Принципы проектирования БТС для ультразвукового чрескожного введения лекарственных веществ

Определение целевого назначения и класса проектируемой БТС. Цель проектирования — чрескожное введение лекарств под действием физического ультразвукового поля для лечения различ;

ных видов заболеваний (фонофорез), также используется в косметологии. Следовательно, БТС относится к классу терапевтических систем, основанных на физико-химических методах исследования биообъекта (рис. 13.1).

Рис. 13.1. Классификация терапевтической БТС.

Схема взаимодействия технического объекта с биообъектом и получения информации об объекте. Об успешности прохождения процедуры фонофореза можно судить на основе измерений концентрации лекарственного вещества в крови. Однако этот метод является неинвазивным и позволяет контролировать концентрацию лекарственного вещества лишь в определенные моменты времени; также затруднено взятие пробы непосредственно из органа или ткани, в которую вводится лекарственное вещество. Поэтому когда требуется контролировать и поддерживать концентрацию лекарственного вещества на постоянном уровне (или на уровне, меняющемся по заданному закону — профилю) такой метод неприемлем.

Правильность процедуры можно оценить с помощью более простого метода, в основе которого лежит измерение электрической проводимости кожи.

В простейшем случае электроды накладывают на исследуемую область на базовом расстоянии 15 см друг от друга (рис. 13.2). Для измерения тока в цепь включают амперметр, а для наблюдения за напряжением — осциллограф.

Рис. 13.2. Схема взаимодействия ультразвукового преобразователя с биообъектом:

• 1 - ультразвуковой преобразователь;
• 2 — контактное вещество с препаратом

Создание базы данных о свойствах биообъекта. Вербальная модель биообъекта. Кожа представляет собой сложную среду с ярко выраженной неоднородностью своих физических характеристик. Кожа (рис. 13.3) имеет два слоя: наружный — эпидермис, внутренний — дерму и подкожную жировую клетчатку (гиподерму) (табл. 13.1).

Таблица 13.1. Геометрические характеристики кожи.

* Диаметр клеток зернистого слоя дан в мкм. ** Размеры приведены в нм.

*** Толщина дана в мм.

Рис. 13.3. Структура кожного покрова:

I — слой эпидермиса; 2 — гиподерма; 3 — дерма; 4 — потовая железа; 5 — волосяная луковица; 6 — сальная железа; 7 — волос.

Эпидермис имеет толщину 150…200 мкм и отделяется от дермы четко выраженным пограничным слоем. Клетки эпидермиса в области пограничной зоны постоянно делятся и медленно движутся к внешней поверхности эпидермиса, теряя клеточное ядро и постепенно подвергаясь ороговению. Клеточный состав кожи полностью обновляется за 3. .4 недели.

При движении от пограничной зоны до поверхности клетки эпидермиса проходят пять стадий, в соответствии с этим в эпидермисе различают пять структурных слоев: наружный роговой, блестящий, зернистый, шиповатый и базальный.

Роговой слой толщиной 13… 15 мкм состоит из кератиновых чешуек (кератоцитов, мертвых клеток) с поперечным размером.

100… 1000 нм и толщиной 70… 100 нм, окруженных двойными слоями белка — кератина. Содержание кератина составляет 50. .85%, вода — 2% общей массы слоя.

Поверхность рогового слоя покрыта водно-жировой эмульсионной пленкой, которая обладает низкой теплопроводностью и снижает сорбционную способность поверхности эпидермиса. В ее состав входят триглицериды (50%), восковые спирты (24%), жирные кислоты (18%), холестерин (8…9%).

Роговой слой играет основную роль в чрескожном транспорте лекарственных веществ. Он имеет наименьшую проводимость и рассматривается как барьер, ограничивающий скорость чрескожного транспорта.

Для чрескожного транспорта лекарственных веществ важна степень гидратации рогового слоя. В присутствии воды на внешней поверхности слоя сам слой впитывает количество воды, равное 3…5% общей массы слоя. В результате проницаемость кожи для воды и других полярных молекул возрастает в 2−3 раза.

