламидий, иммуногенетическая предрасположенность к перекрестным аутоиммуным реакциям у больных с РеА приводит к тому, у значительной части больных РеА приобретает хроническое течение, несмотря на проводимую антибактериальную терапию.

— Иммуиомодуляторы, используемые в случаях развития хронической нерсистирующей хламидийной инфекции, в ревматологической практике ранее практически не применялись. Предложенные ранее в клинике детских болезней схемы терапии с использованием иммуномодуляторов (Чистякова Е.Г. 1998, Алексеева Е. И. -2002) требуют дифференцированной оценки эффективности и побочных эффектов при различных вариантах ювенильных артритов. Необходимо оценить возможность использования иммуномодуляторов при ЮРА, ассоциированном с хламидийной инфекцией, присоединение которой усугубляет течение основного заболевания.

— Необходимо выявить причины трансформации РеА в хронический артрит, ювенильный снондилоартрит, ЮРА определить роль перенесенной или персистирующей инфекции, клинических и иммуногенетических особенностей в предрасположенность к трансформации РеА в хроническую форму заболевания.

Разработке указанных проблем и посвящена настоящая работа.

Цель исследования: Оценить роль наследственных (иммуногенетических) и средовых (инфекционных) факторов в развитии и поддержании ювенильных артритов. Разработать принципы терапии ювенильных артритов с учетом выявленных инфекций.

Для достижения указанной цели было необходимо решить следующие задачи:

1. Выявить иммуногенетические маркеры различных форм и вариантов ювенильного артрита (ювенилыюго ревматоидного артрита, реактивного артрита, ювенильного спондилоартрита) у детей в российской популяции. Предложить клинико-иммуногенетическую группировку ювенильных артритов.

2. Определить частоту хламидийной, кишечной, гел и кобактерной инфекции у больных с различными формами и вариантами ювенилыюго артрита.

3. Определить частоту и активность вирусной инфекции у больных с различными вариантами ювенильного артрита.

4. Оценить возможную роль инфекционных факторов в развитии и поддержании ювенильных артритов.

5. Дать теоретическое обоснование необходимости проведения этиотропного и патогенетического лечения инфекций в комплексной терапии ювенильного ревматоидного артрита.

6. Разработать тактику лечения реактивного артрита в зависимости от стадии инфекционного процесса выявленной инфекции.

Научная новизна.

Впервые на большой группе больных ювенильным артритом (230 пациентов) выявлены маркеры ювенильного артритаНЬА-В27, 011−5(011В1−11) в российской популяции. Определены иммуногенетические ассоциации с отдельными формами и вариантами течения ювенильного артрита.

Впервые выявлены клинико-иммуногенетические особенности аллергосепсиса Висслера-Фанконн, нозологическая обособленность которого дискутируется до настоящего времени. Было обнаружено, что аллергосептический вариант ЮРА и аллергосепсис Висслера-Фанкони имеют некоторые общие маркеры среди антигенов гистосовместимости I классаНЬА-А10, -В 14, -В 16, -В27. Среди антигенов гистосовместимости II класса общим маркером для аллергосепсиса Висслера-Фанкони и аллергосептического варианта ЮРА был только 011В1-П. Ассоциации с ОЯВ1−08 и 011В1−09 характерные для аллергосептического варианта ЮРА, не выявлялись при аллергосепсисе Висслера-Фанкони. У больных с аллергосепсисом Висслера-Фанкони была обнаружена высокая частота монозиготности по Э11 антигенам, являющаяся уникальной особенностью этого варианта заболевания. Полученные данные подтверждают родственность, но не тождественность этих патологий.

Подтверждены иммуногенетические ассоциации олигоартрита маленьких девочек с НЬА-А2- серопозитивного полиартрита — с О114(ОК.В1−04), ювенильного спондилоартрита — с Г1ЬА-В27 у больных российской популяции.

Впервые проведено иммуногенетическое обследование группы детей с реактивным артритом, ассоциированным с хламидийной инфекцией. Выявлена слабая связь реактивного артрита, ассоциированного с инфекцией, вызванной с Chlamydophila Pneumoniae с HLA-B27.

Впервые показана высокая частота ннфицированности больных различными формами ювенильного артрита. Хламидийная инфекция при комплексном обследовании выявлялась у 74% детей с ювенильным артритом. У больных с системным ювенильным ревматоидным артритом хламидииная инфекция определялась в 55% случаев, при суставной форме ЮРА — в 83% случаев. Частота выявления хламидийной инфекции при реактивном артрите составляла 88−89%.

Впервые была показана высокая частота инфекции, вызванной с Chlamydophila Pneumoniae у больных с ювенильным артритом. При серологическом обследовании крови антитела к хламидиям выявлялись у 41% обследованных больных. Антитела к Chlamydia Trachomatis определялись только у 12% детей, в то время как антитела к с Chlamydophila Pneumoniae определялись у 36% обследованных. Одновременное выявление антител к Chlamydophila Pneumoniae в крови и антигенов хламидий. в синовиальной жидкости свидетельствует о возможной роли этого вида хламидий в развитии и поддержании воспалительного процесса в суставах.

