Молекулярно-биологические маркеры при раке молочной железы IIIC стадии

ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

За последние несколько десятилетий накопился достаточно большой объем информации об определенных хромосомных и генных мутациях, а также об экспрессии различных маркеров клеточного и иного происхождения, подвергающихся качественным и (или) количественным специфическим изменениям, обнаруживаемых при развитии и прогрессии неоплазии. Эти изменения в клетках опухоли получили название молекулярных… Читать ещё >

Молекулярно-биологические маркеры при раке молочной железы IIIC стадии (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

Глава 1. Литературный обзор. g
Молекулярно-биологические особенности рака молочной железы
Глава 2. Материалы и методы исследования
- 2. 1. Клиническая характеристика больных, включенных в исследование
- 2. 2. Морфологический анализ операционного материала
- 2. 3. Иммуногистохимический метод
- 2. 4. Статистическая обработка результатов
Глава 3. Результаты собственных исследований
- 3. 1. Экспрессия молекулярно-биологических маркеров в первичной опухоли молочной железы IIIC стадии
- 3. 2. Экспрессия молекулярно-биологических маркеров в метастазах РМЖ в парастернальный лимфоколлектор

Актуальность темы

Ежегодно в мире выявляют более 1 млн. новых случаев рака молочной железы, прогнозируя рост числа заболевших к 2010 году до 1,5 млн. В структуре онкозаболеваемости женщин в странах СНГ доля этой формы рака составляла в 2002 г. 16,7−23,3%. Во всех странах за период с 1992 по 2002 гг. имело место увеличение доли рака молочной железы в структуре заболеваемости. В 2002 г. РМЖ в России заболело 45,9 тыс.женщин. Рак молочной железы является одной из наиболее частых причин смерти женщин, по сравнению с другими формами злокачественных новообразований. В 2002 г. 22,1 тыс. женщин (16,7% среди злокачественных новообразований) умерли от РМЖ в России. Он занимает третье место (4,2%) среди всех причин смерти женского населения после болезней системы кровообращения (66,1%) и несчастных случаев (7,0%). За период с 1995 по 2002 гг. прирост показателей смертности от РМЖ в России составил 6,2%. 1].

Очевидна социально-экономическая значимость и актуальность поиска новых возможностей лечения больных с этой формой злокачественных новообразований.

В последние несколько десятилетий достигнут значительный прогресс в понимании молекулярной биологии клетки. Стали известны механизмы контроля клеточного деления и смерти, поддержания генетической стабильности, путей передачи сигнала от рецепторов в ядро и т. д. На сегодняшний день известно более сотни белков и/или генов, изменения которых находят в злокачественных клетках рака молочной железы. Каждая опухоль является уникальной по набору нарушений, вовлеченных в процесс канцерогенеза. К прогностическим факторам относят факторы, ответственные за опухолевую дифференцировку (р53), показатели пролиферативной активности (Ki-67), апоптоза (Bcl-2, Вах, CD95L) и ангиогенеза (стимуляторы ангиогенеза, в том числе VEGF, bFGF, максимальная плотность сосудов в опухоли (МПС)). Активно изучаются и другие факторы, предсказывающие лекарственную резистентность к определенным видам химиотерапии (Pgp 170, тимидилат синтетаза тимидин фосфорилаза и др.). Все эти маркеры могут быть определенны иммуногистохимическими методами на парафиновых срезах опухолей.

Семейство белков VEGF является группой факторов роста, которые регулируют деление и миграцию эндотелиальных клеток. VEGFa играет основную роль в васкулогенезе (формировании новых, кровеносных сосудов из предшественников эндотелиальных клеток) и ангиогенезе (формировании новых сосудов из существующих микрососудов). Его важная роль в опухолевом ангиогенезе и гематогенном метастазировании показана для многих типов опухоли. Однако роль ангиогенных стимуляторов и ингибиторов, а также маркеров апоптоза и пролиферации, в лимфогенном метастазировании при раке молочной железы еще полностью не определена.

Большое внимание уделяется ретроспективному анализу результатов различных лечебных программ на основе иммуноморфологического изучения опухоли с использованием молекулярных маркеров [13].

