Производство растворов для инъекций в промышленных условиях

Осуществляется и запайки ампул типа 541 шприцевым способом с помощью мембранного дозатора.Рис.6 Шприцевой метод наполнения ампул1 — ампулы; 2 — мембранный дозатор; 3 — фильтр; 4 — шланг;

5 — емкость с раствором для заполнения ампул; 6 — транспортер Под давлением чистого профильтрованного воздухаинъекционная жидкость из резервуара подается в емкость с раствором для наполнения ампул. Полые иглы опускаются внутрь ампул, расположенных на конвейере. Вначале в иглу подается инертный газ, таким образом, из ампулы вытесняется воздух, затем наливается раствор. Заканчивается процесс вновь струей инертного газа. Ампулы тотчас подаются на запайку. Для проверки точности объема наполнения берется требуемое ГФ количество ампул от партии; объем раствора, выбранного из ампулы калибровочным шприцем при температуре 20±2oС, после вытеснения воздуха и заполнения иглы не должен быть меньше номинального. Запайка ампул осуществляется в автомате для наполнения и запайки ампул типа 541. На участке запайки с пневматической оттяжкой капилляра ампула прижимается к роликам, вращается, горелка разогревают участок капилляра в месте запайки, а струи сжатого воздуха оттягивают отпаявшуюся часть.

Запаянная ампула по транспортеру толкателем подается в приемный питатель. Все ампулы проходятконтроль качества запайки. Осуществляется это следующим образом: на кассетах ампулы помещаются в камеру вниз капиллярами. Воздух из камеры откачивают. Плохо запаянные ампулы определяют визуально по раствору, что выливается. Таким образом, можно констатировать, что процесс ампулирования раствора производится более современным и лишенным существенныхнедостатковшприцевой метод наполнения ампул.

После наполнения ампул раствора, проводится их стерилизация. Стерилизация ампул с раствором проводится насыщенным паром при избыточном давлении 0,11±0,02 Па (1,1±0.2 кгс/см2) и температуре 120±2oС в паровом стерилизаторе АП-7.Рис. 7. Устройство парового стерилизатора АП-71 — корпус; 2 — крышка; 3 — теплоизоляция; 4 — стерилизационная камера; 5 — клапан предохранительный; 6 — пульт управления; 7 — полка; 8 — подача острого пара.

Паровой стерилизатор имеет две двери, через одну происходит загрузка нестерильной продукции, через другую — выгрузка простерилизованной. Корпус стерилизатора обогревается глухим паром, затем в стерилизующую камеру для вытеснения воздуха подается острый пар. С момента достижения заданного давления по манометру начинается отсчет времени. Стерилизатор оснащен автоматической контрольной аппаратурой. Кроме того, в 4 разные точки стерилизационной камеры перед стерилизацией помещают максимальные термометры и регистрируют их показания. Продолжительность стерилизации — 8 минут (ГФ XI изд.). Контроль стерильности проводят с использованием тиагликолевой среды и жидкой среду Сабуро, используя метод прямого посева.

Количество испытуемого препарата зависит от объема содержимого единиц, составляющих серию. Число образцов — 3−40. Испытуемый раствор (1мл) высевают в питательную среду, объем которой в 10 раз больше объема образца для посева. Полученные посевы в тиогликолевой среде инкубируют, при температуре 30−35oС, а в среде Сабуро — 20−25oС.

Продолжительность инкубации — 14 суток. Отсутствие роста позволяет считать партию стерильной; в противном случае партия бракуется. Следущая технологическая стадия — есть проверка их герметичности. Контроль герметичности ампул проводится путем немедленного полного погружения ампул в кассетах в емкость с раствором метиленового синего на 20−25 минут, создают давление 100±20 кПа, затем его снижают. Ампулы, в которые попал подкрашенный раствор, бракуют.