Установлено, что инфицированность бактериями кишечной группы характерна не только для больных с реактивным артритом, но и для детей с ювенильным ревматоидным артритом. Частота выявления антител к бактериям кишечной группы составила от 33% при реактивном артрите до 70% - при аллергосептическом варианте ЮРА.

Впервые у больных с ювенильными артритами обнаружена высокая степень инфицировапности вирусами по результатам вирусологического обследования методом РНИФ клеток осадка мочи. Выявлены некоторые различия в структуре инфицировапности вирусами в зависимости от формы заболевания.

У больных с вариантом Стилла частота вируса Коксаки AI была достоверно выше, чем у больных с аллергосептнческим вариантом ЮРА., частота вируса Коксаки А2 была достоверно выше у больных с хроническим течением реактивного артрита, а частота вируса Коксаки' A4 была достоверно выше у больных с суставной формой ЮРА. Антигены вируса Коксаки В достоверно реже выявлялись у больных с реактивным артритом, а также у больных с аллергосептическим вариантом ЮРА.

Установлено, что 81% детей с ювенильными артритами инфицированы Helicobacter pylori, что объясняет высокую частоту (29%) эрозивных и язвенных поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Установлено что использование ВВИГ в дозе 0,5−1 г/кг/на курс подавляет активность бактериальной и вирусной инфекции, о чем свидетельствует купирование клинически выраженных проявлений инфекции, снижение активности вирусной инфекции, нормализация показателей лейкоцитов крови и лейкоцитарной формулы.

Выявлено, что монотерагшя антибиотиками является эффективной у больных лишь с острым реактивным артритом, ассоциированным с хламидийной инфекцией и мало эффективной у больных с хроническим течением реактивного артрита на фоне перснстирующей хламидийной инфекции.

Показано, что использование иммуномодуляторов (Тактивина, Ликонида) в комплексе терапии хронического реактивного артрита, ассоциированного с перснстирующей хламидийной инфекцией, является патогенетически оправданной и в 2,5−3 раза эффективнее, чем монотерапия антибиотиками.

Теоретическая значимость.

Фактические данные и сделанные на их основе заключения позволили оценить вклад иммуногенетических и инфекционных факторов в развитии и поддержании ювеиильного артрита, сформулировать и обосновать принципы терапии ювенильных артритов с учетом имеющейся инфицированности.

Выявленные ассоциации с антигенами гистосовместимости позволили предложить использование HLA-антигенов в качестве дополнительных диагностических критериев отдельных форм и вариантов течения ювенильного артрита. Иммуногенстические маркеры дополняют классификацию ювенильных артритов, и могут использоваться как дополнительные прогностические критерии заболевания.

На основании выявленных клинико-иммуногенетических особенностей аллергосеисис Висслера-Фанкони может рассматриваться как отдельное заболевание или как отдельный вариант ювенильпого артрита, имеющий как общие факторы этионатогенеза, так и отличия, позволяющие при этой форме заболевания предотвратить его дальнейшую трансформацию в тяжелую форму ЮРА.

Данные, полученные в результате проведенного иммуногенетического исследования, позволяют рассматривать ювенильный артрит как непрерывный спектр патологии, а не отдельные, четко очерченные варианты заболеваний.

Высокая частота инфицирования так называемыми «артритогенными» бактериями, а также смешанная вирусная инфекция у больных с разными формами ювенильных артритов указывает на возможную роль этих возбудителей инфекции если не в развитии, то в поддержании хронического воспалительного процесса в суставах.

Высокая частота ннфицированности больных, продемонстрированная в настоящем исследовании свидетельствует об особенностях иммунного ответа у детей с ювенильным артритом.

К принципам терапии ювенильных артритов, ассоциированных с бактериальной и вирусной инфекцией, относятся:

1. Разработка дифференцированной терапии с учетом выявленных инфекций, а также формы, варианта и степени активности ювенильпого артрита.

2. Проведение антибактериальной терапии с учетом выявленных инфекций, чувствительности флоры и стадии инфекционного процесса до назначения иммуносупрессивных препаратов.

3. Использование ВВИГ в дозах 0,5−1г/кг на курс в комплексе терапии аллергосептического варианта ЮРА и аллергосепсиса Висслера-Фанкони с заместительной целыо. Преобладание заместительного эффекта ВВИГ над иммуносуирессивпым делает обоснованным его назначение только при системных проявлениях заболевания и не обоснованным при активном суставном поражении, где требуется истинная иммуносупрессивная терапия. Использование ВВИГ при варианте Стилла показано лишь при наличии активной смешанной интеркурентной инфекции.

4. Эрадикационная противохламидийная терапия у больных ЮРА должна проводится антибактериальными препаратами. Использование иммуномодуляторов у больных ЮРА приводит к трудно контролируемому обострению основного заболевания.

5. Острый реактивный артрит, ассоциированный с хламидийной инфекцией, является показанием для проведения терапии антибиотиками — макролидами итетрациклинами (у детей старше 10 лет).