На сегодняшний день существует множество данных об экспрессии молекулярно-биологических маркеров в первичном раке молочной железы [40,102].

Данных об экспрессии маркеров в метастазах в регионарные лимфоузлы не достаточно. Известно, что метастатической активностью обладают наиболее злокачественные клоны опухоли, которые и определяют ее химиорезистентность и прогноз заболевания [18,36]. Исследований прогностической значимости маркеров, экспрессирующихся в лимфогенных метастазах не проводилось.

До сих пор идентификация маркеров для более точного прогноза течения заболевания и определения адекватной терапии является еще открытой проблемой для больных раком молочной железы. Исследование прогностических маркеров со всеми подходами, которые обычно доступны в клинической практике, в будущем поможет выбрать наиболее эффективные методы лекарственной терапии индивидуально для каждого больного. Кроме того, прогресс в изучении молекулярных механизмов канцерогенеза и метастазирования рака молочной железы, возможно, обеспечит появление новых подходов к лечению рака молочной железы.

Цель исследования.

Изучение экспрессии молекулярно-биологических и биохимических маркеров при раке молочной железы с метастазами во внутригрудные лимфоузлы, анализ влияния этих показателей на отдаленные результаты лечения.

Задачи исследования.

Шзучить экспрессию факторов роста (HER2/neu), маркеров апоптоза (р53, Вс1−2, Вах), пролиферации (Ki-67) и ангиогенеза (VEGF) в ткани первичной опухоли и метастазах во внутригрудные лимфоузлы.

2Лровести сравнительный анализ показателей апоптоза, пролиферации и ангиогенеза в первичной опухоли и метастазах во внутригрудные лимфоузлы:

3.Изучить влияние экспрессии молекулярно-биологических маркеров в первичной опухоли и метастазах во внутригрудных лимфоузлах на результаты лечения больных раком молочной железы.

4.Провести многофакторный анализ молекулярно-биологических маркеров и результатов лечения больных раком молочной железы.

Научная новизна и практическая значимость.

Впервые проведено комплексное исследование молекулярных биомаркеров апоптоза, ангиогенеза и-пролиферации в первичной опухоли и метастазах во внутригрудные лимфоузлы больных раком молочной железы. Проведено сопоставление экспрессии молекулярно-биологических и биохимических, маркеров в первичной опухоли у больных с метастазированием во внутригрудные лимфоузлы. Впервые изучена прогностическая значимость определения маркеров в метастатических лимфоузлах по сравнению с первичной опухолью. Исследование направлено на разработку и внедрение в клиническую практику новых эффективных факторов прогноза течения рака молочной железы и разработка новых методов лечения.

ВЫВОДЫ.

1. Гиперэкспрессия HER2/neu, экспрессия VEGF и накопление: р53 в опухолевых клетках первичной опухоликоррелирует, друг с другом и связаны с неблагоприятными клиническими характеристиками? опухоли: высокойстепенью злокачественностиотсутствием рецепторов эстрогенов s в опухоли.

2. ГиперэкспрессияHER2/neu в первичной? опухоли является/ неблагоприятными фактором! прогноза безрецидивной выживаемости. 3-летняя безрецидивная выживаемость у больных с HER2/neu отрицательными, опухолями составила 64,3% (медиана времени до прогрессирования не достигнута) и 28,6% (медиана — 36 мес.) среди больных с HER2/neu положительными опухолями-(р=0.029).

3. Экспрессия Bcl-2 в первичном. узле является благоприятным фактором прогноза. 33,3% больных с Bcl-2: отрицательными опухолями (медиана временю до прогрессирования, 36 мес.) и 69,2% больных с ВсГ-2 положительными опухолями (медиана времени до прогрессирования не достигнута) имели прогрессирование заболевание в течении 3-х лет .

4. Больные с фенотипом опухоли Ki-677Bcl-2″ составляют группу плохого прогноза по сравнению с другими комбинациями экспрессии этих маркеров. Среди больных, с фенотипом опухоли Ki-677Bcl-2' в течение 3 лет спрогрессировало 57,1% больных, а среди других сочетаний экспрессии Ki-67 и Bcl-2 имели прогрессирование 19,4% больных.

