Агрегация тромбоцитов и некоторые регуляторные механизмы тромбоцитарного гемостаза у больных нестабильной стенокардией

Актуальность проблемы.

Сердечно-сосудистые заболевания стабильно удерживают лидирующие позиции среди причин смертности в мире. В России от сердечно-сосудистых заболеваний ежегодно умирает более 1 млн. человек, составляя почти 60% в структуре общей смертности, и ведущее место здесь занимает ишемическая болезнь сердца (ИБС), протекающая с периодами стабильного течения и обострений. Обострение заболевания в форме острого коронарного синдрома (ОКС) без подъема сегмента ST представлено группой нестабильной стенокардии (НС). Из всех форм ОКС нестабильная стенокардия является самой перспективной в плане предупреждения неблагоприятного исхода при обострении ИБС [60]. Одним из патогенетически значимых расстройств у больных нестабильной стенокардией является нарушение тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, включающего биологически активные системы регуляции функции тромбоцитов и эндотелия сосудов (тромбоксан, простациклин, эндотелии, тромбомодулин, фактор Виллебранда, 4 тромбоцитарный фактор и др.) [4, 5, 10, 135]. В основе действия ацетилсалициловой кислоты (АСК) как лечебного и профилактического антиагрегационного средства лежит ее способность ингибировать циклооксигеназу тромбоцитов, подавляя тем самым их гиперагрегацию, которая является начальным звеном активации свертывающей системы крови [231, 250, 278]. Это в свою очередь нарушает синтез активных циклооксигеназных метаболитов арахидоновой кислоты (АК), в частности тромбоксана и простациклина, изменяет состояние эндотелия и тонуса сосудов.

С одной стороны, доказана эффективность АСК при лечении ИБС. С другой, использование этого препарата осуществляется эмпирически — без учета индивидуальных особенностей регуляции тромбоцитарного гемостаза у конкретного больного и в отсутствии данных о концентрации препарата в крови и клетках, непосредственно участвующих в гемостазе. Недостаток информации об индивидуальных темпах фармакокинетики АСК при нестабильной стенокардии в совокупности с отсутствием данных о состоянии активных метаболитов АК и других регуляторов эндотелиально-тромбоцитарной функции, опосредующих ее действие на агрегацию, может служить одной из возможных причин недостаточной клинической эффективности применения препаратов АСК, что имеет важное значение в случаях коронарной патологии.

В связи с этим изучение регуляторов эндотелиально-тромбоцитарной функции, включая метаболиты АК, и их влияния на состояние тромбоцитарного гемостаза может оказаться весьма перспективным с позиции установления предикторов результативности антиагрегационной терапии у больных с нестабильной стенокардией.

Цель исследования.

Оптимизация лечения больных и расширение возможностей прогнозирования течения нестабильной стенокардии на основе изучения агрегации тромбоцитов, некоторых регуляторных механизмов тромбоцитарного гемостаза и сывороточной концентрации ацетилсалициловой кислоты.

Основные задачи исследования:

1. Определить индуцированную адреналином агрегацию тромбоцитов у больных нестабильной стенокардией до начала, а также на седьмой и четырнадцатый день лечения с применением АСК.

2. Изучить содержание в сыворотке крови регуляторов активности тромбоцитов и функции эндотелия (тромбоксана, простациклина, фактора Виллебранда, IV фактора свертывания) до и через две недели лечения.

3. Сопоставить показатели агрегации тромбоцитов, регуляторов их активности с клиническими особенностями стенокардии (длительность коронарного анамнеза, количество эпизодов обострения, сроки стабилизации, развитие инфаркта миокарда и др.).

4. Изучить взаимосвязь агрегации тромбоцитов и уровня тромбоцитарно-эндотелиальных регуляторов с исходами впервые возникшей, постинфарктной и прогрессирующей стенокардии.

5. Определить содержание АСК в крови в ходе нагрузочного теста после первого приема и через две недели лечения во взаимосвязи с выраженностью гипоагрегационного эффекта и состоянием регуляторов тромбоцитарной функции.

6. С учетом полученных данных охарактеризовать прогностическое значение изучаемых тромбоцитарно-эндотелиальных регуляторов" вариативность эффекта АСК, установить предикторы недостаточного гипоагрегационного действия препарата как основу оптимизации гипоагрегационной терапии.

Научная новизна исследования.