Ампулы, прошедшие проверку на герметичность, упаковывают. Маркируют ампулы методом глубокой печати быстрозастывающей краской по ТУ 64−7-88−86, при этом указывают название препарата на русском языке, концентрацию в процентах, объем в мл. На этикетке указывают предприятие-изготовитель, его товарный знак, название препарата на русском и латинском языках, концентрацию, объем в мл, количество ампул, «Стерильно», регистрационный номер. Номер серии, упаковки и срок годности наносят на торцевую часть коробки методом тиснения.

2. 3 Технологический процесс производства раствора глюканата кальция 10% для инъекций.

Характеристика исходного сырья.

Фармакоп. статья.

Техническое и торг.

название.

Содержание, %ГФ РБ Т.3, с 316Кальция глюк.

для инъекций.

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% C12H22CaO14*H2OГФ РБ Т.2, с.99Вода очищенная.

Прозрачная, бесцветная жидкостьpH 5,0−7,0 апирогенная.

Получение раствора проводят в помещениях второго класса чистоты с соблюдением всех правил асептики при периодическом включении бактерицидных ламп. Растворение осуществляется в герметически закрытых реакторах из фарфора с паровой рубашкой и мешалкой. Материал сосуда не должен влиять на приготовляемый раствор или загрязнять его. Поскольку кальцийглюконат медленно растворяется в 50 частях воды и растворим в 5 частях кипящей воды, таким образом, 10% раствор пересыщен. В отличие от многих солей кальция глюконат при нагревании улучшает растворимость. Поэтому растворение проводят при нагревании в течение 3 ч.

12]. Перед работой реактор тщательно моют и ополаскивают водой очищенной. Так как и при получении раствора хлорида натрия применяют реактор с пропеллерной мешалкой, имеющий вегитообразно изогнутые лопасти — угол наклона по длине от 45° у ступицы вала и до 20° на конце лопасти. Скорость вращения для жидкости — 3−30 об/сек.

Это позволяет достичь перемешивание во всем объеме аппарата. Кальция глюконатмассой106 155 гпомещают в реактор и заливают водой для инъекций (1 008 473 мл), кипятят 3 часа, используя обратный холодильник. Особенностью получения раствора глюконата кальция есть, то, что вкальцияглюконате содержится примесь кальция оксалата. Это есть побочный продукт при получении основного вещества. Однако во время растворения кальции оксалат образует комплекс с кальция глюконатом, а при стерилизации и хранении выпадает в осадок. Удаление его проводят добавлением кристалликов кальция оксалата в качестве затравки, для повышения концентрации одноименных ионов. Затем при охлаждении образуется осадок, поэтому раствор фильтруют в горячем состоянии [13 ]. Для фильтрования используют фильтр ХНИХФИ состоит из корпуса и перфорированной трубки, на которую плотно и ровно наматывает фильтрующий материал.

Рис.

8. фильтр ХHИХФИ1 — корпус; 2 — перфорированная трубка; 3, 8 — ограничители;

4, 5, 7 — патрубки; 6 — фильтрующий материал.

Фильтруемая жидкость поступает в патрубок, через слой фильтрующего материала и отверстие в перфорированной трубке проходит внутрь и удаляется через другой патрубок. Корпус фильтра изготовлен из нержавеющей стали. На внутренний цилиндр укрепляется два слоя ткани ФПП-15 и слой марли толщиной 1,5 см. Цилиндр закрепляют в корпусе фильтра. Фильтр устанавливают в вертикальном положении и присоединяют к нему трубопроводы, подающие жидкость и отводящие фильтрат. Высота столба жидкости должна быть около 1 м. Большое внимание уделяется процессу регенерация фильтра ХНИХФИ.

Регенерация фильтра осуществляется подачей воды очищенной в выпускной патрубок в течение 1,5 часов. На производстве… используется так же мембранный фильтр «Владипор» МФА-А на основе ацетил целлюлозы. Размер пор — 1 мкм. Целостность мембраны контролируется «тестом появления пузырьков» — определением давления в момент появления пузырьков в выходящем потоке жидкости. Значение давления появления пузырьков должно совпадать о указанным в технической документации для данного фильтра. После фильтрования, раствор глюканата кальция анализируют, проверяют значение рН, затем ампулируюти стерилизуют паром под давлением при температуре 110°Св течение 1 ч. При более высоких температурах происходит карамелизация.

