Гуморальный иммунитет у пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью, находящихся на перитонеальном диализе

Содержание Сокращения Введение

1. Литературный обзор

1.1 Терминальная хроническая почечная недостаточность

1.2 Состояние иммунитета у пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью

1.3 Строение и функции иммуноглобулинов

2. Материалы и методы исследования

2.1 Определение концентрации Ig A, Ig M, Ig G в сыворотке крови

3. Статистическая обработка

4. Результаты и обсуждение Выводы Список используемой литературы Сокращения

Введение

Одним из тяжелых и трудно поддающихся лечению осложнений, к которым приводят многие заболевания почек, является терминальная хроническая почечная недостаточность (ТХПН). Основными этиологическими факторами ТХПН являются аутоиммунные заболевания, гипертонические и диабетические нефропатии. В настоящее время число данных заболеваний во всем мире неуклонно растет.

Известно, что при ТХПН происходит нарушение гомеостаза в организме. Нарушение гомеостаза обусловлено необратимым снижением массы действующих нефронов (МДН) почек и накоплением уремических токсинов. При этом ТХПН проявляется многосимптомным комплексом, отражающим участие в этом процессе практически всех органов и систем больного.

Статистика показывает, что около 20% от общей смертности пациентов с ТХПН занимают инфекционные осложнения. Этот факт объясняется действием уремических токсинов на иммунную систему пациентов с ТХПН. Уремическое нарушение иммунной системы характеризуется иммунодепрессией врожденного и приобретенного иммунитета, что приводит к большому количеству инфекционных осложнений у пациентов данной группы. В настоящее время большое количество исследований посвящено изучению действия уремии на клеточный и гуморальный иммунитет. Так, во многих исследованиях сообщается о непротективном иммунном ответе больных с уремией на вакцинацию.

На сегодняшний день основным методом лечения ТХПН является заместительная почечная терапия, к которой относятся гемодиализ, перитонеальный диализ и трансплантация почки. Процедура диализа способствует выведению уремических веществ из крови больного, таким образом, снижая отрицательное воздействие токсинов на организм в целом и на иммунную систему в частности. Но с другой стороны факторы, связанные с диализом (диализирующий раствор, раздражение брюшины) постоянно стимулируют и активируют иммунокомпетентные клетки, приводя к состоянию хронического воспаления. Таким образом, изучение состояния иммунной системы у пациентов с ТХПН, получающих диализ, является актуальным.

Цель настоящей работы: Исследовать состояние гуморального иммунитета пациентов с ТХПН, находящихся на ПАПД, по уровню IgA, IgM, IgG в сыворотке крови.

Задачи:

Определить уровень IgA, IgM, IgG в сыворотке крови здоровых лиц.

Оценить уровень IgA, IgM, IgG в сыворотке крови пациентов с ТХПН, получающих ПАПД.

Выявить особенности гуморального иммунитета по уровню IgA, IgM, IgG у пациентов с ТХПН, получающих ПАПД.

1. Литературный обзор

1.1 Терминальная хроническая почечная недостаточность Хроническая почечная недостаточность — это постепенное снижение функции почек до ее полного исчезновения, вызванное постепенной гибелью почечной ткани в результате хронического заболевания почек [Ярилин А.А., 1999].

В основе развития хронической почечной недостаточности (ХПН) лежит постепенная гибель основной рабочей единицы почки — нефрона. Оставшиеся нефроны почек вынуждены работать с повышенной нагрузкой. Нефроны, работающие с повышенной нагрузкой в свою очередь так же более подвержены изменениям и гибели [Chan T.M., 2000]. Несмотря на то, что компенсаторные возможности почек высокие (даже оставшиеся 10% нефронов способны поддерживать водно-электролитный баланс в организме), уже на ранних стадиях хронической почечной недостаточности возникают нарушения электролитного состава крови, ацидозу, нарушается обмен белка в организме, задерживаются продукты обмена: мочевина, креатинин, мочевая кислота [Бочков Н. П., 2002]. На сегодняшний день выявлено более 200 веществ, обмен которых в организме нарушается при почечной недостаточности [Ivashkin V.T., 2007]. Диагноз хронической почечной недостаточности ставится, если продолжительность болезни более 5 лет, в крови и моче присутствуют характерные изменения [Гребенев А.Л., 1995].