6. Хроническое течение реактивного артрита на фоне персистирующей хламидийной инфекции является показанием для назначения сочетаниой терапии иммуномодуляторами (Тактивин, Ликоиид) и антибиотикамимакролидами, тетрациклинами (у детей старше 10 лет).

• 7. У больных с любыми формами и вариантами ЮА и наличием серологических маркеров кишечных инфекций показано назначение антибиотиков (аминогликозидов).

Проведение антибактериальной терапии должно предшествовать назначению иммуносупрессивных препаратов. В случае, если ребенок уже получает иммуносупрессивную терапию, на время проведения антибактериальной терапии проводится временная отмена базисной терапии.'.

Практическая значимость. Сформулировано и обосновано использование иммуногенетических маркеров в качестве дополнительных диагностических критериев отдельных вариантов и форм ювенильного артрита, аллергосеисиса Висслера-Фанкони.

Показано значение инфекционных факторов, имеющих возможную триггерную и поддерживающую роль в развитии артритов у детей.

Предложен и апробирован комплекс обследований, позволяющий выявить инфицирование хламидиями, бактериями кишечной группы, ЕР у больных ювенильным артритом.

Обосновано и апробировано применение внутривенного иммуноглобулина при системных формах заболевания, с учетом заместительного и иммуносунрессивного эффектов препарата с целью оптимизации лечения системных, торпидпых к традиционной терапии, форм системного ЮРА.

Использование данного метода терапии позволяет купировать аллергосеитическии синдром без использования высоких доз перорального нреднизолона, предотвращает риск развития инфекционных осложнений на фоне лечения иммуносупрессивными препаратами.

Разработано и апробировано дифференцированное использование различных схем терапии хронической хламидийной инфекцией у детей, в зависимости от формы и варианта ювенилыюго артрита.

В целом разработана программа обследования и лечения больных ювенильным артритом, направленная на выявление и эрадикацию инфекций, способных провоцировать и поддерживать иммунопатологические процессы, лежащие в основе заболевания.

Положения, выносимые на защиту.

1. Иммуногепетические исследования подтверждают наследственную предрасположенность к ювенильному артриту, отдельным нозологическим формам и вариантам течения ювенилыюго ревматоидного артрита. С иммуногенетической точки зрения нет отдельных, четко очерченных, вариантов заболевания существует непрерывный ряд патологии, называемой ювенильным артритом.

2. Иммуногепетические особенности подтверждают близость, но не тождественность аллергосепсиса Висслера-Фанкони и аллергосентического варианта ЮРА, что объясняет различия в течении и прогнозе этих патологий.

3. Реактивный артрит, ассоциированный с хламидийной инфекцией (особенно с с Chlamydophila Pneumoniae), имеет более слабую связь с HLA-B27, чем постэнтероколитические реактивные артриты.

4. У больных ювенильным артритом выявляется высокая степень инфицированности смешанной вирусной инфекцией — у 98%, хламидийной инфекцией — у 74%, HP — у 75%". Антитела к бактериям кишечной группы в диагностическом титре выявляются у 45% детей с ювенильными артритами.

5. Наличие иммуногенетической предрасположенности и высокая частота инфицированности свидетельствует о возможной триггерной и поддерживающей роли хламидийной, кишечной, вирусной и ЯР-инфекции при ювенильном артрите.

Неадекватный иммунный ответ, постоянная антигенная стимуляция хронической персистирующей инфекцией создает условия для поддержания и углубления иммунопатологических реакций, лежащих в основе ювенильного артрита, способствует прогрессированию заболевания.

6. Раннее выявление инфекционных факторов с использованием комплекса диагностических тестов, позволяет провести своевременную адекватную эрадикационную терапию, что предотвращает дальнейшее развитие и хронизацию реактивного артрита. При ювенильном ревматоидном артрите выявление инфицированности и проведение антибактериальной терапии, обеспечивает безопасное назначение адекватного иммуносунрессивного лечения.

7. Использование ВВИГ в дозе 0,5−1 грамм/кг на курс в комплексной терапии системных форм ювенильного ревматоидного артрита подавляет активность бактериальной и вирусной инфекции, о чем свидетельствует купирование клинически выраженных проявлений инфекции, снижает клиническую активность самого заболевания.

8. Проведение монотерапии антибиотиками острого реактивного артрита, ассоциированного с хламидийной инфекцией, является эффективным у 65% детей. При хроническом течении реактивного артрита, на фоне персистирующей хламидийной инфекции, монотерапия антибиотиками является эффективной только у 23% больных. При этом варианте заболевания патогенетически оправдано и клинически в 2,5−3 раза более эффективно использование сочетанной терапии иммуномодуляторами (Тактивина, Ликопида) и антибиотиками.

Внедрение.

Основные научные положения, выводы и рекомендации настоящего исследования используются в научной и практической деятельности специализированного отделения по изучению ювенильных хронических артритов у детей клиники детских болезней ММА им И. М. Сеченова.