Выпускают в ампулах по 10 мл.

2. 4 Технологический процесс производства раствораглюкозы 5%для инъекций.

Характеристика сырья.

Глюкоз абезводная (ФС 42−3102−94) или.

Глюкоз, а (в пересчете на безводную) (ФС 42−2419−96) — 50 г, 100 г, 200 г, 300 Водадля инъекций (ФС 42−2620−97) — до 1 лОсобенность технологического производства раствора глюкозы есть стадия стабилизации. Связано это с тем, что в твердом состоянии глюкоза находится в цикличной форме. В растворе происходит частичное раскрытие колец с образованием альдегидных групп, причем между ациклической и циклической формами устанавливается подвижное равновесие. Добавление стабилизатора создает в растворе условия, способствующие сдвигу в сторону образования более устойчивой к окислению циклической формы[14]. Существенным фактором, определяющим устойчивость глюкозы в растворе, является рН среды. При рН 1,0—3,0 образуется гетероциклический альдегид—оксиметилфурфурол, обусловливающий окрашивание ра створа в желтый цвет. Между .рН 3,0—5,0 все реакции разложения глюкозы несколько замедлены. Кислота хлористоводородная обеспечивает рН 3,0 — 4,0. Для растворов глюкозы используют стабилизацию с помощью хлористоводородной кислотой и хлоридом натрия. Данного стабилизатора берут 5% от объема раствора глюкозы в независимости от концентрации раствора.

С целью увеличения стабильности глюкозы растворы ее предварительно обрабатывают активированным углем (для очистки раствора глюкозы от следов тяжелых металлов и окрашенных продуктов разложения глюкозы) и подкисляют хлористоводородной кислотой до рН 3,0— 4,0.Технология приготовления раствора заключается в следующем. В воде для инъекций растворяют безводную глюкозу и натрия хлорид (на 1 л раствора 0,26 г натрия хлорида и 0,1 н. раствора хлористоводородной кислоты до рН 3,0—4,0 — реактив Вейбеля). Нагревают раствор до кипения и кипятят 15 мин, затем охлаждают до 60 °C, обрабатывают активированным углем в течение 30 мин при перемешивании и отфильтровывают уголь на нутч-фильтре.

Рис. 9. Схема нутч-фильтра1 — корпус; 2 — обогревающая рубашка; 3 — кольцевая перегородка; 4-откидывающееся дно; 5 — фильтровальная перегородка; 6 — опорная решетка; 7 — сетка; 8 — съемная крышка; 9 — предохранительный клапан. Фильтрат подкисляют хлористоводородной кислотой до рН 3,0—4,0, вторично фильтруют на фильтре ХНИХФИ и разливают в ампулы нейтрального стекла. Стерилизуют текучим паром при 100 °C в течение 60 мин или паром под давлением при 119—121 °С в течение 5—7 мин. Таким образом, рассматривая технологические схемы получение растворов для инъекций:

раствора хлорида натрия 0,9% для инъекцийраствора глюканата кальция 10% для инъекцийраствора глюкозы 5% для инъекцийна предприятии …, где проходилась практика можно представить общую схему производства, на которой обозначены основное оборудование, узлы и элементы, обеспечивающие производство, что находится в полном соответствии с представленными в литературе[15]. Рис. 10 Аппаратурная схема производства растворов для инъекции1 — калибровка дрота; 2 — моечно-сушильная камера для стеклодрота; 3 — ампульный полуавтомат; 4 — печь отжига ампул, 5-автомат отрезки капилляров ампул; 6 — душирование ампул; 7 —установка для озвучивания ампул; 8 — вакуум-моечный полуавтомат; 9 — шкаф для сушки ампул; 10-аппарат для наполнения ампул: 11 — аппарат продавливания раствора из капилляров ампул; 12 — автомат системы Резерпина для запайки ампул; 13 — камера Крупина для стерилизации ампулированных растворов; 14 — ванна для проверки ампул на герметичность; 15 — душирование ампул; 16 — стол для просмотра ампул (визуальный анализ); 17 — автомат для печатания надписи на ампулах, 18 — упаковочная линия; 19 — насос для воды; 20 — колонка фильтрующая катионитовая; 21 — башенный удалитель углекислоты: 22 — колонка фильтрующая анионитовая; 23 — монтежю обессоленной воды; 24-мерник для обессоленной воды; 25 — реактор для приготовления инъекционных растворов; 26 — друк-фильтр; 27 — сборник чистого инъекционного раствора.