Причинами возникновения хронической почечной недостаточности могут стать различные заболевания, которые приводят к поражению почечных клубочков. Это:

— заболевания почек — хронический гломерулонефрит, хронический пиелонефрит;

— болезни обмена веществ — сахарный диабет, подагра, амилоидоз;

— врожденные заболевания почек —поликистоз, недоразвитие почек, врожденные сужения почечных артерий;

— ревматические заболевания — системная красная волчанка, склеродермия, геморрагические васкулиты;

— заболевания сосудов — артериальная гипертензия, заболевания, приводящие к нарушению почечного кровотока [www.altermed.ru].

Большинство существующих классификаций в основном характеризу-ют клинические проявления выраженных нарушений функций почек, т. е. при потере 60−80% нефронов, снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 30мл/мин Между тем патологическое влияние на организм оказывает и менее выраженное снижение скорости клубочковой фильтрации до 60−40 мл/мин [Стаценко М. Е, Туркина С.Вю., 2007].

В России выделяют четыре стадии хронической почечной недостаточности:

1. Латентная

2. Компенсированная

3. Интермиттирующая

4. Терминальная.

При дальнейшем прогрессирующем течении заболевания может наступить последняя стадия т. е терминальная хроническая почечная недостаточность (ТХПН). Эта стадия обусловлена дальнейшим прогрессированием гибели паренхимы почек, падением скорости клубочковой фильтрации до 14−15 мл/мин и ниже, характеризуется необратимостью развившихся изменений в почках [Busjahn A., Kettritz R., 2006]. Клиническая картина терминальной стадии соответствует уремической интоксикации, наступившей независимо от этиологи-ческого фактора. Проявления терминальной стадии ХПН отражают изменения, возникшие в организме в результате хронической интоксикации. Они характеризуются общей слабостью, похуданием за счет атрофии мышц, одутловатостью лица, сухостью кожных покровов и зудом, точечными кровоизлияниями, сонливостью, апатией и неспособностью сосредоточиться, подергиванием отдельных групп мышц, иногда головными болями, сухостью во рту, жаждой, тошнотой, рвотой, анемией [Сычев Д.А., 2005].

Терминальная стадия диагностируется когда:

— СКФ меньше 20 мл/мин. СКФ отражает количество жидкости, проходящей через почки за единицу времени. В течение суток почками фильтруется 170 л жидкости, потому СКФ в среднем составляет 120 мл/мин. Эта величина не постоянна и может изменяться в зависимости от времени суток, физической нагрузки — креатинин выше 280 мкмоль/л. Креатинин образуется вследствие обмена веществ в мышцах. В среднем его концентрация составляет 80 мкмоль/л (9 мг/л).

Определение ТХПЧ на 2011 год является одной из наиболее актуальных проблем не только у нас в стране, но и зарубежном. Сведения о частоте ХПН весьма разнообразны [Ярилин А. А., 2001]. По данным г. Москвы эти сведенья составляют 0,35%, при этом почти 90% случаев ХПН приходилось на лиц пожилого и старческого возраста. Более определенны данные о частоте терминальной почечной недостаточности (ТПН). В среднем, вероятно, она может быть оценена как 100−250 случаев на миллион населения. По данным European Renal Association (ERA-EDTA) Registry (1998) частота ТПН, потребовавшей заместительной терапии гемодиализами, в странах Западной Европы в 1999 году составляла от 82 случаев на миллион, в Нидерландах до 163 случаев, в Германии в среднем 91 случай на миллион населения [Krzysztof Kiryluk, Jeremiah Martino., 2007]. В США эта цифра составляла 211 человек на миллион — данные 1997 года. Вместе с тем, очевидно нарастание частоты ХПН и ТПН в последнее время, особенно в высокоразвитых странах [Долгова А. А, Ладыгина Е. Я., 1977]. Этот факт связывают с заметным постарением населения этих стран — именно пожилые и старые люди, как в силу инволютивных изменений почек, значительно сокращающих их функциональный резерв, так и в силу старческой патологии, среди которой поражение почек оказывается достаточно частым, и составляют основной массив среди больных как ХПН, так и ТПН. По данным того же регистра, на долю лиц 60 лет и старше во Франции, например, пришлось 58%, а в Италии — 61% [http://medi.ru/doc].

