Фармакологическая коррекция при острых отравлениях азалептином и амитриптилином

Актуальность проблемы. Современный этап отечественного здравоохранения характеризуется увеличением числа и тяжести течения острых отравлений лекарственными средствами, которые в соответствии с Международной классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем ВОЗ 10-го пересмотра входят в группу Т36.-Т50. Причины широкого распространения данной патологии обусловлены увеличением количества медикаментов, бесконтрольным их употреблением при самолечении, а также в связи с токсикоманиями и использованием с суицидальной целью [49].

По данным Международной программы химической безопасности, случайные и преднамеренные острые отравления лекарственного генеза составляют до 40−60% от всей острой химической патологии в развитых странах мира. Аналогичная картина наблюдается в современной России, при этом причиной 65−70% острых медикаментозных отравлений являются препараты психофармакологического действия [152]. К наиболее распространенным психотропным средствам, которые являются причиной тяжелых острых отравлений, относятся нейролептик, азалептин (лепонекс) и антидепрессант амитриптилин, а также комбинации медикаментов психотропного ряда [67].

Тяжесть состояния больных при острых отравлениях обусловлена, с одной стороны, формированием экзотоксического шока [41], с другой, выраженными нарушениями метаболизма с развитием синдрома эндогенной интоксикации. Вследствие этого формируется полиорганная несостоятельность, являющаяся непосредственной причиной смерти [111, 113]. Развитие данной патологии закономерно предполагает возникновение нарушений мембранных функций органов и тканей, среди которых ведущими являются нарушения процессов митохондриального дыхания [174]. Нарушения метаболизма и гипоксия ведут к повышению уровня свободных' радикалов и накоплению веществ, катализирующих перекисное окисление липидов (ПОЛ), сдвигу равновесия в системе ПОЛ-АОС в сторону продуктов. пероксидации [157, 242, 324].

В связи с этим" в настоящее время актуальное значение имеет разработка способов диагностики эндогенной интоксикацииа также методов лечения этого синдрома [119]. Необходимы, лекарственные средства, способные повышать энергопродуцирующие функции, клеток в условиях их дефицита, а также успешно противостоять воздействию продуктовПОЛ? при развитии? окислительного стресса[123];

Одним из возможных путей решенияданной проблемы являетсяизучение роли свободнорадикального окисленияв* механизмах повреждающего действияпсихотропных средства с использованием^ в качестве средств фармакологической? коррекции препаратов, обладающих антиоксидантной активностью, и влиянием на систему энергогенеза.

Препарат «олифен» относитсяк продуктам/ фенольного типа, обладает рядом фармакологических свойств — антигипоксическим^ антирадикальным^ кислородтранспортным, реологическим, детоксикационным, гепато-протекторным [7, 123]. Препарат олифенранее в токсикологии при лечении отравлений азалептином и амитриптилином не применялся. Учитывая комплексный характер фармакологического действия олифена, можно предположить его эффективность при включении в состав комплексной детоксикационноштерапишострых отравлений психотропными препаратами. В связи, с чем и проведено настоящее исследование.

Цель работы: повышение эффективности леченияострых отравлений психотропными препаратами.(азалептином и амитриптилином).

В соответствии-с:целью поставлены следующие задачи исследования:

1. Создать экспериментальные модели острого отравления азалептином и амитриптилином, соответствующие клинической картине в дозе.

2. Исследовать на полученных моделях острого отравления азалепти-ном и амитриптилином характер изменения клинических показателей, рефлекторных реакций, двигательной активности и эмоционального поведения животных в «открытом поле» .

3. Провести комплексную оценку системы антиоксидантной защиты (АОЗ) и интенсивности процессов ПОЛ на фоне острого отравления азалеп-тином и амитриптилином.

4. Изучить динамику изменения исследуемых клинических и биохимических показателей у экспериментальных животных на фоне острой интоксикации азалептином и амитриптилином при терапии гемодезом.

5. Оценить эффективность применения препарата «олифен» в составе комплексной терапии острых отравлений азалептином и амитриптилином.

6. Разработать оптимальный режим дозирования и схему введения ан-тигипоксанта с антиоксидантной активностью — препарата «олифен» при острых отравлениях азалептином и амитриптилином.

Научная новизна исследования заключается в обосновании возможности повышения эффективности лечения эндотоксикоза за счет коррекции метаболических нарушений при острых отравлениях азалептином и амитриптилином в эксперименте с помощью препарата «олифен» — антигипоксанта с антиоксидантной активностью в составе детоксикационной терапии.