5. В метастазах в парастернальные лимфоузлы наблюдается увеличение пролиферативной активности, экспрессии Bcl-2 и Вах по сравнению с первичной опухолью.

6. Экспрессия маркеров апоптоза (Bcl-2, Вах, р53), ангиогенеза (VEGF) и пролиферации, (Ki-67) в: опухолевых клетках метастаза в. парастернальные лимфузлы не: коррелирует с прогнозом течения болезни: и появлениемметастазов;

7. Экспрессия VEGF в сосудах метастаза является неблагоприятным фактором прогноза в отношении безрецидивной выживаемости. При отсутствии VEGF положительных сосудов внутри метастаза прогрессирования заболевания не наблюдалось ни в одном случае, а в группе больных с VEGF+ у 85,7% больных в течение 3 лет появились метастазы (медиана БВ составила 29 мес.).

Показать весь текст

Список литературы

Давыдов М.И., Аксель Е.М.// Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2002 г.
Ермилова В.Д. Опухоли и опухолеподобные процессы молочной железы. Руководство по патологоанатомической диагностике опухолей человека. М., 1993. -Т.П.: 162−198.
Карамышева А.Ф. Ангиогенез опухоли: механизмы, новые под ходы к терапии.// Биохимия 2000- 65: 298−309.
Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза (обзор).// Биохимия 2000- 65: 5−33.
Кушлинский НЕ. с соавт. Биохимические маркеры при лекарственной терапии опухолей.// Европейская Школа Онкологов. Новые противоопухолевые препараты в лечении рака — Москва.- 28−30 сентября 1999.
Личиницер М.Р. с соавт. Прогностическое значение определения ангиогенеза для опухолей.//Успехи современной биологии.-Москва.- 2000. -№ 6.
Чумаков П.М. Функция гена р53: выбор между жизнью и смертью (обзор).// Биохимия 2000.- 65.- с.34−47.
Allred DC. et al. HER-2/neu in node-negative breast cancer: prognostic significance of overexpression influenced by the presence of in situ carcinoma.// Journal of Clinical Oncology.- 1992, — 10.- p.599−605.
Alon Т., Hemo I., Itin A. et al. Vascular endothelial growth factor acts as survival factor for newly formed retinal vessels and has implication for retinopathy of prematurity.//Nature Med. 1995. — V.I. — P. 1024−1028.
Anan K., Morisaki Т., Katano M. et al. Vascular endothelial growth factor and platelet-derived growth factor are potential angiogenic and metastatic factors in human breast cancer.// Surgery. 1996. — V. I 19. — P.333−339.
Archer S. G et al. Expression of ras, p21, p53 and c-erb-B2 in advanced breast cancer and response to first line hormonal therapy// British Journal Cancer.-1995.- 72.- p.1259−1266.
Ariel I.M.(eds) High-risk Breast Cancer./ZBerlin/.- Springer-Verlag.- 1991.
Axelsson K, Ljung B.M.E., Moore H. et al. Tumor angiogenesis as a prognostic assay for invasive ductal breast carcinoma.// J. Natl. Cancer Inst. -1995.- V.87.-P.997−1008
Baselga J. et al. HER-2 overexpression and paclitaxel sensititvity in breast cancer: Therapeautic implications.//Oncology.-1997.-1 l.-p.43−48.
Berardo MD- Elledge RM- de Moor C- Clark GM- Osborne CK- Allred DC. bcl-2 and apoptosis in lymph node positive breast carcinoma.//Cancer (United States).- Apr.- 1998.- 82(7): 1296−1302.
Berns EM et al. p53 protein accumulation predicts poor response to tamoxifen therapy of patients with recurrent breast cancer.//Journal of Clinical Oncology.- 1998.- 16.- p.121−127.
Berns EMJ, Foekens JA, van Staveren IL et al. Oncogene amplifica tion and prognosis in breast cancer: Relation with systemic treatment.// Gene 1995- 159: 11−18.
Bonadonna G et al. Primary chemotherapy in operable breast can cer: eight-year experience at the Milan Cancer Institute.//J. Clin. Oncol.- 1998,16.- p.93−100.
