Повышение устойчивости головного мозга животных после черепно-мозговой травмы антигипоксантами и ноотропами

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. В общей структуре травматизма травма головного мозга составляет 45%, при этом преобладают формы легкой и средней степени тяжести. Полное выздоровление после перенесенной черепно-мозговой травмы наступает лишь у 30−35% пострадавших, в 75% случаев наблюдаются длительные функционально-метаболические нарушения центральной нервной системы, приводящие больных к социальной недостаточности и инвалидности (Крылов В.Е., Лебедев В. В., 2000). Выраженность гипоксии определяет клиническую картину травматической болезни головного мозга, приводит к развитию «постгипоксической энцефалопатии» и служит важным звеном ее патогенеза (Емельянов А.Ю., 2000). Повреждение гематоэнцефалического барьера при черепно-мозговой травме сопровождается глубокими нарушениями в мозге энергетического обмена, степень восстановления которого зависит, в частности, от индивидуальной устойчивости организма к острой гипоксии. В связи с этим повышение устойчивости головного мозга при черепно-мозговой травме — актуальная медицинская проблема. В посттравматическом периоде применяют различные лекарственные средства, предназначенные для коррекции нейрометаболических и иммунологических изменений, сосудистого тонуса, водно-солевого и кислотно-основного баланса, предупреждения развития отека головного мозга и других нарушений. В последние годы в лечении черепно-мозговой травмы все чаще используют ноотропы, отмечая их способность к повышению толерантности мозга к различным повреждающим воздействиям за счет активации пластических процессов в центральной нервной системе (Воронина Т.А., 1998; Дуровских И. В. и соавторы, 2001). Однако число современных ноотропных средств весьма ограничено и не соответствует клиническим потребностям (Качков И.А. и соавторы, 1999). Недостаточная эффективность ноотропов при лечении тяжелых повреждений центральной нервной системы обуславливает их назначение в высоких дозах, что нередко сопровождается побочными эффектами (Новиков В.Е., Кулагин К. Н., 2002). В связи с этим поиск новых препаратов с ноотропной активностью или возможности их комбинирования со средствами других фармакологических классов остается актуальной задачей фармакологии.

В посттравматическом периоде целесообразно применение антигипоксических средств защиты метаболического типа действия с энергостабилизирующими свойствами. Таким требованиям отвечают антигипоксанты бемитил и этомерзол, фармакологические эффекты которых опосредованы через активацию протеинсинтеза, ферментов энергетического обмена и антиоксидантных систем, что обуславливает их применение в качестве лечебно-реабилитационных средств для ускорения восстановительных, репаративных и метаболических процессов (Гречко А.Т., 1992).

Патогенетические закономерности травматического повреждения мозга предопределяют тактику терапевтического воздействия, которое, безусловно, должно быть ранним и комплексным с учетом патогенетической направленности. Следовательно, в традиционную терапию посттравматических нарушений следует включать фармакологические средства ноотропного и противогипоксического действия. Однако данные литературы о возможности повышения индивидуальной устойчивости мозга с помощью комбинированного применения ноотропов и антигипоксантов отсутствуют. Это послужило основанием для. изучения влияния антигипоксантов, ноотропов и их комбинаций на метаболические изменения мозга крыс с различной устойчивостью к острой гипоксии после черепно-мозговой травмы.

Актуальным аспектом исследования также является разработка математических моделей, позволяющих прогнозировать сроки нормализации энергетического обмена в мозге после черепно-мозговой травмы.

Целью настоящей работы явилось изучение церебропротекторного действия антигипоксантов бемитила и этомерзола, ноотропов пирацетама и фенибута и их комбинаций у животных с различной устойчивостью к гипоксии после черепно-мозговой травмы. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Исследовать изменения показателей энергетического обмена в головном мозге высокоустойчивых и низкоустойчивых к гипоксии крыс после черепно-мозговой травмы.

2. Изучить влияние бемитила, этомерзола, пирацетама, фенибута и их комбинаций на выживаемость и выраженность отека головного мозга высокоустойчивых и низкоустойчивых к гипоксии крыс после черепно-мозговой травмы.

3. Разработать математические модели для прогнозирования сроков нормализации показателей энергетического обмена после черепно-мозговой травмы и оценки эффективности применения антигипоксантов, ноотропов и их сочетания в посттравматическом периоде.