3.Выводы1.В результате написания курсовой работы приобретены следующие практические умения и навыки в решении ряда технологических и технических вопросов, а именно:

умение подбирать информационный материал в соответствии с планом темы-задания; умение анализировать существующие технологии производства лекарственных препаратов в соответствии с требованиями GMP; умение находить пути решения ситуационных проблем в организации производственного процесса; умение составлять технологические схемы производства готовых лекарственных средств; умение обобщать информационный материал по теме «Производство растворов для инъекций в промышленных условиях», с результатами производственной практики и формировать предложения для внедрения в практическую фармацию.

2 Все рассмотренные технологические схемы производства растворов для инъекций не выходят за рамки технологических схем описанных в литературе.

4. Большое внимание на предприятии уделяется вопросу подготовки воды для приготовления растворов, чем обуславливается высокое качество последних. 3. Процесс ампулирования растворов для инъекций производится более современным и лишенным существенных недостатков шприцевой метод наполнения ампул 4. В качестве рекомендации можно предложить проводить стерилизующую фильтрацию жидких лекарственных препаратов, используя фильтрование под давлением, чем вакуумное. Поскольку, создание давления позволяет повысить производительность процесса, предотвращает подтеки внутри системы и направляет конечный стерильный продукт непосредственно в приемный сборник, предупреждая испарение растворителя4.

Список литературы

1. Государственная фармакопея СССР — 11 изд. — М: Медицина 19 89-с 183 2 ОСТ 42−510−98.Правила организации производства и контроль качества лекарственных средств GMP3. Регистр лекарственных средств России. РЛС-Аптекарь. М., 2002

Вып. 4. ГОСТ 12.

3.002−75 «Процессы производственные. Общие требования безопасности"5. ГОСТ Р50 766−95 «Помещения чистые. Классификация. Методы аттестации. Основные требования».М: Госстандарт России 1995 6. Муравьев И. А. Технология лекарств. Том 2-М: Медицина 1980;с.687; 7. Краснюк И. И. Технология лекарственных форм.

— М., 2006.-c 265 8. Полимеры в Фармации /Под ред. Тенцовой А. И., Алюшина М. Т. Л — Москва.

1985.c2 45 9 Ф. А. Конев, Н. А. Бугрим, Н. А. Пилиповский, М. А. Селецкий. Ампулирование растворов для инъекций. М.: Медицина, 1967, с.127−128.

10. ОСТ 64−7-472−83 ССБТ — Технологический процесс производства готовых лекарственных средств. Производство инъекционных растворов в ампулах. Требования безопасности.

11. Гаврилов А. С. Фармацевтическая технология. Изготовление лекарственных препаратов: учебник / А. С.

Гаврилов. — М.: ГЭОТАР — Медиа, 2010. — 624 с12Раствор кальция глюконата 10% для инъекций: фармакоп. ст. 42−3138−95. Утв.

МЗРФ 16.

06.1995. -М., 1995.-Юс.

13. Регламент производства инъекционного глюконата кальция. Белгород, 1993 г., с. 15 514.

Машковский МД. Лекарственные средства: В 2 т. 14-е изд. М., 2000. Т.1,2.1 5Промышленная технология лекарств, т 1,2 Чуешов В. И., Чернов М. Ю. — Х.: МТК-Книга, НФАУ — 2002.