Bottini A. Berruti A., Bersiga A. et al. P53 expression and reduction in kinetic cell activity predict clinical complete response (CR) to primary chemotherapy in breast cancer (ВС) patients.// Ann Oncol. 1998. — V.9. -Supp4.-№ 210
Bozzetti С et al. Bcl-2-expression on fine needle aspirates from primary breast carcinoma: Correlation with other biologic markers.// Cancer.-1999.- AUG 25.- 87/4.- p.224−230.
Brem SS, Gullino PM et al. Angiogenesis: a marker for neoplastic transformation of mammary papillary hyperplasia.//Science.-1977.-195.- p.880−882.
Charpin C, Garsia S, Bouvier С et al. C-erbB-2 oncoprotein detected by automated quantitative immunocytochemistry in breast carcinomas correlate with patients' overall and disease-free survival.// Br J Cancer. 1997. -V.75.-P. 1667−1673.
Clahsen PC et al. p53 accumulation and response to adjuvant chemotherapy in premenopausal women with node-negative early breast cancer.//Journal of Clinical Oncology.- 1998.-16.- p.470−479.
Collan J, Sjostrom J et al. Predictive value of c-erbB-2 expression for response to docetaxel or methotrxate-fluorouracil in advanced breast cancer.//Breast Cancer Res. Treat.- 1999.- 57.- p.64 (abst 236).
Degeorges A et al. Is p53 a protein that predicts the response to chemotherapy in node-negative breast cancer?// Breast Cancer Re search and Treatment.- 1998- 47: 47−55.
Dublin EA- Miles DW- Rubens RD- Smith P- Barnes DM. p53 im-munohistochemical staining and survival after adjuvant chemother ару for breast cancer.//Int. J. Cancer (United States), Dec 19 1997- 74(6): 605−608.
Dvorak HF, Brown LF, Detmar M, Dvorak AM. Vascular permeability factor/ vascular endothelial growth factor, microvascular hyperpermeability, and angiogenesis.// Am J Pathol. 1995. — V.146. — P.1029−1039.
Elledge RM- Green S- Howes L. bcl-2, p53, and response to tamoxifen in estrogen receptor-positive metastatic breast cancer: a Southwest Oncology Group study.//J. Clin. Oncol.(United States).-May 1997.- 15(5).- p.1916−1922.
Folkman J. What is the evidence that tumors are angiogenesis dependent?// J. Nat. Cancer Inst. 1990. — V.82. — P.4−6.
Gagliardi A., Taylor M., Hennig В., Collins D.C. Antiestrogens inhibit endothelial cell growth.// Proceedings of the American Association of Cancer Research. 1995. — V.36. -P. 1014.
Gasparini G, Barbareschi M., Doglioni C. et al. // Clin. Cancer Res. 1995. -Vol. l.-P. 189- 198.
Gasparini G., Toi M., Gion M. et al. Prognostic significance of vascular endothelial growth factor protein in node-negative breast carcinoma.// J Natl Cancer Inst. 1997. — V.89. — P. 139−147.
Gerber H-P, Dixit V., Ferrara N. Vascular endothelial growth factor induces expression of the antiapoptotic proteins Bcl-2 in vascular endothelial cells.// J Biol Chem. 1998. — V.273. — P. 13 313−13 316.
Greb R.R., Maier I., Wallwiener D., Kiesel L. Vascular endothelial growth factor A (VEGF-A) mRNA expression levels decrease after menopause in normal breast tissue but not in breast cancer lesions.// Br J Cancer. 1999. -V.8 l.-P.225−231.
Guidi A.J., Schnitt S.J., Fischer L. et al. Vascular permeability factor (vascular endothelial growth factor) expression and angiogenesis in patients with ductal carcinoma in situ of the breast.// Cancer. 1997. — V.80. — P. 1945−1953.
Gusterson В A et al. Prognostic importance of c-erB-2 expression in breast cancer.//Journal of Clinical Oncology.- 1992.- 10, — p. 1049−1056.
Hiratsuka S., Mam Y., Okada A. et al. Involvement Fit-1 tyrosine kinase (vascular endothelial growth factor receptor-1) in pathological angiogenesis.//Cancer Res.-2001.-V.61.-P. 1207−1213.