4. В эксперименте и с помощью математических моделей оценить влияние антигипоксантов, ноотропов и их сочетания на показатели энергетического обмена в мозге высокоустойчивых и низкоустойчивых к гипоксии крыс после черепно-мозговой травмы.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ.

Экспериментально установлено, что в метаболических изменениях головного мозга крыс и степени их восстановления после черепно-мозговой травмы существенную роль играет индивидуальная устойчивость животных к гипоксии.

Изучены особенности церебропротекторного действия антигипоксантов, ноотропов и их комбинаций у низкоустойчивых и высокоустойчивых к гипоксии животных. Показано, что при монотерапии ноотропы уступают по эффективности антигипоксантам, при комбинировании ноотропов с антигипоксантами церебропротекторное действие выражено больше, чем при монотерапии. В группе высокоустойчивых к гипоксии крыс наибольшей эффективностью обладает этомерзол и его сочетание с пирацетамом и фенибутом. В группе низкоустойчивых к гипоксии крыс — бемитил и его сочетание с пирацетамом и фенибутом.

Установлено, что на фоне действия антигипоксантов в сочетании с ноогропами показатели энергетического обмена в мозге низкоустойчивых животных восстанавливаются до значений, характерных для интактных высокоустойчивых крыс.

Впервые разработаны математические модели, позволяющие прогнозировать сроки нормализации метаболических показателей после черепно-мозговой травмы и оценивать эффективность применения фармакологических средств в посттравматическом периоде. ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. В метаболических изменениях головного мозга и степени их восстановления после черепно-мозговой травмы существенную роль играет индивидуально детерминированный тип метаболизма, который проявляется в разделении особей на высокоустойчивых и низкоустойчивых к гипоксии.

2. Антигипоксанты, ноотропы и их комбинации уменьшают частоту и выраженность проявлений отека мозга, увеличивают выживаемость высокоустойчивых и низкоустойчивых к гипоксии крыс после черепно-мозговой травмы.

3. Применение после черепно-мозговой травмы антигипоксантов, ноотропов и их сочетаний способствует снижению лактатного ацидоза, стабилизации энергетического потенциала головного мозга ! высокоустоичивых и низкоустоичивых крыс.

4. При монотерапии ноотропы уступают антигипоксантам по эффективности. Наибольшее церебропротекторное действие в группе высокоустойчивых животных оказывает этомерзол, в группе низкоустойчивых крыс — бемитил. При комбинированной терапии в группе высокоустойчивых крыс наибольшей эффективностью обладает этомерзол в комбинации с пирацетамом и фенибутом, группе низкоустойчивых крыс — бемитил в комбинации пирацетамом и фенибутом.

5. Эффективность комбинированного применения после черепно-мозговой травмы антигипоксантов с ноотропами заключается в восстановлении показателей энергетического обмена в мозге низкоустойчивых животных до значений, характерных для интактных высокоустойчивых крыс.

6. Разработанные математические модели позволяют прогнозировать возможное отклонение показателей энергетического обмена в мозге животных от нормальных значений, сроки их восстановления и оценивать эффективность фармакотерапии последствий черепно-мозговой травмы.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ:

Результаты проведенного исследования обосновывают новые возможности метаболической защиты головного мозга при черепно-мозговой травме сочетанием антигипоксантов с ноотропами и могут служить основой для дальнейшего целенаправленного поиска новых комбинаций препаратов этих фармакологических классов для коррекции метаболических нарушений при экстремальных воздействиях.

Способность антигипоксантов уменьшать напряженность функционирования метаболических путей у низкоустойчивых к гипоксии животных позволяет рассматривать их в качестве эффективных средств для повышения индивидуальной устойчивости организма после черепно-мозговой травмы.

Разработанные математические модели позволяют оценивать в эксперименте и практической медицине эффективность применения фармакологических средств и прогнозировать динамику изменений метаболических показателей при патологических состояниях, при этом экономить время и материальные средства на проведение трудоемких экспериментов.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Материалы диссертации доложены на Всеармейской научной конференции «Актуальные проблемы авиационной и космической медицины» (Санкт-Петербург, 2003) — на научной конференции «Актуальные проблемы фармакологии» (Барнаул, 2003) — на ИГ Всероссийской конференции с международным участием «Механизмы функционирования висцеральных систем» (Санкт-Петербург, 2003) — на Международном Конгрессе «Прогрессивные научные технологии для здоровья человека» (Феодосия, Украина, 2003) — на XV Международной научно-практической конференции «Новые фармакологические средства в ветеринарии» (Санкт-Петербург, 2003) — научной конференции с международным участием «Проблемы интеграции функций в физиологии и медицине» (Минск, Беларусь, 2004) — Всероссийской научной конференции «Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях» (Санкт-Петербург, 2004) — III Российском конгрессе по патофизиологии с международным участием «Дизрегуляционная патология органов и систем» (Москва, 2004) — Международном междисциплинарном семинаре «Прогресс в биотехнологии и нейробиологии — интегративная медицина» (Хургада, Египет, 2004).

