Ультразвук в фармации

Интенсивное перемешивание жидкостей в ультразвуковом поле, обусловленное акустическими течениями и микропотоками с большими градиентами скоростей, способность ультразвука дробить с помощью ударных волн взвешенные в жидкой среде твердые частицы и капли не растворяющихся в ней жидкостей на мельчайшие фрагменты делают ультразвуковые методы незаменимыми и весьма перспективными в производстве лекарств. Растворение, диспергирование и эмульгирование, экстрагировате и осветление, суспендирование и сушка могут быть значительно ускорены и облегчены при заводском и аптечном изготовлении ряда лекарственных препаратов и некоторых лекарственных форм.

ИНТЕНСИФИКАЦИЯ ПРОЦЕССОВ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВ

Растворение — самый распространенный процесс при изготовлении лекарств. Он прост и не требует больших усилий для приготовления растворов легкорастворимых веществ, но для веществ с пониженной растворимостью оказывается длительным и трудоемким. Среди многих методов ускорения процесса растворения ультразвуковые занимают особое место.

Скорость растворения тем выше, чем ниже концентрация растворяемого вещества в растворе. Обычно при отсутствии потоков в жидкости у поверхности растворяемого тела устанавливается градиент концентрации. Чем ближе к поверхности, тем выше концентрация и тем медленнее переход новых частице поверхности в раствор.

Перемешивание обычными способами ускоряет растворение. Но только ультразвуковые микропотоки способны интенсивно перемешивать тонкие слои жидкости у самой поверхности.

Скорость растворения под действием ультразвука увеличивается еще и в результате кавитационной эрозии и дробления твердых частиц. Это значительно увеличивает поверхность контакта между растворителем и растворяемым веществом.

Скорость растворения существенно зависит от интенсивности ультразвука. При низких интенсивностях эффект пренебрежимо мал и резко возрастает при интенсивностях, превышающих порог кавитации. Если раствор далек от насыщения, то при постоянной интенсивности ультразвука количество растворенного в единицу времени вещества практически пропорционально времени воздействия.

Скорость растворения в ультразвуковом поле во многом зависит от растворимости вещества (табл. 6.1). Чем хуже растворяется вещество в данном растворителе, тем меньше эффективность ультразвукового воздействия. Но даже если речь идет о малорастворимых веществах, процесс ускоряется в 2−3 раза. Уменьшается в 5−30 раз и время достижения концентрации насыщения. Это позволяет готовить сильно концентрированные растворы веществ, медленно и мало растворимых в обычных условиях.

Следует, однако, отметить, что концентрация насыщенных водных растворов некоторых веществ, например глюконата кальция и ряда карбонатов, снижается в результате ультразвукового воздействия. Этот эффект слабо изучен и не получил убедительного обоснования. Можно предположить, что данное явление связано с конкуренцией диспергирования и коагуляции.

Таблица 6.1

Ускорение ультразвуком растворения лекарственных веществ

В состав многих лекарственных препаратов в том или ином количестве входят вещества, извлекаемые из растительного или животного сырья. В основе технологии извлечения лекарственных веществ из тканей животных и растений лежит экстрагирование, малоэффективный и длительный процесс.

Низкочастотный ультразвук (22…44 кГц) в десятки и сотни раз сокращает время экстракции, например, флавоноидов, феногликозидов, дубильных и других веществ, на 30% повышает выход тартроновой кислоты из капустной мезги, на 20 % — выход инулина из корней лопуха, валерьяновой кислоты из корневищ валерианы, на 10…50% - других веществ из различного растительного сырья.

Проводя экстракцию тканей животных в ультразвуковом поле, можно быстро и эффективно извлечь адреналин из надпочечной железы, инсулин — из поджелудочной железы, лидазу — из семенников, спленин — из селезенки, цитохром С — из сердечной мышцы крупного рогатого скота, пепсин — из автолизатов свиных желудков, пантокрин — из пантов оленя и целый ряд ферментов, гормонов, витаминов из другого животного сырья.