Hockenbery D et al. Bcl-2 is an inner mitochondrial membrane protein that blocks programmed cell death.// Nature.- 1990.- p.348- 334.
Hortobagyi G. N. et al. Locally Advanced Breast Cancer: A review including the M.D. Anderson experience.//In. Ragas. J.
Hyder S. M, Murthy L., Stancel G.M., Progestin regulation of vascular endothelial growth factor in human breast cancer cells.// Cancer Res. 1998.-V.58. -P.392−395.
Imamura H., Haga S., Shimizu T. et al. Prognostic significance of MIB1-determined proliferative activities in intraductal components and invasive foci associated with invasive ductal breast carcinoma.// Br J Cancer. 1999.- V.79. -P.172−178.
Jacquemier J.D., Penault-Llorca F.M., Bertucci F. et al. Angiogenesis as a prognostic marker in breast carcinoma with conventional adjuvant chemotherapy: a multiparametric and immunohistochemical analysis.// J. Pathol. 1998. — V.184. -P.130−135.
Jeziorski A., Blonski J.Z., Niewiadomska H. The expression of products of oncogens c-erbB2 and EGFR and proliferating antigens Ki-67 and PCNA in primary invasive ductal cancer of female breast.// J Exp Clin Cancer Res. -2000.-V.19.-P.61−67
Kluck R.M. et al. The release of cytochrome с from mitochondria: A primary site for BCL-2 regulation of apoptosis.//Science.-1997.-275.-p.l 132−1136.
Kobayashi S, Iwase H, Ito Y et al. Clinical significance of bcl-2 gene expression in human breast cancer tissues.//Breast Cancer Res. Treat. (Netherlands), Jan 1997- 42(2): 173−181.
Krajewski S et al. Reduced expression of proapoptotic gene bax is associated with poor response rates to combination chemotherapy and shorter survival in women with metastatic breast adenocarcinoma.// Cancer Research.- 1995- 55: 4471−4478.
Kriehuber of dermal lymphatic and blood endothelial cells reveal stable and functionally specialized cell lineages.// J. Exp.Med.- 2001- 194: 797−808.
Lane DP. The regulation of p53 function: Steiner Award Lecture.//Int. J. Cancer.- 1994.- 57.- p. 623−627.
Leek RD, Lewis CE, Whitehouse R, Greenall M, Clarke J, Harris AL. Association of macrophage infiltration with angiogenesis and prognosis in invasive breast carcinoma.// Cancer Res.- 1996- 56: 4625−4629.
Leitzel K. et al. Elevated serum c-erB-2 antigen levels and decreased response to hormone therapy of breast cancer.//Journal of Clinical Oncology.- 1995.- 330.- p. l 129−1135.
Levy АР, Levy NS, Goldberg MA. Post-transcriptional regulation of vascular endothelial growth factor by hypoxia.// J Biol Chem. 1996. -V.271 .-P.2746−2753.
Linder C, Bystrom P, Engel G et al. Correlation between basic fibroblast growth factor immunostaining of stromal cells and stromelysin-3 mRNA expression in human breastcarcinoma.// Br J cancer. 1998. — V.77. -P.941−945.
Linderholm B, Lindh B, Tavelin В et al. P53 and vascular endothelial growth factor (VEGF) expression predict outcome in 833 patients with primary breast carcinoma.// Int J Cancer. 2000. — V.89. — P.51−62.
Lindner DJ, Borden EC. Effects of Tamoxifen and lnterferon-P or the combination on tumor-induced angiogenesis.// Int. J. Cancer. 1997. — V.71. -P.456−461.
Lipponen P. et al. Apoptosis suppressing protein bcl-2 is expressed in well-differentiated breast carcinomas with favorable prognosis.//Journal of Pathology.- 1995.- 177.- 49−55.
Lowe S.W. et al. p53 status and the efficacy of cancer therapy in vivo. //Science.- 1994.- 266.- p.807−810.
Lu Q.-L., Abel P., Foster C.S., Lalani E.-N. //. Hum. Pathol. 1996. — Vol. 27. -P. 102−110.
Marson LP, Kurian K, Miller WR, Dixon JM. To determine the effect of primary tamoxifen treatment on the vascularity of breast cancer.// Br J Cancer. 1998. — V.78. — P.50.