Результаты работы используются в педагогической работе курса по детской ревматологии кафедры ревматологии при ФППОВ ММА им И. М. Сеченова.

Результаты работы используются также в педагогической работе кафедры детских болезней и включены в курс преподавания педиатрии для студентов, интернов, клинических ординаторов, слушателей ФПК.

ВЫВОДЫ.

1. Ювенильный ревматоидный артрит является заболеванием с наследственной предрасположенностью. Об этом свидетельствуют сильные повторяемые ассоциации антигенов гистосовместимости НЬА-В27, 1И. А-1Ж5 (011В1−11), НЬА4Ж8 (ОЯВ1−08) с риском развития ЮРА, а также выявление «протективиых» маркеров НЬА-ОЯ7(ОЯВ1−07) и НЬА-ГЖ2(В1Ш1−15), уменьшающих риск развития этого заболевания .

2. Ювенильный артрит представляет собой с иммуногенетической точки зрения непрерывный спектр патологии, а не отдельные четко очерченные заболевания. Об этом свидетельствует наличие общих маркеров предрасположенности к ЮА. Антиген НЬА-В27 встречается при разных формах ЮА от 16 до 67%, при популяционной частоте 7%, HLA-DR8 (DRB1−08), встречается достоверно чаще у больных с ЮА (от 15 до 20%), чем в популяции (3,7%). Выделение отдельных форм и вариантов заболевания иммуногенетически оправдано наличием специфических маркеров: аллергосепсиса Висслера-ФанкониIILA-DRB1−01, аллергосептического варианта ЮРА — HLA-DRB1−09, олигоартрита маленьких девочек — HLA-A2- серопозитивного полиартрита — IILA-DR4(DRBl-04), ювенильного спондилоартрита — IILA-B27.

3. Аллергосептический вариант ЮРА и аллергосепсис Висслера-Фанкони являются родственными, но не тождественными заболеваниями. Они имеют общие маркеры среди антигенов гистосовместимости I класса — IILA-A10, -В 14, -В 16, -В27 и различаются по ассоциациям с антигенами гистосовместимости II класса. Маркеры алллергосеитического варианта ЮРА IILA DRB1−08 и DRB1−09 не ассоциированы с аллергосепсисом Висслера-Фанкони. Монозиготность по DR антигенам, выявленная у 50% больных с аллергосепсисом Висслера-Фанкони является уникальной особенностью этого варианта заболевания.

4. Реактивный артрит, ассоциированный с хламидийной инфекцией (преимущественно с Chlamydophila pneumonia), имеет слабую связь с HLA-B27. Частота этого антигена гистосовместимости составляет 19% при хроническом течении реактивного артрита и 16% при остром течении этого заболевания, ассоциированного с хламидийной инфекцией, что в 2−2,5 раза выше, чем в популяции. Наличие HLA-B27 повышает риск трансформации реактивного артрита в ювенильный спондилоартрит, при котором частота IILA-B27 составляет 55%.

5. Наличие иммуногенетичсской предрасположенности и высокая степень инфицированности свидетельствует о возможной триггерной и поддерживающей роли инфекции в развитии ювенильного артрита. Смешанная вирусная инфекция выявляется у 98% детей с ювенильным артритом, хламидийная инфекция — у 74%, HP у 75% обследованных. Антитела к бактериям кишечной группы в диагностическим титре выявляются у 45% детей с ювенильными артритами. Неадекватный иммунный ответ, постоянная антигенная стимуляция в условиях хронической персистирующей инфекции создает условия для поддержания и углубления иммунопатологических реакций, лежащих в основе ювенильного артрита, способствует прогрессированию заболевания.

6. При ювенильном ревматоидном артрите своевременное выявление инфицированности и проведение антибактериальной терапии, обеспечивает безопасное назначение адекватного иммуносупрессивного лечения. При реактивном артрите раннее выявление инфекционных факторов с использованием комплекса диагностических тестов, позволяет провести своевременную адекватную эрадикационную терапию, что может предотвратить дальнейшее развитие и хронизацию заболевания.

7. Использование ВВИГ в дозе 0,5−1 грамм/кг на курс в комплексной терапии системных форм ювенильного ревматоидного артрита подавляет активность бактериально-вирусной инфекции, предотвращает трансформацию аллергосепсиса Висслера-Фанкони в аллергосептический вариант ЮРА. Благодаря своему заместительному и иммуносупрессивному эффектам применение ВВИГ позволяет купировать опасные для жизни системные проявления заболевания, снизить активность процесса.

8. Использование антибиотиков обеспечивает эрадикацию хламидийной инфекции только у больных с острым реактивным артритом, ассоциированным с хламидийной инфекцией. Антибактериальная терапия у этого контингента больных индуцирует клинико-лабораторную ремиссию у 65% больных.

