Аллилборирование 3-замещенных индолов, синтез аналогов природных соединений

Соединения бора широко применяются в различных областях органической химии. Они не только дополняют методы синтеза на основе классических соединений магния и других металлов, но и обладают рядом своих, зачастую уникальных особенностей.

Ярким примером являются аллильные (Р, у-непредельные) бораны. Подобно реактивам Гриньяра, они легко присоединяются к соединениям с кратными связями углерод — гетероатом, что не характерно для алкил-, арили винилборанов. Однако, в отличие от магнийорганических соединений, они присоединяются также к активированным олефинам и ацетиленам. Последняя реакция, получившая название аллилбор-ацетиленовой конденсации, позволяет получать недоступные иными путями 1-бораадамантаны1, которые, в свою очередь, используются для синтеза различных циклических й каркасных соединений.

Большой вклад в изучение химии аллильных производных бора сделан лабораторией, карбоциклических соединений Института органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН, где систематические исследования аллильных боранов ведутся с конца 1950;х годов.

Недавно (1991;94 гг.) здесь были обнаружены необычные реакции азотсодержащих гетероциклов с аллильными боранами, названные восстановительным а-моно и а, а'-диаллилированием. Эти трансформации протекают региои стереоселективно, сопровождаются разрушением ароматической системы гетероцикла и приводят к образованию одной или двух новых С-С связей. Полученные в результате а-аллилированные соединения использовались в синтезе различных природных веществ.

Данная диссертация посвящена исследованию восстановительного а-аллилирования 3-изопропил-, 3-(2-гидроксиэгил)-, 3-(4-гидроксиэтил) — и 3-(2-аминоэтил)индола (триптамина) триаллилбораном, а также пренилборирование индола, 3-изопропил индол, а и триптамина, полученные соединения использованы в органическом синтезе.

Как выяснилось, эти реакции протекают стереоселективно, и нацело с перегруппировкой аллильного фрагмента. В случае 3-изопропилиндола во всех исследованных условиях получается исключительно т/?яяс-2-аллил-3-изопропилиндолинреакции индолов, содержащих в 3-м положении (замещенную) первичную аллильную группу, приводят в основном (>80%) также к транс-зшещенным индолинам.

Было установлено, что З-Ы-индолы подвергаются аллилборированию в существенно более жестких условиях (90−130°С или при 20 °C и высоком давлении), нежели сам индол. Нами найдены способы проведения реакции при комнатной температуре (в присутствии эфирата трифторида бора или трихлорида алюминия). 1.

1. ВРз-Е^О, АН3 В, 20 °C, 24 ч.

М- 2. н20, № 0Н ^.

I I.

Н Н.

Разработав методы аллилборирования в мягких условиях, мы смогли впервые провести реакцию индола и 3-изопропилиндола с хиральным аллильным бораном, получив оптически активный 2-аллилиндолин.

Я = Н,!Рг ее = 9−13%.

Используя пренилборирование ТУ-метилтриптамина в качестве ключевой стадии, мы осуществили синтез безбромного аналога алкалоида флустрабромина. Ни сам алкалоид, ни аналоги ранее синтезированы не были. соон.

6 стадий Н.

Дебромофлустрабромин 8.

Работа состоит из трех глав и приложения. В первой главе рассмотрены проведенные ранее работы по аллилборированию азотистых гетероциклов, а также способы синтеза 2-изопренилиндольной системы.

Вторая глава посвящена обсуждению полученных результатов.

Третья глава содержит описание методик эксперимента.

В приложении более подробно изложено теоретическое исследование взаимодействия триаллилборана и 3-изопропилиндола, в кратком виде приведены основные физико-химические характеристики полученных соединений, воспроизведены спектры, играющие ключевую роль в исследовании механизма.

2.6. Выводы.

1. Впервые проведено восстановительное а-аллилирование З-Я-индолов аллиль-ными производными бора. Разработан общий метод синтеза ранее неизвестных 2-аллили 2-(1,1-диметилаллил)-3-К-2,3-дигидроиндолов (индолинов). Показано, что 1,2-аллилборирование индолов протекает с аллильной перегруппировкой с образованием в основном или количественно га/>анс-2-аллилированных-3−11-индолинов.

2. Установлено, что в присутствии ряда кислот Льюиса (ВР3-Е120, А1С13 и другие) аллилборирование индолов осуществляется при комнатной температуре.

3. На примере 3-изопропилиндола впервые показано, что при взаимодействии три-хлорида алюминия или эфирата трифторида бора с индолами образуются соответствующие ЗН-индольные комплексы, которые легко подвергаются аллилборированию.

4. Найдено, что протолитическое расщепление А^-диаллилборилиндолов спиртами (СН3СЮ) осуществляется с перегруппировкой аллильного типа, с образованием ЗН-индола, который сразу же подвергается аллилборированию.

5. На основе полученных экспериментальных данных и результатов квантово-химических расчетов предложен механизм термического и «катализируемого» аллил-борирования индолов.