Впервые на большом клиническом материале у больных нестабильной стенокардией проведено изучение агрегационной функции тромбоцитов, регуляторов тромбоцитарно-эндотелиальной функции — фактора Виллебранда, IV фактора тромбоцитов, тромбоксана В2 и стабильного метаболита простациклина — б-кето-IirFia во взаимосвязи с фармакокинетикой ацетилсалициловой кислоты и основными клиническими характеристиками заболевания. Получены новые данные об особенностях AT и состоянии регуляторов этого процесса в различных клинических группах нестабильной стенокардии и у пациентов с различным течением заболевания. Впервые установлено, что негативные характеристики НС, а также нарастание тяжести осложнений и ассоциированных клинико-биохимических расстройств сопровождаются универсальной реакцией тромбоцитарноэндотелиальных регуляторов в виде более высокой активности ФВ, содержания 4ТФ и ТХВ2 в крови, снижения уровня 6-кето-ПГТ1а и нарушения соотношения вазоактивных простаноидов. Впервые выявлена зависимость исходов нестабильной стенокардии от уровней AT и состояния регуляторов этого процесса. Получены принципиально новые данные о фармакокинетике АСК в динамике нагрузочных тестов при первом приеме и через 2 недели лечения. Выделена группа больных с особенностями фармакокинетики АСК, которые могут быть одной из причин недостаточного гипоагрегационного эффекта. Обоснована целесообразность определения концентрации АСК в крови на 14-й день лечения во взаимосвязи с оценкой исходного состояния эндотелиально-тромбоцитарных регуляторов для прогнозирования выраженности гипоагрегационного действия. Разработаны биохимические предикторы клинических исходов при различных вариантах нестабильной стенокардии.

Практическая значимость работы.

Установление взаимосвязи между индуцированной адреналином агрегацией тромбоцитов, состоянием тромбоцитарно-эндотелиальных регуляторов и основными клинико-лабораторными и инструментальными характеристиками нестабильной стенокардии позволяет выделить группы больных с замедленным наступлением гипоагрегационного эффекта ацетилсалициловой кислоты. Выявленные различия в уровнях AT, 4ТФ, ФВ и простаноидов, измеренных до начала лечения, при разных исходах нестабильной стенокардии дают возможность использовать показатели AT и регуляторов тромбоцитарного гемостаза для целей прогнозирования ее течения. Полученные новые данные об особенностях действия АСК и вариативности ее концентраций в крови у больных НС на 14-й день лечения в совокупности с исходными плазменными показателями 4ТФ, ТхВг и ФВ позволяют диагностировать и прогнозировать недостаточный гипоагрегационный эффект АСК с целью использования альтернативных методов гипоагрегации.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

— повышение стимулированной адреналином агрегации тромбоцитов у больных нестабильной стенокардией с максимумом при наличии негативных характеристик течения болезни, осложнений и ассоциированных расстройств;

— универсальная реакция тромбоцитарно-эндотелиальных регуляторов у больных с тяжелым и осложненным течением стенокардии в виде высокой активности ФВ, содержания 4ТФ, ТХВ2 в крови и снижения б-кето-111 F]a;

— различие сроков наступления гипоагрегации и состояния тромбоцитарно-эндотелиальных регуляторов в ходе лечения с использованием ацетилсалициловой кислоты в разных клинических группах нестабильной стенокардии;

— взаимосвязь показателей AT и регуляторов тромбоцитарной функции с разными исходами нестабильной стенокардии;

— возможность использования мониторинга сывороточной концентрации АСК, показателей AT и соотношения вазоактивных простаноидов для выделения больных с вероятной резистентностью к препаратам ацетилсалициловой кислоты.

Практическое использование полученных результатов.

Итоговые материалы диссертационного исследования используются в лечебной практике терапевтических отделений ГУЗ «СККЦ ОСВМП», МУЗ «Городская клиническая больница № 4», кардиологических отделений № 1 и № 2 ГУЗ «Краевой клинический кардиологический диспансер», МУЗ «Городская клиническая больница № 3» г. Ставрополя, в учебном процессе на кафедрах внутренних болезней № 1 с курсом поликлинической терапии, внутренних болезней № 2, клинической фармакологии Ставропольской государственной медицинской академии.

Материалы диссертации изложены в 16 печатных работах, в том числе опубликованы в журнале, входящем в перечень изданий, рекомендованных ВАК Минобразования РФ, доложены на XI-XIII итоговых научно-практических конференциях молодых ученых и студентов СГМА (Ставрополь, 2002;2006), V Российском научном форуме «Кардиология 2003» (Москва, 2003), II международном симпозиуме «Доказательная медицина — основа современного здравоохранения» (Хабаровск, 2003), III конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2004), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Проблемы и перспективы клинической фармакологии» (Барнаул, 2004), на V съезде кардиологов ЮФО «Диспансеризация, качество, диагностика, лечение и реабилитация — залог успеха кардиологической службы» (Ростов-на-Дону, 2006).