9. Хроническое течение реактивного артрита, на фоне персистирующей хламидийной инфекции является показанием для назначения сочетанной терапии иммуномодуляторами с антибиотиками. Применение Тактивина в сочетании с антибиотиками, позволяет добиться элиминации хламидий и стойкого купирования суставного синдрома у 55% больных. Иммуномодулятор Ликопид, в сочетании с антибиотиками, вызывает стойкую клинико-лабораторную ремиссию у 78% больных с хроническим течением реактивного артрита, ассоциированного с хламидийной инфекций.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Обследование детей с ювенильным артритом рекомендуется проводить с использованием иммуногенетических методов. Выявление иммуногенетических маркеров позволяет уточнить диагноз и прогноз заболевания.

В план обследования детей с воспалительными заболеваниями суставов целесообразно включать комплексное исследование на наличие маркеров хламидийной, кишечной, ЯР-инфекций.

Для диагностики хламидийной инфекции необходимо использование комплекса диагностических методов. Он должен включать серологическое исследование крови и синовиальной жидкостимикроскопию клеток синовиальной жидкости, соскобов эпителия уретры и конъюнктивы с использованием метода прямой иммунофлуоресценции. Наиболее информативным методом выявления хламидийной инфекции является метод ПИФ клеток синовиальной жидкости, который позволяет выявить хламидиоз у 40−86% инфицированных больных. Вместе с тем, использование этого метода не позволяет произвести видовую диагностику хламидий. Кроме того, использование этого метода возможно только при наличии экссудативного гонита у ребенка. Серологическое исследование сыворотки крови с определением антител к хламидиям позволяет провести видовую диагностику, однако этот метод выявляет хламидийную инфекцию только у 44% инфицированных больных. Комплексное исследование позволяет с высокой степенью достоверности выявить маркеры хламидийной инфекции, определить стадию инфекционного процесса, активность хламидийной инфекции.

Учитывая возможную связь системных проявлений ЮРА и аплергосепсиса Висслера-Фанкони со смешанной бактериально-вирусной инфекцией, для обеспечения заместительного и иммуносупрессивного эффекта рекомендуется использование внутривенного иммуноглобулина в дозе 0,5−1 грамм/кг на курс в сочетании с антибиотиками широкого спектра действия.

При остром реактивном артрите длительностью не более 6 месяцев, ассоциированном с хламидийной инфекцией целесообразно проведение монотерапии антибиотиками (макролидами, тетрациклинами) в течение 10−14 дней.

При хроническом течении реактивного артрита, длительностью более 6 месяцев рекомендуется назначение сочетанной терапии иммуномодулятором антибиотиками. Схема терапии, включающая использование Тактивина:

I этапТактивин по 1мл (100 мкг) через день в/к № 5 (10 дней).

II этапТактивин по 1мл (100 мкг) через день в/к № 5 + антибиотик (10 дней) Схема терапии, включающая использование Ликопида:

I этапДля детей с массой менее 30 кг Ликопид по 1 мг х 3 раза в день сублингвально (7 дней).

— Для детей с массой тела более 30 кг Ликопид по 2 мг х 3 раза в день сублингвально (7 дней).

II этап Ликопид в той же дозе + антибиотик (Юдней).

Шэтап — Ликопид в той же дозе (7дней).

Использование антибактериальной терапии или комбинированной (иммуномодуляторами и антибиотиками) должно проводиться до назначения иммуносупрессивной терапии, в случае, если иммуноподавляющие препараты были назначены ранее — необходима временная отмена этой терапии.

БЛАГОДАРНОСТИ.

Я приношу глубокую благодарность своему учителю профессору И. Е. Шахбазян за многолетнюю поддержку и помощь в работе над диссертацией, профессору Е. И. Алексеевой, ассистенту Е. Г. Чистяковой, а также аспирантам и всем сотрудникам отделения ювеннльных хронических артритов за бескорыстную помощь в работе и поддержку, рецензентам профессорам Г. А. Лыскиной, Е. И. Алексеевой, а также уважаемым оппонентам за труд по анализу результатов проведенного исследования.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ.

История болезни № 15 529/1006 Маша III., 8 лет.

Диагноз: Аллергосепсис Висслера-Фанкони. Активность III степени. Рентгенологическая стадия 0−1. Персистирующая смешанная вирусная инфекция.

Анамнез жизни: девочка от первой беременности, протекавшей с токсикозом первой половины на фоне частых респираторпо-вирусных заболеваний у матери. Роды в срок, затяжные, с длительным безводным промежутком. Вес при рождении 3100 г., длипа-47см. Ранее психомоторное развитие соответствовало возрасту. Перенесенные заболевания — в периоде новорожденное&trade- - омфалит, до года — признаки экссудативпо-катарального диатеза, далее у ребенка развился нейродермит. Часто болела ОРВИ, отитами, ангинами. Перенесла ветряную оспу, вирусный гепатит А, лямблиоз. Профилактические прививки проведены в соответствии с календарем. Реакция Манту отрицательная.

Семейный анамнез — у бабки по материнской линии полиартрит.