При ТХПН страдает выделительная система почек. В крови накапливаются продукты белкового, жирового, углеводного обмена которые в норме фильтруются и выводятся здоровыми почками [Annelies E., Ferrario F., Hagen C., Jayne D., Jennette C., 2010]. С нарушением работы почек страдают обменные процессы, в результате отмечается повышенный синтез различных веществ (цитокины, гормоны, биологически-активные вещества и др.). Вследствие этих нарушений страдают многие органы и системы:

— изменения со стороны ССС и легких;

— нарушение системы крови;

— метаболизм белков, жиров и углеводов;

— нарушение со стороны ЦНС;

— нарушение ЖКТ.

Большое значение в патологии заболевания выделяют изучение нарушений со стороны иммунной системы (ИС) [Землянская И. В, Яицкая А. В., 2009].

1.2 Состояние иммунитета у пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью Иммунная система-это система, объединяющая лимфоидные органы и диссеминированные клетки (лимфоциты, макрофаги и др.) которые участвуют в выполнении иммунной защиты в основном в форме иммунного ответа [Вершигора А.Е., 1990]. Гуморальный иммунный ответ каскадно активируется в ответ на воздействия, возмущающие гомеостаз. К гуморальным факторам которые участвуют в каскадных реакциях относятся: кинины, системы комплемента, факторы свертывания, клетки киллеры, белковые факторы, иммуноглобулины и др. Для больных с ТХПН характерно частое развитие инфекционных заболеваний [Беликов В.Г., 2003]. Это связанно с действием различных токсинов на клетки иммунной системы т. е нарушается иммунный ответ на внедрение чужеродного агента [Gostishcev V.R., 2004]. Процесс иммунного ответа можно определить как содержание отдельных этапов:

Иммунный ответ = доиммунное воспаление + распознавание Ar лимфоцитом + переработка Ar представляющих клеток (АПК) + деструкция тканей (иммунное воспаление) + выведение продукта распада. Т. е взаимодействия антиген + антитело и происходит нарушение определенных функций организма [Ройт А., 1991].

1.3 Строение и функции иммуноглобулинов Иммуноглобулин (Ig) — один из важнейших компонентов иммунной системы. Иммуноглобулины (Ig) являются растворимыми белками сыворотки крови, относятся к фракции гамма-глобулинов и выполняют функцию специфических антител. Различают пять основных классов иммуноглобулинов: IgA, M, G, D и Е, различающиеся по биологическим и физическим свойствам [Серебрякова С. С, Прохоров А. Д, Денисенко В. А., 1989].

Иммуноглобулины могут быть мономерами, состоящими из одной субъединицы (IgD, IgG и IgE), или полимерами, которые включают в свою молекулу от двух до пяти субъединиц. Так, IgM сыворотки построен из пяти мономеров, a IgA может быть мономерным, димерным или полимерным. Причем молекулы иммуноглобулинов с полимерной структурой содержат дополнительную полипептидную J-цепь, которая удерживает мономеры вместе [Тотолян А. А., 1996]. Цельная молекула иммуноглобулина состоит из трех фрагментов: двух Fab-фрагментов, активные участки которых связываются с двумя антигенами, а также Fc-фрагменты, обеспечивающего связывание иммуноглобулина с Fc-рецепторами на поверхности клеток (в частности лейкоцитов) и с комплементом [Козлов С. И, Голубков К. Г., 1963].

Иммуноглобулин G составляет около 75% всех иммуноглобулинов или 12 — 13% белка сыворотки крови человека. Важно, что у человека имеется 4 подкласса IgG (IgGI — IgG4). Содержание иммуноглобулина М составляет 5 -10% от общего количества иммуноглобулинов. В ходе иммунного ответа вначале появляются антитела класса IgM, которые затем замещаются антителами класса IgG. Иммуноглобулин, А составляет 10 -15% всех иммуноглобулинов сыворотки, имеет важное значение в защите от вирусных инфекций, т, к. обволакивает вирус и предотвращает его адсорбцию и проникновение в чувствительную клетку [Цитович И.К., 1997]. Необходимо подчеркнуть, что IgA преобладает в экстраваскулярных секретах (слюне, слезной жидкости, секретах ЖКТ и мочеполового тракта, слизистой носа и молочной железы), где он находится в виде секреторного IgA (slgA) — димера, состоящего из двух молекул IgA, соединяющей их J-цеци и гликопротеина, называемого секреторным компонентом (СК) [Тотолян А. А. и др., 1996; Шварцман Я. С., 1985]. Здоровые люди имеют два подкласса иммуноглобулина A: IgAl и IgA2. В сыворотке основным подклассом является IgAl, а в экстраваскулярных секретах IgA2 содержится в несколько больших количествах, чем IgAl [Тотолян А. А., 1996]. Иммуноглобулин D содержится в сыворотке в небольших количествах. Установлено, что IgD экспрессируется вместе с IgM на мембране В-лимфоцитов и выполняет роль антиген связывающих рецепторов на первых этапах экспозиции с антигеном[Прокоп О., 1991].