McCulloch et al. Association between tumour angiogenesis and tu mour cell shedding into effluent venous blood during breast cancre surgery.//Lancet.- 1995- 346: 1334−1335.
Morales DE, McGowan KA, Grant DS et al. Estrogen promotes angiogenic activity in human umbilical vein endothelial cells in vitro and in murine model.// Circulation. 1995. — V.91. — P.755−763.
Muss HB et al. C-erB-2 expression and response to adjuvant therapy in women with node-positive early breast cancer.//New England Journal of Medicine.- 1994.- 330.- p.1260−1266.
Nakamura J. Savinov A, Lu Q, Brodie A. Estrogen regulates vascular endothelial growth permeability factor expression in 7,12dimethylbenz (a)anthracene-induced rat mammary tumor.// Endocrinology. -1996. V.137.-P.5589−5596.
Nicholson R.J. et al. Relationship between EGFR, c-erb-B2 protein expression and Ki-67 immunostaining in breast cancer and hormone sensitivity. //European Journal Cancer.- 1993.- 29A.- p. 1018−1023.
Obermair A, Kucera E, Mayerhofer К et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) in human breast cancer: correlation with disease-free survival.// Int J Cancer. 1997. — V.74. — P.455−458.
Pepper MS, Montesano R, Mandriota SJ et al. Angiogenesis: a paradigm for balanced extracellular proteolysis during cell migration and morphogenesis.// Enzyme Protein. 1996. — V.49. — P.138−162.
Plate KH, Breier G, Weich HA et al. Vascular endothelial growth factor and glioma angiogenesis: coordinate induction of VEGF receptors, distribution of VEGF protein and possible in vivo regulatory mechanisms.// Int J Cancer. 1994. — V.59. — P.520−529.
Reed JC. // J. Clin. Invest. 1996. — V.97. — № 11. — P. 2403−2404.
Ross J.S. et al. American Journal of Clinical Pathology.- 1999.- 112.- p.53−67.(65).
Rosse T. et al. BCL-2 prolongs cell survival after Bax-induced release of cytochrome c.//Nature.- 1998.- 391.- p.496−499.
Seidman AD et al. HER-2/neu overexpression and clinical taxane sensivity: a multivariate analysis in patients with metastatic breast cancer.//Proceedings of the American Society of Clinical Oncology.-1996.- 15.-p. 104.
Silvestrini R., Benini E., Veneroni S. p53 and bcl-2 expression correlates with clinical outcome in a series of node-positive breast cancer patients.//J. Clin. Oncol.(United States).-May 1996.- 14(5).- p. 16 041 610.
Simpson JE, Aim C, Battifora H, Esteban JM. Endothelial area as a prognostic indicator for invasive breast carcinoma.// Cancer. 1996. — V.77. -P.2077−2085.
Sjostrom J et al. A multivariate analysis of tumour biological factors predicting response to cytotoxic treatment in advanced breast cancer.// British Journal of Cancer.- 2000- 78: 812−815.
Slamon D. J. et al. Human breast cancer: correlation to relapse and. survival with amplification of the HER2/neu oncogene.//Science.-1987.- 235.-p.l77−182.
Sypridopoulos I, Sullivan AB, Kearney M et al. Estrogen-receptor-mediated inhibition of human endothelial cell apoptosis.// Circulation.
Taniguchi E, Yang Q, Tang W et al. Cytologic grading of invasive breast carcinoma.// Acta Cytologica. 2000. — V.44. — P.587−591.
Teixeira C., Reed J.C., Pratt M.A.C. // Cancer Res. 1995. — Vol. 55. — P. 3902 — 3907.
Thor A.D., Berry D., Muss H.B., erbB-2, p53, and efficacy of adjuvant therapy in lymph node-positive breast cancer//J. Natl. Cancer. Inst. (United States).- Sep. 16.- 1998.- 90(18).- p.1346−1360.
TNM Classification of Malignant Tumors. Sixth Edition.
Toi M, Gion M, Biganzoli E et al. Co-determination of the angiogenic factors thymidine phosphorylase and vascular growth factor in node-negative breast cancer: • prognostic implications.//Angiogenesis 1997.- 1.- p.71−83.