Апробация работы проведена на совместном заседании кафедр внутренних болезней № 1 с курсом поликлинической терапии, внутренних болезней № 2, клинической фармакологии Ставропольской государственной медицинской академии.

выводы.

1. У больных нестабильной стенокардией определяется повышение стимулированной адреналином агрегации тромбоцитов пропорциональное количеству факторов риска, длительности коронарного анамнеза, числу эпизодов дестабилизации, срокам наступления стабилизации и величине ФК стабильной стенокардии, а также тяжести осложнений и глубине морфологических изменений после ранее перенесенного инфаркта миокарда.

2. Негативные характеристики нестабильной стенокардии (высокая частота обострений, сроки стабилизации и др.) нарастание тяжести осложнений и ассоциированных расстройств сопровождаются универсальной реакцией эндотелиально-тромбоцитарных регуляторов в виде более высокой активности фактора Виллебранда, содержания 4ТФ и тромбоксана В2 в плазме крови, сниженного уровня 6-кето-111 Fia и нарушенного соотношения вазоактивных простаноидов.

3. Развитие инфаркта миокарда или его рецидив в течение 1 месяца у больных с впервые возникшей и постинфарктной стенокардией сопровождаются более высокой исходной агрегацией тромбоцитов и низким, плазменным содержанием 6-кето-ГПТ1а. Осложненное течение прогрессирующей стенокардии в течение 1 года наблюдается при относительно более высоких исходных показателях AT, 4ТФ, ФВ, тромбоксана В2, более низком уровне 6-кето-1 II Fia и замедлении наступления гипоагрегационного эффекта АСК в ходе лечения.

4. Через 2 недели лечения нестабильной стенокардии с использованием АСК большинство эндотелиально-тромбоцитарных показателей снижается. Замедление наступления гипоагрегационного эффекта АСК, сравнительно более высокие значения AT, 4ТФ, ФВ, ТХВ2 и более низкие — 6-кето-ПГТ1а определяются при длительном (более 2 недель) периоде стабилизации стенокардии, в случаях ее стабилизации в ФК IV, при частых эпизодах обострения в течение последнего года и у больных с ХСН IV.

5. Выделена группа больных НС с измененной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте, которую характеризуют более высокая сывороточная концентрация препарата, менее выраженный гипоагрегационный эффект и относительное превышение уровня тромбоксана над простациклином. До начала лечения у этих пациентов определяются более высокие содержание 4ТФ, ТХВ2 и активность фактора Виллебранда в крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Для оценки эндотелиально-тромбоцитарной функции у больных НС определять агрегацию тромбоцитов, активность фактора Виллебранда, содержание 4ТФ, ТХВ2 и 6-кето-ГПТ]а в плазме крови.

2. Учитывать возможность замедления темпов наступления гипоагрегационного эффекта АСК при лечении больных нестабильной стенокардией с частыми обострениями, наличием ХСН IV, при длительном (более 2 недель) периоде стабилизации стенокардии и в случаях ее стабилизации в ФК IV.

3. Определять сывороточную концентрацию АСК для оценки ее эффективности, в том числе на 14-й день лечения НС и в случаях сравнительно высоких значений прогнозировать недостаточный гипоагрегационный эффект.

4. Использовать определение содержания 4ТФ, ТХВ2 и активности фактора Виллебранда в крови до начала лечения для прогнозирования резистентности к действию АСК у больных нестабильной стенокардией и возможной оптимизации гипоагрегационной терапии.

5. Использовать определение AT и регуляторов этого процесса для прогнозирования развития или рецидива инфаркта миокарда у больных впервые возникшей и ранней постинфарктной стенокардией и для прогнозирования осложненного (развитие ИМ, летальный исход) течения прогрессирующей стенокардии: а) вероятность осложненного течения впервые возникшей и постинфарктной стенокардии в течение 1 месяца высока при исходной AT, превышающей 92,4%, 4ТФ выше 7,4 сек, ФВ выше 163,8%, ТХВ2 выше 58,1 пг/мл и б-кето-lllT'ia ниже 46,9 пг/млб) неблагоприятное течение прогрессирующей стенокардии в течение 1 года можно предположить при показателях AT выше 121%, 4ТФ выше 7,8 сек, ФВ выше 174,9%, ТХВ2 выше 60,6 пг/мл и б-кето-1111 ia ниже 44,3 пг/мл.