Биологическая активность лекарства в огромной степени зависит от физико-химического состояния входящих в него веществ. В частности, активность действующего начала в линиментах, суспензиях, эмульсиях существенно меняется в зависимости от степени дисперсности частиц, значительно увеличивающейся при ультразвуковой обработке. Кроме того, суспензии и эмульсии после ультразвукового воздействия не расслаиваются и сохраняют свои свойства значительно дольше, чем эмульсии и суспензии, полученные традиционными способами (табл. 6.2).

Таблица 6.2

Сравнительная устойчивость эмульсий, полученных разными методами

Частицы лекарственного вещества в эмульсиях и суспензиях, раздробленные до весьма малых размеров (0,1…0,5 мкм), приобретают новые качества. Можно, например, приготовить эмульсию рыбьего жира, лишенную специфического запаха и вкуса. С помощью ультразвука были получены и успешно применяются в лечебной практике высокоактивные эмульсии касторового и вазелинового масел, рыбьего жира, нафталановой нефти, лечебных грязей.

Суспензии — взвеси твердых частиц в жидкости, часто применяющиеся в лечебных целях, также меняют свои свойства под действием ультразвука. Размеры частиц уменьшаются, количество их возрастает, и, следовательно, увеличиваются устойчивость суспензии и общая поверхность частиц, определяющая биодоступность лекарственного вещества.

Например, средние размеры частиц норсульфазола в суспензии в результате ультразвуковой обработки уменьшаются с 45… 120 мкм до 3…10 мкм. При введении такой суспензии в организм время достижения максимальной концентрации препарата в крови сокращается в 2−4 раза. Используют ультразвук и для приготовления лекарственных форм, содержащих бентонитовые глины.

Противогрибковая активность 1-(2-хлорфенил) дифенилметил-1н-имидазола, известного как клотримазол или трихопол, многократно возрастает под действием ультразвука (22 кГц; 1,5 Вт; 40 мин).

Седиментационно устойчивая дисперсия клотримазола в воде с ПАВ (лаурил сульфат), введенная в питательную среду с инкубируемыми микроорганизмами Candida albicans, оказалась значительно эффективнее, чем га же композиция, приготовленная без ультразвука. Минимальная цитоцидная концентрация клотримазола в обработанной ультразвуком дисперсии составила 6- 10'⁶ моль/л, минимальная ингибирующая концентрация — 1,2 10~⁷ моль/л. Эти концентрации на порядок ниже содержания клотримазола в стандартной дисперсии, не обработанной ультразвуком. Иначе говоря, для лечения грибкового заболевания (кандидоз) требуется примерно в 10 раз меньше препарата, обработанного ультразвуком, чем полученного по традиционной технологии.

Теоретические кривые роста Candida albicans в питательных средах, содержащих клотримазол (рис. 6.1), построенные по вычисленным кинетическим коэффициентам и экотоксикологическому уравнению, хорошо согласуются с экспериментальными данными.

Не следует, однако, забывать, что в ультразвуковом поле, особенно при интенсивностях, превышающих порог кавитации, возможны химические превращения лекарственных веществ, способные кардинально изменить их свойства и действие на организм (см. § 1.9).

Протекторами для лекарств в ультразвуковом поле могут служить акцепторы свободных радикалов. Так, 1% аскорбиновой кислоты в растворе предотвращает ультразвуковые химические реакции с участием резорцина, новокаина, производных парааминосалициловой кислоты и других лекарственных веществ. Свойствами сонопротекторов обладают также сульфат, бисульфат и метабисульфат натрия, некоторые антиоксиданты.

Активность ряда веществ, в частности антибиотиков — бензилпенициллина, стрептомицина, тетрациклина, низина, а также интерферонов — даже увеличивается под действием ультразвука. Возможно, это обусловлено распадом самопроизвольно образующихся в растворе этих веществ димеров, тримеров, тетрамеров. Данные ассоциаты распадаются в ультразвуковом поле до отдельных молекул, что эквивалентно увеличению концентрации препарата в единице объема или возрастанию активности на единицу его массы.

Рис. 6.1. Экспериментальные точки и теоретические кривые (построены по экотоксикологическому уравнению), описывающие рост Candida albicans в питательной среде, содержащей гидрозоль клотримазола (моль/л):