Блестящий слой эпидермиса состоит из одного-трех рядов чешуек, аналогичных чешуйкам рогового слоя, но с менее плотной упаковкой кератина. Содержание кератина составляет 50…85%, воды —10. .47% общей массы слоя.

В зернистый слой эпидермиса толщиной 10…20 мкм, входит один-два ряда клеток с включениями кератина. Характерный размер клеток — 10 мкм; расстояние между клетками — 20. .30 нм.

Шиповатый слой эпидермиса толщиной 100 мкм имеет от 3 до 15 рядов клеток. Межклеточные промежутки (12… 15 нм) заполнены гелем большой вязкости. Слой содержит кератин и 72% воды.

Базальный слой эпидермиса толщиной 15… 18 мкм состоит из делящихся клеток с меланином. Содержание кератина и воды такое же, как и в шиповатом слое.

Дерма имеет толщину 1…4 мм и включает в себя два слоя: сосочковый и сетчатый. Пограничная зона между эпидермисом и дермой — это область с выраженными барьерными функциями, через которую осуществляются обменные процессы между эпидермисом, не имеющим кровоснабжения, и нижележащей дермой.

Эпидермис от дермы отделяет базальная мембрана толщиной.

40…50 нм, обладающая высокой прочностью. Базальная мембрана содержит коллагеновые волокна, ламинин, обеспечивающий крепление к клеткам базального слоя, и протеогликан, который выполняет функцию проницаемого барьера.

Сосочковый слой представляет собой густую сеть тонких коллагеновых волокон диаметром 5…7 мкм. Содержание воды в этом слое 71%.

Сетчатый (ретикулярный) слой состоит из толстых коллагеновых, эластичных и ретикулярных волокон. Содержание воды 61%. Межволоконные пространства заполнены гелем, «цементирующим» конструкцию. В верхних слоях дермы расположены кровеносные сосуды и нервные окончания.

Гиподерма тесно связана с дермой. Этот слой содержит более или менее крупные жировые клетки, которые чередуются с волокнами соединительной ткани, нервными окончаниями, лимфатическими и кровеносными сосудами.

К структурам кожи относят кровеносную и лимфатическую сосудистые сети, потовые и сальные железы. Основание этих желез находится на границе дермы и эпидермиса, а их протоки диаметром 60…70 мкм выходят на поверхность кожи. При фонофорезе потовые и сальные железы могут исполнять роль проводящих путей для лекарственного вещества.

Эффективность чрескожного транспорта лекарств зависит не только от параметров ультразвукового поля и условий эксперимента, но и от анатомии рабочей области кожи (ее толщины на данном участке, количества активных потовых и сальных желез, пор), состояния кожи (степени гидратации эпидермиса и наличия на его поверхности жирных кислот) и даже возраста пациента.

В настоящее время точных методов оценки электрических свойств кожи, а также их изменений при чрескожном транспорте лекарственных веществ не существует.

Прохождение ультразвука через любое контактное вещество сопровождается поглощением некоторой части его энергии, которая определяется толщиной слоя прохождения и коэффициентом абсорбции (табл. 13.2). В связи с этим основной характеристикой контактного вещества, определяющей взаимодействие ультразвука с кожей, является его акустический импеданс. Значение этого импеданса должно быть сравнимым с импедансом кожи, равным 1,6*10⁶ кг-м^с" ¹.

Таблица 13.2. Физиологические значения акустических импедансов и коэффициентов абсорбции на 1МГц.

Например, акустический импеданс воды составляет НО⁶ кг • м"² • с" ¹, поэтому выбор воды в качестве контактного вещества является обоснованным.

Значительного увеличения эффекта фонофореза можно добиться при использовании поверхностно-активных веществ — сурфактантов, снижающих поверхностное натяжение на поверхности кожи.

В практике низкочастотного фонофореза в качестве сурфактанта применяли сульфат лаурина натрия (SLS). Зависимость между повышением проводимости кожи и концентрацией SLS прямо пропорциональная. Было установлено, что присутствие в растворе всего 1% SLS приводит к шестикратному увеличению транспорта маннитола при воздействии одного ультразвука и к 200-кратному — при воздействии ультразвука в сочетании с сурфактантом. Механизмы этого явления изучены слабо и базируются на предположениях о проникновении сурфактанта сквозь кожу и взаимодействии его с кавитационными пузырьками.