Впервые установлено, что на фоне комплексной терапии олифеном и гемодезом при отравлении исследуемыми препаратами повышается выживаемость, сокращается время выхода из комы, восстанавливается нервно-мышечная возбудимость и адаптация экспериментальных животных. При этом нейтрализуется дестабилизация в системе ПОЛ-АОЗ, нормализуется энергетический статус клетки, устраняется дисфункция печени.

Впервые показано, что олифен за счет антиоксидантного, антигипокси-ческого и гепатопротекторного свойств существенно повышает эффектовности использования лекарственных средств" (Воронеж, 2002), на региональной научно-практической конференции «Медицинская реабилитация инвалидов» (Воронеж, 2002)^ на конференции молодых ученых ВГМА (Воронеж, 2003, 2004, 2005), на XI и XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004, 2005), на Межрегиональном симпозиуме «Актуальные вопросы психиатрии, наркологии и медицинской психологии» (Воронеж, 2004), на Всероссийской научно-практической конференции «Проблемы и перспективы клинической фармакологи» (Барнаул, 2004)' на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Клиническая фармакология в России: достижения и перспективы» (Москва, 2004).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них 8 в центральной печати, получен патент «Детоксикационное средство» № 2 240 788.

Объем и структура диссертации.

Работа изложена на 175 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственного исследования, обсуждения результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. В диссертации 31 таблица, 27 рисунков. Проанализировано 329 литературных источника, в том числе-132 публикации зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ:

1. В результате скрининговых исследований созданы модели острого отравления азалептином (200 мг/кг) и амитриптилином (500 мг/кг), соответствующие клинической картине при дозе LD50, что дает возможность изучать динамику токсического синдрома. Увеличение дозы азалептина и амитриптилина до LDioo — 300 мг/кг и 750 мг/кг сопровождается выраженной клиникой отравления, комой и быстрой гибелью животных.

2. Острая интоксикация азалептином (200 мг/кг) и амитриптилином (500 мг/кг) у крыс характеризуется угнетением ЦНС с нарушением координации, периодическими клоническими судорогами до 5 сек, комой продолжительностью 23,2±2,36 и 18,8±2,06 часов, угнетением рефлексов положения (3−4 степень) и дезадаптацией животных с летальностью 57,1% и 42,9%, соответственно.

3. При отравлении азалептином и амитриптилином в крови, тканях печени и мозга экспериментальных животных достоверно повышается образование продуктов ПОЛ — ДК, КД, МДА и ОШ, уровень лактата, пирувата и АлАт, снижается активность АОС — уменьшается концентрация а-токоферола, активность каталазы, глутатионредуктазы и глутатионпе-роксидазы.

4. При внутривенном введении опытным животным гемодеза (6 мл/кг) достоверно (р<0,05) сокращается время выхода из комы, снижается степень угнетения рефлексов и дезадаптации животных, нормализуется уровень ПОЛ (за счет МДА), восстанавливается концентрация а-токоферола и активность каталазы, увеличивается выживаемость, при этом активность глутатионзависимых ферментов, уровень лактата, пирувата и АлАт существенно не меняется.

5. Комплексная терапия гемодезом и олифеном при интоксикации азалептином и амитриптилином по сравнению с терапией одним гемодезом достоверно (р<0,05) сокращает время выхода животных из комы на 34,5% и 26,7%, восстанавливает нервно-мышечную возбудимость, снижает образование продуктов ПОЛ — МДА, уровень лактата, пирувата и АлАт, увеличивает активность АОС — нормализует уровень а-токоферола, каталазы и глутатионзависимых ферментов — ГР и ГПО.

6. Разработанный режим дозирования олифена — по 2 мг/кг, в/в 3-х кратно через 2, 24, 48 часов после отравления достоверно (р<0,05) повышает выживаемость животных при интоксикации азалептином до 78,6%, амитриптилином до 85,7%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Для оценки тяжести состояния больного, при отравлении психотропными препаратами (азалептином и амитриптилином) рекомендуется определение в крови пациентов показателей, характеризующих состояние системы ПОЛ-АОЗ: малонового диальдегида, а-токоферола, каталазы, глутатионредуктазы, глутатионпероксидазы.

2. Для определения выраженности изменений метаболических реакций, а также выраженности эндотоксикоза у больных с тяжелыми отравлениями психотропными средствами рекомендуется мониторирование уровня лактата и пирувата, а также определение величины АлАт и АсАт в динамике.

3. В схему комплексной фармакотерапии острых отравлений азалептином и амитриптилином обосновано включение наряду с дезинтоксикацион-ной терапией (гемодез) препаратов, сочетающих фармакологические эффекты антиоксидантов и антигипоксантов, например (олифен).