Содержание IgE составляет около 0,003% от всех сывороточных иммуноглобулинов. IgE преимущественно накапливается в тканях слизистых оболочек и коже, где за счет Fc-рецепторов связывается с поверхностью тучных клеток, базофилов и эозинофилов [Ройт А., 2000]. В результате присоединения специфического антигена происходит дегрануляция этих клеток и выброс биологически активных веществ[ Пугачев А. Г., Лопаткин Н. А., 1995]. Защитная роль IgE не вполне ясна, но известно, что его уровень в сыворотке крови существенно возрастает при некоторых инфекциях, аллергических состояниях [Кетлинский С.А., Симбирский А. С. Воробьев А.А., 1992].

Иммуноглобулины продуцируются активированными зрелыми В-лимфоцитами. В процессе созревания на мембране В-лимфоцита появляются молекулы IgM и IgD [Roitt I., 1997]. Начальной фазой антиген индуцированного этапа является активация В-лимфоцитов, которая происходит под влиянием двух сигналов активации: от непосредственного распознавания антигенов Ig-peцепторами, а также от Т-хелперов (непосредственно и через действие цитокинов, продуцируемых активированными Т-хелперами) [Гущин И.С., 1998].

На ранней стадии гуморального ответа уже активированные В-лимфоциты обладают способностью к секреции иммуноглобулинов, однако основным продуцентом антител являются плазматические клетки, в которые дифференцируются В-лимфоциты в периферических органах иммунной системы и лимфоидной ткани. Плазматические клетки не несут на своей поверхности мембранной формы иммуноглобулинов[Janeway C. A, Travers., 1997].

2. Материалы и методы исследования Исследования проводились на базе ГУЗ «ВОУНЦ». В исследовании принимали участие 25 пациентов с ТХНП, находящихся на лечении перитонеальным диализом (1 группа). Средний возраст исследуемой группы составил 41±6 лет. Распределение по полу: 54% мужчин и 46% женщин. Среднее время нахождения на ПАПД 4±2,5года. Основной причиной приведшей к развитию ТХНП являлся хронический гломерулонефрит, мочекаменная болезнь, хронический пиелонефрит. В группу сравнения вошло 20 человек из числа здоровых сотрудников центра (2 группа). Средний возраст в контрольной группе составил 37±6 лет. Распределение по полу в контрольной группе было: 45% мужчин и 55% женщин.

2.1 Определение концентрации общего Ig A, Ig M, Ig G в сыворотке крови иммунитет почечная недостаточность кровь Определение концентрации общего Ig A, Ig M, Ig G в сыворотке крови проводили с использованием тест-системы фирмы «Хема».

В качестве исследуемого биологического материала использовали сыворотку крови, которая хранилась при температуре -200 С. Образцы не подвергались заморозке более одного раза. После размораживания (без теплового воздействия) их тщательно перемешивали. Хилезные и гемолизированные сыворотки были исключены из исследования.

Наборы «Общий Ig А», «Общий Ig М», «Общий Ig G» предназначены для иммуноферментного определения концентрации общего иммуноглобулина класса А, М и G соответственно в сыворотке крови и других биологических жидкостях человека в клинических, диагностических и научно — исследовательских лабораториях. Используемый твердофазный метод иммуноанализа. Анализ проводиться в две стадии. На первой стадии калибровочные образцы с известной концентрацией Ig, А и анализируемые образцы инкубируются в лунках стрипированного планшета с иммобилизованными моноклональными антителами (МКАТ) к Ig А, Ig M, Ig G. Затем планшет отмывается. На второй стадии, связавшийся в лунках Ig А, Ig M, Ig G обрабатываются конъюгатом МКАТ к легким (лямбда и каппа) цепям иммуноглобулинов человека с пероксидазой. После отмывания избытка конъюгата образовавшиеся иммунные комплексы «иммобилизованные МКАТ — Ig А, Ig M, Ig G — конъюгат» выявляют ферментативной реакцией пероксидазы с перекисью водорода в присутствии хромогена. Интенсивность окраски хромогена пропорциональна концентрации Ig А, Ig M, Ig G в анализируемом образце. После остановки пероксидазой реакции стоп — реагентом результаты учитываются фотометрически. Концентрацию Ig А, Ig M, Ig G в образцах определяют по калибровочной прямой.