В результате исследований, проводившихся за последние 40 лет, обнаружено, что скорость чрескожного транспорта при низкочастотном ультразвуке выше, чем скорость при использовании высоких терапевтических частот (~ 1 МГц).

Например, для лидокаина на терапевтических частотах не обнаружено никакого эффекта, в то время как на низких частотах данный эффект для кожи крыс оказался значительным.

Н. Митраготри показал, что для веществ типа бутанола, кортикостерона и салициловой кислоты проницаемость кожи трупа при смене частоты с 1 МГц (терапевтическая частота) на 20 кГц возрастает в 1000 раз. Кроме этого, он обнаружил, что низкочастотный фонофорез кожи человека значителен как для веществ с низкой молекулярной массой (салициловая кислота, кортикостерон), так и для высокомолекулярных белков (инсулин, гаммаинтерферон, эритропоэтин).

Результаты известных экспериментов собраны в табл. 13.3, в которой эффект увеличения чрескожного транспорта измеряется коэффициентом значимости эффекта, равным отношению транспорта количеств перенесенного вещества при фонофорезе и обычном пассивном транспорте.

Таблица 13.3. Результаты экспериментов по определению эффекта низкочастотного ультразвука для различных веществ.

Эффект низкочастотного фонофореза зависит от параметров взаимодействия используемого ультразвука, в частности от расстояния между поверхностью кожи и ультразвуковым волноводом (рис. 13.4, а) и от интенсивности ультразвука (рис. 13.4, б).

Рис. 13.4. Зависимости проводимости кожи от расстояния между ее поверхностью и ультразвуковым волноводом (я), от интенсивности ультразвука (б) и от общей плотности энергии ультразвука (в) при частотах 20 (У) и 40 (2) кГц.

Проводимость кожи при заданной интенсивности ультразвука прямо пропорциональна времени экспозиции, которое равно произведению времени применения ультразвука и времени одного цикла (при импульсном режиме излучения). Более точно эту зависимость можно выразить через общую плотность энергии ультразвука, соответствующую произведению интенсивности и времени экспозиции (рис. 13.4, в).

Анализ биообъекта, выбор вектора состояния и метода количественного описания биообъекта. Обозначим через (р функцию, характеризующую состояние системы. Система описывается некоторым вектором т параметров, который может изменяться во времени / по некоторому закону dxdt = f (t, cp,…), где многоточие означает внутренние и внешние параметры системы, случайные факторы.

На основе проведенного анализа биообъекта (кожи) можно установить параметры — компоненты, определяющие вектор состояний:

• • толщина кожи в месте введения лекарств с/_кож;
• • степень гидратации эпидермиса у^;
• • наличие на поверхности кожи жирных кислот С_жк;
• • площадь кожи А_кож
• • количество активных потовых и сальных желез, пор N;
• • возраст пациента т;
• • отношение толщины липидной области, дезорганизованной ультразвуком, к общей толщине липидной области (доля дезориентации слоев) df.

Тогда вектор параметров имеет вид.

Усредненные значения параметров: df= 21%; */_кож = 4 мм; у_гид = = 2%; С_ж.к = 0,19%; А_кож = 0,64 см²; т = 25 лет.

Рис. 13.5. Модель введения лекарственных веществ через кожу с помощью ультразвука:

Создание физической и математической моделей биообъекта. Проницаемость биологических тканей можно моделировать посредством эквивалентных электрических цепей. Модель выбирают так, чтобы отобразить основные структурные элементы кожи (рис. 13.5) соответствующими схемными элементами цепи.

/ - лекарственное вещество; 2 — роговой слой; 3 — шиповатый слой; 4 — капилляры дермы; 5 — базальный слой; 6 — зернистый слой Например, считается, что существует корреляция между проницаемостью наружного слоя для лекарственного вещества и значением низкочастотного сопротивления кожи.

Так, К. Бурнет и С. Багнифски установили, что проницаемость кожи для ионов натрия зависит от инвертированного импеданса кожи на частоте 0,2 Гц. Наличие емкости кожного покрова обусловливает главным образом роговой слой.