6. Реакция восстановительного пренилборирования использована в качестве ключевой стадии в полном синтезе дебромофлустрабромина, аналога алкалоида флуст-рабромина.

7. Показано, что восстановительное аллилирование индола и 3-изопропилиндола хиральным 2-аллил-1,3,2-оксазаборолидином, полученным из (5)-диаллилпролинола и триаллилборана, при 20 °C осуществляется с низкой энантиоселективностью (4−12%).

3. Экспериментальная часть.

Все реакции с борорганическими соединениями проводили в атмосфере сухого аргона. Растворители перед употреблениям очищались по стандартным методикам. Спектры ЯМР 'Н и 13С регистрировали на спектрометре «Bruker АС-200Р», а также «Bruker АС-300Р» и «Bruker АС-400Р» (указано особо), хим. сдвиги приведены в шкале 6 (м.д.) относительно SiMe4. ИК-спектры получали на спектрофотометре UR-20. Масс-спектры получали на спектрометре Cratos MS-30, или ITD-700 (используемом в качестве детектора к хроматографу Carlo Erba / Kratos Fraebovap Series 4200). Хрома-то графический анализ проводили, используя прибор Chrom 5, газ-носитель гелий, детектор пламенно-ионизационный (FID), неподвижная фаза Хроматон N-AW-HMDS 0,160−0,200 мм + 5% FFAP. Триаллилборан получали взаимодействием трибутилбора-та и сесквиаллилалюминийбромида, приготовленного из аллилбромида и Al (струж" ка)102. З-Изопропилиндол синтезировали взаимодействием натриевого алкоголята изопропилового спирта и индола по известной методике103. 3-(2-Гидроксиэтил)индол и 3-(4-гидроксибутил)индол получали восстановлением алюмогидридом лития продажных 3-индолилуксусной и 3-индолилмасляной кислот74. В работе использовался коммерчески доступный триптамин.

3.1. Аллилборирование 3-замещенных индолов.

3.1.1. Три (3,3-диметил-2-пропенил)боран (трипренилборан).

К 12,43 г (511 ммоль) магния в 300 мл эфира добавили одновременно, при перемешивании, раствор 20,06 г (141 ммоль) эфирата трифторида бора в 69 мл эфира и раствор 66,37 г (445 ммоль) 1-бром-3,3-диметил-2-пропена в 36 мл эфира в течение 2 часов. Кипятили смесь в течение часа и оставили на сутки при комнатной температуре. Отделили осадок непрореагировавшего магния и солей, экстрагировали гексаном. Отогнали растворители и перегнали продукт в вакууме, т. кип. 92−96°С (1 Topp). Повторной перегонкой получили 15,72 г (51%) три (3,3-диметилпропен-2-ил)борана с т.кип. 69−70°С (1 Topp).

3.1.2. Общая процедура аллилборирования индолов.

Триаллилили трипренилборан был осторожно добавлен к (замещенному) индолу, при перемешивании. После завершения реакции (условия реакции, время и загрузка указаны далее отдельно для каждого соединения) охладили реакционную смесь до комнатной температуры и обработали 20% раствором NaOH, взятым в количестве 3,9 экв на 1 экв бора. При большой загрузке (свыше 3 г исходного соединения) целесообразно вначале добавлять 0,5−1 мл метанола для разложения избытка триаллилборана. Отделили органический слой, водный экстрагировали эфиром. Объединенный органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли и IN раствором НС1. Кислый слой промыли эфиром и добавили к нему раствор щелочи до рН=14. Отделили органический слой, водный экстрагировали эфиром. Объединенный органический слой сушили над К2С03, отогнали растворитель. Полученный продукт чист по данным ЯМР, но для проведения элементного анализа его перегоняли в вакууме.

3.1.3. 2-Аллил-2,3-дигидро-1Н-индол (2-аллилиндолин).

В реакцию взяли 1,90 г (16,0 ммоль) индола и 2,60 г (20,0 ммоль) триаллилборана, реакционную смесь кипятили 3 ч в эфире. Получили 2,07 г (80%) 2-аллилиндолина с т.кип. 84−85°С (lTopp), nD19=l, 5667. — MS (э.у., 70 eV), m/z (%): 159 [M]+ (53%), 118 [М-С3Н5]+ (100%), 117 [М-С3Н6]+ (61%), 109 [М-С4Н2]+, 91 [С7Н7]+ (60%), 65 [С5Н5]+ (26%). — ПК (ССЦ): о = 3495, 3400 (уш.), 3080, 3060, 3035, 2980, 2935, 2905, 2850, 1640, 1610, 1485, 1465, 1450, 1400, 1370, 1315, 1245, 1150, 1010, 990, 900. — ЯМР 'Н (CDCI3): 5 = 2,13−2,30 (м, 2Н, -СН2- в АН), 2,5−2,75 (м, 1Н, На-3), 2,90−3,15 (м, 1Н, Нь-3), 3,65−3,90 (м, 2Н, HCN, NH), 4,95−5,15 (м, 2Н, СН2=), 5,6−5,85 (м, 1Н, -СН= в All), 6,40−6,70 (м, 2Н в Аг), 6,85−7,1 (м, 2Н в Аг). — ЯМР 13С (CDC13): 5 = 35,3 (С-3), 40,1 (СН2 в АН), 58,4 (С-2), 108,9 (С-5), 117,1 (СН2=), 118,2 (С-6), 124,5 (С-4), 127,0 (С-7), 128,2 (С-За), 135,0 (-СН= в All), 150,5 (С-7а). — CHH13N (159,1): вычислено (%): С 82,97, Н 8,23, N 8,80- найдено (%): С 83,00, Н 8,48, N 8,70. Ср. лит.26'31.