Оборудование и материалы необходимые для проведения анализа

— мерные цилиндры, колбы или стаканы для приготовления промывочного буферного раствора;

— пипетки дозирующие, автоматические однои многоканальные со сменными наконечниками на 0,01 — 1,0 мл;

— пробирки или флаконы для приготовления и разведения проб;

— термостат на (37+/-1)0 С;

— спектрофотометр вертикального сканирования позволяющий проводить измерения оптической плотности (ОП) раствора в лунках планшета при длине волны 450 нм; 620 — 650 нм;

— дистиллированная вода (ГОСТ 6709 — 72);

— фильтровальная бумага;

— пластмассовые ванночки для работы с многоканальными пипетками или чашки Петри.

Проведение опыта

— внесение по 100 мкл на лунку рабочего раствора для разведения сывороток;

— внесение по 20 мкл в лунку калибровочных и контрольного образцов;

— внесение в остальные лунки по 20 мкл разведенных образцов;

— инкубация 30 минут при температуре (37±10 С);

— промывание;

— внесение по 100 мкл на лунку раствора конъюгата;

— инкубация 30 минут при температуре (37±10 С);

— промывание;

— внесение по 100 мкл раствора тетраметилбензидина (ТМБ);

— инкубация15 минут при 18 — 250 С;

— внесение по 100 мкл на лунку стоп — реагента;

— регистрация результатов реакции фотометрически в двухволновом режиме: основной фильтр — 450 нм, референс — фильтр — в диапазоне 620 — 650 нм.

По результатам анализа строили калибровочную кривую зависимости оптической плотности от концентрации Ig А, Ig M, Ig G в образцах. С помощью калибровочной кривой определяли концентрацию Ig А, Ig M, Ig G в исследуемом материале по известной оптической плотности образцов.

3. Статистическая обработка Статистическая обработка результатов выполнялось с помощью программы MS Exel (Microsoft).

Для описания количественных признаков были рассчитаны средняя величина признака и ошибка средней величины. Статистическую значимость различий между выборками оценивали с помощью t-критерия Стьюдента. Достоверным считали различие между сравниваемыми группами с уровнем доверительной вероятности 95% (p<0,05).

4. Результаты и обсуждение В результате проведенного исследования было установлено что концентрация Ig, А в сыворотке крови у пациентов с ТХПН, находящихся на ПАПД, составила 2,25±0,24 г/л. В контрольной группе концентрация Ig, А составила 1,81±0,29 г/л. При сравнении концентраций Ig, А в сыворотке крови здоровых лиц и пациентов с ТХПН на ПАПД достоверных различий не выявлено. Хотя можно отметить некоторую тенденцию к повышению уровня Ig, А у пациентов с ТХПН, находящихся на ПАПД.

Концентрация Ig М в сыворотке крови у пациентов с ТХПН, находящихся на ПАПД составила 3,06±0,24 г/л. В группе сравнения концентрация Ig М составила 2,26±0,28 г/л. При межгрупповом сравнивании концентраций Ig М оказалось, что уровень Ig М в 1 группе достоверно выше, чем во 2 группе.

Концентрация Ig G в сыворотке крови пациентов с ТХПН на ПАПД значительно выше, чем в группе здоровых лиц (28,23±0,73 г/л против 19,03±0,73 г/л р<0,05) (табл.1).

Таблица 1

Уровень сывороточных Ig А, Ig M, Ig G (г/л) у пациентов с ТХПН, находящихся на перитонеальном диализе и у здоровых лиц

* - значимые различия со здоровыми лицами, (p<0,05)

Высокий сывороточный уровень Ig М и IgG у пациентов с ТХПН, находящихся на перитонеальном диализе, может расцениваться как показатель хронического системного воспаления, обусловленного действием уремических токсинов на иммунную систему и факторами перитонеального диализа. Несмотря на высокую концентрацию иммуноглобулинов в крови, для пациентов с уремией характерно частое развитие инфекционных осложнений.