Фоли предполагал, что емкость наружного слоя незначительно влияет на фонофорез лекарства через роговой слой. Однако при использовании усилителей проникновения лекарственного вещества емкость наружного слоя меняется (обнаружено с помощью изменений в строении рогового слоя и при частичном его разрушении).

Различные авторы относят улучшение чрескожного транспорта веществ под воздействием ультразвука в основном за счет структурных изменений, происходящих в коже при обработке ее ультразвуком, и эффекта вынужденной конвекции вследствие возникновения акустических потоков.

Чтобы разобраться в механизмах фонофореза необходимо обратиться к физическим процессам, происходящим при взаимодействии ультразвука и тканей человека.

Температурный эффект — повышение температуры контактного вещества за счет поглощения энергии ультразвука. Коэффициент поглощения среды возрастает пропорционально частоте ультразвука Это говорит о прямо пропорциональной зависимости температурного эффекта от частоты, а также об интенсивности и времени экспозиции ультразвука. Частично температурный эффект может компенсироваться использованием импульсного режима излучения.

Акустические потоки — потоки, которые развиваются в контактном веществе под действием ультразвука. Причины акустических потоков — отражение, преломление и другие искривления направления распространения волн, а также колебания вовлеченных в процесс кавитации пузырьков воздуха.

Кавитационный эффект — возникновение в контактном веществе газовых пузырьков при воздействии ультразвука. Различают стационарную (медленные колебательные движения пузырьков воздуха в ультразвуковом поле) и динамическую (быстрый рост и разрушение пузырьков) кавитации.

Кавитация может влиять на ткани несколькими путями. Вопервых, разрушение пузырьков воздуха сопровождается возникновением ударной волны, которая может вызывать структурные изменения в близлежащем пространстве. Во-вторых, биологические ткани содержат в своей структуре огромное количество воздушных карманов, которые могут выступать очагами кавитации во время действия ультразвука.

Установлено, что кавитационный эффект обратно пропорционален частоте ультразвука и прямо пропорционален его интенсивности.

Путь и направление транспорта веществ через кожу зависит от частоты используемого ультразвука, типа кожи, а также типа растворителя. При проведении экспериментов было обнаружено, что полярные среды способствовали движению вещества по выводным протокам потовых желез, а неполярные — через протоки сальных желез.

Эксперименты Мортимера, Коста и Митраготри показали, что основным механизмом фонофореза на терапевтических частотах являются в первую очередь кавитационные процессы в кератоцитах рогового слоя эпидермиса (рис. 13.6).

Рис. 13.6. Нормальный роговой слой (а) и роговой слой при фонофорезе на терапевтических частотах (б):

1 — кератоцит; 2 — двойной слой; 3 — пузырек воздуха; 4 — дезориентированный двойной слой Колебания пузырьков воздуха вблизи двойных слоев кератоцитов и возникновение ударных волн при разрушении пузырьков могут дезориентировать белки рогового слоя. Ясно, что транспорт веществ через такую структуру значительно облегчается по сравнению с обычным пассивным транспортом. Однако, как доказал Митраготри, увеличения транспорта высокомолекулярных белков при фонофорезе на терапевтических частотах не происходит. Поэтому этот диапазон значений частот непригоден для чрескожного введения лекарства типа инсулина.

Бомманан установил, что в основе высокочастотного фонофореза лежат механизмы, похожие на механизмы среднечастотного фонофореза. Один из механизмов низкочастотного фонофореза — образование дополнительных путей транспорта в слоях, которые при соответствующих условиях эксперимента наблюдались в электронный микроскоп. Процесс сопровождается значительным температурным эффектом и менее выражен, чем при среднечастотном фонофорезе.

Второй широко известный механизм низкочастотного фонофореза называется капиллярным эффектом: при определенных условиях ультразвук способен резко увеличивать перемещение жидкостей в капиллярах, в том числе и в капиллярах кожи.

Тахибана выдвинул следующую гипотезу: низкочастотный ультразвук создает акустические потоки в протоках волосяных фолликулов и потовых желез кожи, а также в незначительной степени в порах кожи. При этом количество всех перечисленных структурных элементов под действием ультразвука возрастает.