Toi M, Tanaguchi T, Yamamoto Y et al. Clinical significance of the determination of angiogenic factors.// Eur J Cancer. 1996. — V.32A. -P.2513−2519.
Toi M. et al. Quantitative analysis of vascular endothelial growth factor in primary breast cancer.//Cancer 1996.- 77.- p. 1101−1106.
Toi M. et al. Tumor angiogenesis in breast cancer: its importance as a prognostic indicator and the association with vascular endothelial growth factor expression.//Breast Cancer Research Treatment.-1995,-36.- p. 193−204.
Trock B.J. Molecular epidemiology. In Harris JR et al. Disease of the breast.//Philadelphia: Lippincott-Raven.- 1996.-p.213−220.
Veronese S.- Mauri F.A.- Caffo О. Bax immunohistochemical expression in breast carcinoma: a study with long term follow-up.//Int. J. Cancer (United States).- Feb. 20.- 1998.- 79(1).- p. 13−18.
Weidner N, Semple JP, Welch WR, Folkman J. Tumor angiogenesis and metastasis-correlation in invasive breast carcinoma.// New Engl J Med. -1991.-V.324.-P.1−8.
Williams CSM, Leek RD, Robson AM, Banerji S, Prevo R, Harris AL, Jackson DG. Absence of lymphangiogenesis and intratumoural lymph vessels in human metastatic breast cancer.// Pathol.- 2003- 200: 195−206.
Yammauchi H et al. Prediction of response to antioestrogen therapy in advanced breast cancer patients by pretreatment circulating levels of extracellular domain of the HER-2/neu protein.//Journal of Clinical Oncology.-1997.- 15.- p.2518−2525.
Yang N.N. et al. Identification of an estrogen response element activated by metabolites of 17b-estradiol and raloxifene.//Science.-1996.-273, — p. l 222−1225
Yoshiji H, Gomes DE, Shibuya M, Thorgeirsson UP. Expression of vascular endothelial growth factor, its receptor, and other angiogenic factors in human breast cancer.// Cancer Res. 1996. — V.56. — P.2013−2016.
Zhivootovsky B. et al. Injected cytochrome с induces apoptosis./ZNature.- 1998.39.- p.449−450.
Ellis LM- Walker RA- Gasparini G Is determination of angiogenic activity in human tumours clinically useful? Eur J Cancer (England), Apr 1998- 34(5): 609 618.
Rilke F et al. Prognostic significance of HER-2/neu expression in breast cancer and its relationships to other prognostic factors. Int J Cancer 1991- 49: 44−49.
Yang Q., Sakurai Т., Yoshimura G., Suzuma Т., Umemura Т., Nakamura M., Nakamura Y., Mori I., Kakudo K. Prognostic value of Bcl-2 in invasive breast cancer receiving chemotherapy and endocrine therapy. Oncol Rep. 2003 Jan-Feb-10(l):121−5.
Uzzan В., Nicolas P., Cucherat M., Perret G-Y. Microvessel Density as a Prognostic Factor in Women with Breast Cancer: A Systematic Review of the Literature and Meta-Analysis. Cancer Res. 2004 Mayl-64:2941−2955.
Petruzelka LB., Pribylova O., Vedralova J., et al. c-erbB-2 overexpression and' treatment outcome in a randomized trial comparing adjuvant CMF and AC im equitoxic regimen in breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol. 2000−19:136a, (abstr 534).
Horita K., Yamaguchi A., Hirose K., Ishida M., Noriki S., Imamura Y., Fukuda M. Prognostic factors affecting disease-free survival rate following surgical resection of primary breast cancer. Eur J Histochem. 2001 45(l):73−84.
Gasparini G., Biganzoli E., Bonoldi E., et al. Angiogenesis sustains tumor dormancy in patients with breast cancer treated with adjuvant chemotherapy. Breast Cancer Res Treat 2001 65:71−75.
Berry D., et al. HER-2 and p53 expression vs. tamoxifen resistance in estrogen-receptor-positive node-positive breast cancer. J Clin Oncology. 2000 18:3471−3479i

Заполнить форму текущей работой