Анамнез заболевания: настоящее заболевание с 6-ти летнего возраста. Провоцирующим фактором явилась перенесенная ОРВИ, после которой начали отмечаться подъемы температуры до 38 градусов, преимущественно в утренние, реже в вечерние часы. Лихорадка сопровождалась появлением пятнистой или пятнисто-папулезной сливной сыпыо на туловище, ягодицах, конечностях. Через месяц развился экссудативный артрит голеностопных суставов. Лечилась по месту жительства (г Майкоп). С диагнозом: Аллергический дерматит, реактивный артрит. Получала антигистаминные, антибактериальные препараты, трижды проведена гемосорбция с кратковременным улучшением состояния. Через два месяца после проведенной терапии вновь отмечены подъемы температуры ежедневно до фебрильных цифр — 39 °C, лихорадка приобрела гектический характер. Наросла интенсивность сыпи, отмечалось распространение суставного синдрома — в процесс вовлеклись лучазапястные и межфаланговые суставы, однако суставной синдром носил нестойкий, преходящий характер.

Клинические данные: При первой госпитализации в клинику, спустя 6 месяцев от начала заболевания — состояние было тяжелое, обусловленное фебрильной, гектической лихорадкой, симптомами интоксикации, астенизации. Отмечалась обильная пятнистая сыпь, выраженная периферическая лимфаденопатия, печень увеличена па 2,5-Зсм., пальпировался край селезенки. Со стороны сердечнососудистой и дыхательной системы — без выраженной патологии.

Суставной синдром был представлен экссудативпыми артритами с болевым ограничением подвижности в голеностопных, лучезапястных, левом коленном, межфаланговых суставах рук.

Лабораторные данные: В клиническом анализе крови определялись: гипохромпая анемия (гемоглобин 90г/л, ЦП-0,67), нейтрофильный лейкоцитоз до 13,3×10, пейтрофилы- 86%, повышение СОЭ до 47мм/ч.

Иммунологические показатели — увеличение IgG-2100Mr%, остальные показатели с незначительными отклонениями от нормы, РФ и АНФ — отрицательные.

Биохимические показатели в пределах нормы, СРБ++.

Вирусологическое исследование выявило смешанную вирусную инфекцию-выявлеиы антигены вирусов Коксаки, А и В, энтеровирусов 69−71, простого герпеса, краснухи, кори. Морфометрический показатель вирусной активности-18 баллов.

Рентгенологическое исследование — эпифизарный остеопороз.

Ребенку исключались онкогематологические заболевания — проведена пункция костного мозга, по результатам которой, лимфопролиферативные заболевания были исключены.

Маркеров хламидийной, кишечной инфекции не выявлено. Посевы крови и мочи на высоте лихорадки — стерильные.

Проведена следующая терапия: внутривенно перелито 9грамм Сандоглобулина (0,4г/кг) назначены НПВП, проведены внутрисуставные пункции с введением гидрокортизона в голеностопные, коленные, лучезапястные суставы.

На фоне проведенной терапии отмечена положительная динамика, через 3 недели после переливания Сандоглобулина у ребенка развилась клинико-лабораторная ремиссия, которая сохранялась в течении 1,5лет. В течениие года девочка медикаментозного лечения не получала.

Обострение заболевания после перенесенной респираторно-вирусной инфекции.

Вновь отмечалась высокая лихорадка, сыпь, миалгии, артриалгии, увеличение преиферических лимфоузлов, печени, развился миокардит, лабораторная активность соответствовала III степени. В связи с обострением заболевания назначен Целестон в дозе 10 мг в сутки (0,45мг/кг), однако эффект был незначительный, непродолжительный.

Клинические данные: При поступлении в клинику у ребенка лихорадка до 38градусов С. Отмечалась яркая пятнистая сливная сыпь на туловище и конечностях, гиперемия дужек, миндалин, гнойное содержимое в лакунах, слизисто-гнойное отделяемое из носа. Периферическая лимфадеиопатия (лимфатические узлы увеличены до 3,0 см в диаметре, особенно шейные, подмышечные). В легких хрипы не прослушивались. Границы сердца увеличены влево на 1,0 см., топы приглушены. Перкуторно размеры печени увеличены на 3,0 см -, селезенки на 1,0 см, край селезенки пальпируется.

Суставной синдром представлен умеренными экссудативными изменениями в голеностопных суставах, движения в них болезненные, ограничены. Остальные суставы без измениния.

В анализах крови: гипохромная анемия (гемоглобип-98г/л, ЦП-0,68), нейтрофильный лейкоцитоз (лейкоциты 20,0×10, нейтрофилы-89%), СОЭ-42мм/час, СРБ-+++, IgG-1430mr%.

При УЗИ сердца выявлены признаки мио-перикардита.

Посев крови на флору и чувствительность из носа и зева выяви рост эпндермального стафиллококка и клебсиеллы.

Вирусологичнеское исследование — активная смешеанная вирусная инфекция (выявлены вирусы Коксаки, А и В, эптеро-69−71, краснухи, кори, простого герпеса). Морфометрический показатель активности вирусной инфекции — 14 баллов.

Лечение: Ребенку проводилась инфузионная терапия (гемодез), антибактериальная (гентамицин, цефамизин).