3.1.4. т/шнс-2-Аллил-3-изопропил-2,3-Дигидро-1Н-индол (/и/ш"с-2-аллил-3-изопропилиндолин) (11). а) В реакцию взяли 0,63 г (3,9 ммоль) 3-изопропилиндола и 0,76 г (5,7 ммоль) три-аллилборана, реакционную смесь перемешивали 2 ч при 90 °C. Получили 0,46 г (58%) т/>янс-2-аллил-3-изопропилиндолина с т.кип. 108−108,5°С (1 Торр), nD22=l, 5427. -ЯМР ]Н (CDC13): 5 = 0,95−1,15 (м, 6Н, 2СН3) — 1,95−2,15 (м, 1Н, СН (СН3)2) — 2,25−2,4 (м, 2Н, СН2 в АН) — 2,9−3,05 (м, Н, Н-3) — 3,6−3,8 (м, 1Н, Н-2) — 3,95 (уш.с., NH) — 5,1−5,3 (м, 2Н, =СН2) — 5,8−6,1 (м, Н, =СН-) — 6,7 (д, 1Н в Аг) — 6,8 (т, 1Н в Аг) — 7,1−7,3 (м, 2Н в Аг). -ЯМР 13С (CDCI3): 5 = 18,9 (СН3) — 19,5 (СН3) — 32,0 (СН (СН3)2) — 41,8 (С-3) — 54,0 (СН2) — 59,7 (С-2) — 108,9 (СН в Аг) — 134,9 (=СН-) — 117,7 (ОН в Аг) — 125,1 (СН в Аг) — 127,4 (СН в Аг) — 130,1 (Счетв) — 117,5 (=СН2) — 150,3 (C4eTB-N). — C14H19N (201,3): вычислено (%): С 83,53, Н 9,51, N 6,96- найдено (%): С 83,53, Н 9,57, N 6,98. б) В реакцию взяли 0,42 г (2,6 ммоль) 3-изопропилиндола и 0,54 г (4,0 ммоль) три-аллилборана, реакционную смесь поместили в тефлоновую ампулу объемом 2 мл и выдержали в течение 23 ч при давлении 7500 атм. Получили 0,36 г (68%) транс-2-аллил-3-изопропилиндолина.

3.1.5. Гидробромид /и/?аяс-2-аллил-3-изопропил-2,3-дигидро-1Н-индола (12).

Смешали раствор 0,54 г (2,7 ммоль) тиранс-2-аллил-Зизопропилиндолина в эфире (10 мл) и эфирный раствор НВг (3 мл, 3 ммоль). После декантации и перекристаллизации осадка из системы эфир-метанол были получены монокристаллы гидробромида транс-2-шжп-Ъ-изопропилиндолина (Тпл 106−108°С).

3.1.6. Рентгеноструктурное исследование гидробромида транс-2-аллил-З-изопропил-2,Здигидро-1Н-индола.

Кристаллы гидробромида т/?д"с-2-аллил-3-изопропилиндолина HBr-C14H]9N, (C14H2oBrN, М=282,22), моноклинные. При 296К, а = 11,471(5) A, b = 8,658(3) А, с = 14,294(5) А, а= 90°, (3= 95,45(3)°, у= 90°, V= 1413,2(9)А3, пространственная группа P2j/c, Z= 4, dBbI4= 1,326 гсм" 3. Интенсивность 2944 отражений получили на 4-кружном автоматическом дифрактометре Siemens РЗ/РС (к Мо-Ка-излучение, 9/29 сканирование, графитовый монохроматор) в области углов 2,5 < 0 < 27,5. После усреднения эк.

Бивалентных отражений получили набор из 2587 независимых отражений, который использован в дальнейших расчетах. Структура расшифрована прямым методом и уточнена полноматричным МНК по F ш в анизотропном приближении для неводородных атомов. Атомы водорода уточнены в модели «наездника». Окончательное значение факторов недостоверности: wR2 = 0,1713 (по F ш для всех 2540 отражений), R, = 0,0568 (рассчитано по F^ для 2327 отражений с 1>2<з (1)). Все расчеты проведены по комплексу программ SHELXTL PLUS104. Координаты и тепловые параметры структуры гидробромида приведены в таблице. Структурные данные также были посланы в Кембриджский центр кристаллографических данных, номер CCDC-136 225.