Выводы

1. В сыворотке крови здоровых людей концентрация Ig, А составила 1,81±0,29 г/л, концентрация Ig М 2,26±0,28 г/л и Ig G 19,03±0,73 г/л.

2. Концентрация Ig А, Ig M и Ig G у пациентов с ТХПН, получающих ПАПД в сыворотке крови составила 2,25±0,24 г/л, 3,06±0,24 г/л и 28,23±0,73 г/л соответственно.

3. При межгрупповом сравнении выявлены достоверные различия по уровню Ig M и Ig G в сыворотке крови (Ig M 3,06±0,24 г/л в 1группе против 2,26±0,28 г/л во 2 группе, p<0,05; Ig G 28,23±0,73 г/л в 1 группе против 19,03±0,73 г/л во 2 группе, p<0,05).

Список используемой литературы

1. Альтермед. Заболевание почек; www.altermed.ru, с 2

2. Бочков Н. П. Иммунология: М 2002, с.651−662

3. Беликов В. Г, Кучеров Я. М. Иммунитет человека: М 2003, с.57

4. Вершигора А. Е, Ершов С. С. Общая иммунология: Киев 1990, с.78−79

5. Гребенев А. Л, Лаврентьев А. О. Пропедевтика внутренних болезней: М 1995, с.432−467

6. Гущин И. С, Имаева Л. А. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль: М 1998, с.46−67

7. Долгова А. А, Ладыгина Е. Я. Все болезни мира: М «Медицина» 1977, с.39−78

8. Землянская И. В, Яицкая А. В. Методическое пособие по болезням иммунной системы: АиТ 2009, с.56−58

9. Козлов С. И, Голубков К. Г. Аналитическая биохимия: М 1963, с.12−14

10. Кетлинский С. А., Симбирский А. С. Воробьев А.А. Эндогенные иммуномодуляторы. — СПб.: Гиппократ, 1992, с.46

11. Прокоп О. О. Методы определения ИФА: М 1991, с.9−15

12. Пугачев А. Г., Лопаткин Н. А. Иммунология: М 1995, с.80

13. Ройт А. Н. Основы иммунологии: М 1991, с.196

14. Ройт А. Искусственные антигены и вакцины: М 2000, с.671−680

15. Стаценко М. Е, Туркина С. В. Заболевание почек: В 2007, с.58−59

16. Серебряков С. С, Прохоров А. Д, Денисенко В. А. Иммуноглобулины, строение и определение: ДРОФА 1989, с.59−63

17. Сычев Д. А с авт. Хроническая почечная недостаточность: клинико-фармакологические аспекты/ Сычев Д. А // Медицинская генетика, 2005.-№ 5.-С.69−72

18. Тотолян А. А. и др. Гуморальный иммунитет: М 1996, с.90

19. Тотолян А. А, Шварцман Я. С. Основы иммунологии: Д 1985, с.123

20. Цитович И. К, Кузьмин П. Р. Дифференциальные методы исследования: М 1997, с.68−69

21. Ярилин А. А. Основы иммунологии: М 1999, с.263

22. Ярилин А. А. Основы иммунологии: М 2001, с.45−48

23. http://medi.ru/doc

24. Annelies E., Ferrario F., Hagen C., Jayne D., Jennette C., «Histopathologic Classification of ANCA-Associated Glomerulonephritis «. Journal of the American Society of Nephrology, 2010

25. Busjahn A., Kettritz R. Nephrology, 2006

26. Chan T.M. Nephrology 2000

27. Gostishcev V.R. Fundamentals of bioorganic Chemistry; 2004

28. Ivashkin V.T., Landsberg D. Nephrology, 2007

29. Janeway C. A, Travers P.Immunobiology. The Immune system in Health and Disease. Current biology Limited/Garland Publishing Inc. — 1997

30. Krzysztof Kiryluk, Jeremiah Martino, and Ali G. Gharavi. «Viruses and Diseases of the Kidney «, Clinical Journal of the American Society of Nephrology, 2007

31. Roitt I. Essential Immunology (9th ed.) — Blackwell Science. — 1997