Апробация диссертации прошла на заседании кафедр фармакологии и патологической физиологии Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова МО РФ. Диссертационная работа выполнена в рамках научной темы НИР Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова МО РФ № 3.02.171. п. 12 «Экспериментальное и клиническое изучение новых комбинаций фармакологических средств, повышающих устойчивость организма при тяжелых травматических повреждениях головного мозга». ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, в том числе 2 журнальные статьи, внедрено 7 рационализаторских предложений.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ. Материалы диссертации изложены на 130 страницах машинописного текста, иллюстрированы 22 таблицами и 6 рисунками. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с изложением основных сведений об использованных препаратах и материалов и методов исследования, четырех глав собственных исследований, главы с обсуждением результатов исследований, выводов, научно-практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 187 наименований, в том числе 120 отечественных и 67 иностранных.

ВЫВОДЫ.

1. Степень восстановления метаболических изменений в головном мозге после черепно-мозговой травмы зависит от индивидуальной устойчивости организма к острой гипоксии.

2. Применение после черепно-мозговой травмы средней степени тяжести бемитила, этомерзола, пирацетама, фенибута и их сочетаний уменьшает выраженность проявлений отека головного мозга у высокоустойчивых и низкоустойчивых к гипоксии животных.

3. Применение антигипоксантов, ноотропов и их сочетания способствует редукции возникающих после черепно-мозговой травмы метаболических расстройств в мозге, проявляющейся снижением лактатного ацидоза и стабилизацией энергетического потенциала головного мозга.

4. При монотерапии ноотропы уступают по эффективности антигипоксантам, при сочетании ноотропов с антигипоксантами церебропротекторное действие выражено больше, чем при монотерапии. Применение в посттравматическом периоде антигипоксантов в сочетании с ноотропами увеличивает долю высокоустойчивых к гипоксии животных в общей популяции.

5. В группе высокоустойчивых к гипоксии животных наибольшую терапевтическую эффективность проявляет этомерзол (25 мг/кг), а также его сочетание с пирацетамом (80 мг/кг) и фенибутом (25 мг/кг)). В группе низкоустойчивых животных — бемитил (25 мг/кг) и его сочетание с пирацетамом и фенибутом.

6. Разработанные математические модели позволяют прогнозировать возможное отклонение показателей энергетического обмена в мозге животных от нормальных значений, сроки их восстановления и оценивать эффективность проводимой фармакотерапии последствий черепно-мозговой травмы.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Способность антигипоксантов бемитила и этомерзола уменьшать напряженность функционирования метаболических путей у низкоустойчивых к гипоксии животных позволяет рассматривать эти препараты в качестве эффективных средств для повышения индивидуальной устойчивости организма после перенесенной черепно-мозговой травмы.

2. Аддитивное взаимодействие ноотропов (пирацетама, фенибута) и антигипоксантов (бемитила, этомерзола) позволяет рекомендовать данную рецептуру для коррекции функционально-метаболических расстройств после черепно-мозговой травмы.

3. При коррекции посттравматических функционально-метаболических нарушений головного мозга у животных с различной индивидуальной устойчивостью к гипоксическому фактору в группе низкоустойчивых особей предпочтение следует отдавать использованию сочетания бемитила с пирацетамом и фенибутом. В группе высокоустойчивыхэтомерзолу в сочетании с пирацетамом и фенибутом.

4. Предложенные математические модели могут использоваться для прогнозирования отклонения показателей энергетического обмена в биологических средах от нормальных значений при экстремальных воздействиях, сроков их восстановления и оценки эффективности проводимой фармакотерапии метаболических нарушений.

5. Применение разработанных математических моделей позволяет обеспечить существенную экономию средств на проведение экспериментальных работ по испытанию фармакологических препаратов при других экстремальных воздействиях.