Продолжала получать целестон в дозе 10 мг/сут, вольтарен в дозе 50мг/сутки, симптоматическую терапию.

Больной было перелито 22 грамма (1,0г/кг) Пентаглобипа.

Улучшение состояния, а также нормализация лабораторных показателей развивалась постепенно. В течение месяца подъемы температуры стали реже, приобрели субфебрильный характер, интенсивность сыпи уменьшилась. Полностью сыпь и лихорадка купировались к концу месяца после переливания иммуноглобулина, границы сердечной тупости и звучность сердечных тонов нормализовались в течении 2-х недель. Купирование мио-иерикардита было подтверждено и инструментальными данными, проведенными через месяц от проведенной терапии.

Через 1,5 месяца нормализовались размеры лимфатических узлов печени и селезенки.

Суставной синдром был купирован через 2 недели, в проведении внутрисуставных инъекций глюккокорикоидов необходимости не было.

В анализах крови спустя месяц от окончания проведенной терапии отмечалось снижение СОЭ до 20мм/час месяц, нейтрофильного лейкоцитоза до 13,0×10. нейтрофилеза до 69%, сохранялась умеренная анемия (гемоглобин 100г/л).

Контрольное вирусологическое обследование выявило снижение активности вирусной инфекции — морфометрический показатель активности снизился с 14 до 3-х баллов.

Девочке было начато снижение дозы нелестна до полной отмены.

Контрольное обследование спустя 6 месяцев выявило полную клинико-лабораторную ремиссию.

В настоящее время длительность клинико-лабораторной ремиссии составляет 9 лет. Повторные ОРВИ не вызвали рецидивов заболевания.

В данном клиническом примере проиллюстрирована эффективность Внутривенного иммуноглобулина у девочки с аллергосепсисом Висслера-Фанкони. Наличие суставного синдрома в дебюте заболевания не позволяло провести дифференциальную диагностику между аллергосепсисом Висслера-Фанкони и аллергосептическим вариантом ЮРА. Только длительное наблюдение за ребенком позволило расценить данное заболевание именно как аллергосепсис Висслера-Фанкони и надеяться, что в данном случае имеет место полное выздоровление, а не длительная клинико-лабораторная ремиссия.

В данном клиническом примере показано, что проведение лечения ВВИГ (Сандоглобулином, Пентаглобином) позволило в дебюте избежать назначения глюкокортикондов, а при повторном обострении заболевания начать снижение ранее назначенного глюкокортикоидного препарата.

Купирование системных проявлений, клинических и лабораторных признаков активности происходило параллельно со снижением активности вирусной инфекции, что косвенно может свидетельствовать о роли смешанной вирусной инфекции в развитии данного заболевания.

История болезни № Яна Ч., 11лет 5 месяцев. Поступает в клинику первично.

Диагноз: Болезнь Рейтера (цистит, конъюнктивит, артрит), период обострения, с тенденцией к затяжному течению, на фоне хронической хламидийной инфекции. Активность местная III-0 степени, гуморальная 1−0 степени. Рентгенологическая стадия 0−1.

Сопутствующие заболевания: Дискинезия желчевыводящих путей. Гастродуоденит, обострение, ассоциированный с Helicobacter pylori. Гастро-эзофагальный рефлюкс. Синдром Жильбера. Вегето-сосудистая дистопия по гипотоническому типу.

Ранний анамнез без особенностей. Из перепесенных заболеваний фолликулярная ангина, правосторонняя нижнедолевая пневмония.

Семейный анамнез отягощен — у сестры 14 лет — хронический реактивный артрит на фоне хламидийной инфекции, у отца эпизод артрита левого голеноспопиого сустава. У бабушки со стороны отца — коксартроз.

Анамнез заболевания Настоящее заболевание с июня 1997 года, когда без видимой причины у девочки развился левосторонний гонит. По месту жительства была обследована на бруцеллез — результат отрицательный. Получала антибиотики, нестероидные противовоспалительные средства. Проведена внутрисуставная пункция, но спустя 2 недели вновь наросли экссудативные изменения в суставе. Из анамнеза известно, что за 8 месяцев до развития артрита у девочки дважды отмечались эпизоды острого цистита. Периодически беспокоит зуд в глазах.

В клинике наблюдается с сентября 1997 года (длительность артрита более 3-х месяцев). При поступлении — состояние удовлетворительное. Обращали на себя внимание множественные стигмы дисморфогенеза — гипсрмобильность суставов, микроотия, сандалевидная щель, расхождение прямых мышц живота, готическое небо. При осмотре выявлено: истеричность склер, кожных покровов, корпя языка, инъецированность склер. Со стороны внутренних органов — умеренная пальпаторная болезненность в эпигастральной области, в зоне проекции поджелудочной железы и желчного пузыря. Положительные пузырные симптомы (Ортнера, Мерфи, Мюсси), но остальным органам без видимой патологии.

Суставной синдром: Левый коленный сустав шаровидной формы, за счет экссудативных изменений, горячий на ощупь, движения практически в полном объеме, крайние движения болезненны, симптом баллотации надколенника положительный. Отмечалась незначительная дефигурация правого коленного сустава за счет экссудативных изменений, но симптом баллотации надколенника отсутствовал. Со стороны других суставов — некоторое ограничение разведения тазобедренных суставов, несмотря на общую пшермобильность. Ригидности позвоночника не было выявлено, пальпация крестцово-подвздошных сочленений была безболезненна. Энтезопатии не выявлялись. Лабораторные данные:

В общем анализе крови патологических изменений не было — СОЭ-Ю мм/час, СРБ++.

В биохимическом анализе обращало внимание повышение уровня билирубина, за счет непрямой фракции до 30 мкмоль /л. (В связи с повышение непрямой фракции билирубина у старшей сестры и матери ребенка, данное состояние расценено как семейный синдром Жильбера.).

Иммуноглобулины в пределах нормы. РФ и АНФ — отрицательные, выявлено снижение количества Т-лимфоцитов за счет снижения Т-хелперов.

В анализах мочи определялись признаки воспаления в нижних отделах мочевыводящей системы: В 2-х стаканной пробе — в 1-й порции лейкоцитов 5−8 в поле зрения, эритроцитов-2−3 в поле зрения, скопления до 8, во второй порции лейкоцитов 0−1 в поле зрения, эритроцитов 1−3. В анализе по Нечипоренко в 1-й порции-лейкоциты- 4500, эритроциты-3500, во второй соответственно 2000 и 3000.

Учитывая данные анамнеза жизни, заболевания, семейный анамнез (хроническая хламидийная инфекция у сестры) пациентке было проведено полное обследование на выявление маркеров хламидийной инфекции, инфекции кишечной группы. В результате получены следующие данные:

Серологическое исследование крови на антитела к бактериям кишечной группы и бактериологическое исследование кала — отрицательные.

В соскобах с конъюнктивы и из уретры — обнаружены хламидии. (Взятие соскоба из уретры спровоцировало выраженное обострение цистита),.

Серологическое исследование крови на маркеры хламидийной инфекцииобнаружены антитела ко всем видам хламидий-(AT к Chlamydia Pneumoniae — 1:512, AT к Chlamydia Trachomatis 1:32, AT к Chlamydia Psittaci 1:32).

Исследование синовиальной жидкости — в клетках синовиальной жидкости обнаружены антигены хламидии и антитела к ним в тех же титрах, что и в крови. Рентгенологическое исследование выявило остеопороз суставных концов бедренных и берцовых остей, в эпифизах остеопороз кистовидеюго характера, суставные щели не изменены, суставные поверхности четкие, ровные, в латеральной части метафизаподозрение на эозинофильную гранулему. Патологических изменений в илеосакральных сочленениях нет.

Дополнительные инструментальные исследования, проведенные больной, позволили выявить патологию желудочно-кишечного тракта — гастродуоденит, обостреЕше, ассоциированный с ЯР-инфекцией.

Лечение: В связи с наличием хроЕЕИческой хламидийной инфекции, которая послужила причиной развития болезни Рейтера у девочки с дефектом иммунной системы, неэффективности антибактериальной терапии, проведен курс сочетанной антибактериальЕЮЙ и иммуномодулирующей терапии. 7дней — Ликопнд, 10 дней Ликопид в сочетании с Рулидом, затем продолжен Ликопид без антибиотика. Терапию перенесла хорошо, побочных реакций не отмечалось. Помимо противохламидийной терапии девочка получала НПВП (напроксеЕ! в возрастной дозе) и дважды внутрисуставные пункции с введением ДЕшроспана в левый коленный сустав.

Кроме того, проводилось лечение сопутствующей патологии желудочно-кишечного тракта — Омезом, в сочетании с Рулидом и Амоксициллином.

Была выписана домой в удовлетворительном состоянии. Родителям было рекомендовано проведение противохламидийной терапии всем членам семьи.

Катамнез: Контрольная госпитализация в клинику через 3 и 6 месяцев после проведенного сочетанного лечения. При поступлении состояние девочки оставалось удовлетворительным, суставной синдром не рецидивировал. СОЭ 3−5 мм/час, СРБ — отр. Контрольное обследование на наличие хламидийной инфекции — в соскобных материалах — хламидии не обнаружены. В крови отмечено снижение уровня антител AT к Chlamydia Pneumoniae 1:256−1:128, антитела к Chlamydia Trachomatis и Chlamydia Psittaci не определялись. Спустя 6 месяцев — соскобные материалыотрицательные, Отмечено дальнейшее снижение антител к хламидиям AT к Chlamydia Pneumoniae -1:64(не диагностический), к остальным видам хламидий антитела не выявлены.

Данный клинический пример демонстрирует случай семейного хламидиоза. Лечение с использованием иммуномодулятора позволило купировать суставной синдром, добиться эрадикации хламидий, что подтверждается отсутствием хламидий в соскобных материалах, достоверным снижением титра антител.