Митраготри дополнил эту гипотезу (третий механизм фонофореза), предположив, что чрескожный транспорт веществ при низкочастотном ультразвуке более эффективен, потому что осуществляется прямо через кератоциты, а не между ними, как при первых двух механизмах (рис.-13.7).

Рис. 13.7. Транспорт веществ через роговой слой:

а — пассивный; б — при низкочастотном фонофорезе; / - кера гоцит; 2 — межклеточный путь; 3 — ориентированный двойной слой; 4 — чресклсточный путь; 5 — дезорентированный двойной слой.

? Происходить это может следующим образом. Колебания пузырьков воздуха, как и в предыдущих случаях, могут дезориентировать белки рогового слоя. В дополнение к этому в микрообъеме клетки образуются акустические потоки, приводящие к перемещению внутриклеточных образований, изменению их пространственной ориентации и обнажению ферментативных центров. Такие изменения повышают функциональную активность клетки к физическим и химическим факторам и могут стать причиной значительного проникновения воды из клеток в дезориентированные двойные белковые слои кератоцитов. Это, в свою очередь, может вызвать образование водных каналов в двойных слоях. Транспорт через водные каналы происходит быстрее по сравнению с пассивным по причине того, что коэффициент диссоциации вещества в воде в тысячи раз выше, чем в ориентированных двойных белковых слоях. К тому же путь транспорта становится значительно короче, чем в случае транспорта между клетками.

Гипотеза об образовании водных каналов, электрическое сопротивление которых намного меньше сопротивления двойных слоев, дает право проводить параллель между проницаемостью и электрической проводимостью кожи: чем больше каналов, тем выше проводимость кожи, а также ее проницаемость для препаратов.

На рис. 13.8 приведена зависимость проницаемости кожи от проводимости для маннитола с добавлением в раствор 1% SLS.

Рис. 13.8. Зависимость проницаемости от проводимости кожи для маннитола.

Митраготри разработал математическую модель, которая связывает подвижность ионов в пределах наружного слоя (или удельную электрическую проводимость наружного слоя) и проницаемость кожи для гидрофильных молекул, используя теорию заторможенного переноса и принципы электрохимии.

Он предположил, что вводимое вещество диффундирует сквозь кожу через поры тем же самым путем, которым следуют токонесущие ионы.

Зависимость между сопротивлением кожи (Л_уд) и ее проницаемостью в присутствии (P_us) и отсутствии (Pdiff)

ультразвука определяется следующими соотношениями (математическая модель низкочастотного фонофореза):

где Дх — толщина рогового слоя эпителия кожи; ?)"_к и — коэффициенты диффузии лекарства и иона при бесконечном разбавлении соответственно; Н (к), Н (k_jon) — факторы гидратации лекарства и иона внутри рогового слоя; к и k_ion — коэффициенты гидродинамических радиусов растворенных веществ и эффективный радиус поры рогового слоя эпителия кожи (А. = r/R", k_ion = r_io«/R»); z_jon — валентность ионов; F — число Фарадея; с,_оя — молярная концентрация ионов; ео — заряд электрона; Т — абсолютная температура; кв — постоянная Больцмана; Е* — коэффициент увеличения проводимости транспорта, обусловленного одной конвекцией.

Верификация модели Митраготри основана на результатах эксперимента, где оценивали роль, которую играет вынужденная конвекция в низкочастотном фонофорезе для проницаемости и проводимости кожи, и исследовали влияние ультразвука на проводящие пути переноса гидрофильных молекул через кожу.

Данная гипотеза также объясняет, почему низкочастотный ультразвук улучшает транспорт веществ, не переносящихся пассивным транспортом, и высокомолекулярных веществ. В основном все вещества, не переносящиеся пассивно, являются гидрофильными, что затрудняет их транспорт. Низкочастотный ультразвук решает обе проблемы.

К основным характеристикам, определяющим условия и скорости протекания фонофореза, относятся: частота и интенсивность ультразвука, период времени экспозиции (для импульсного режима излучения), расстояние до зоны воздействия и состав контактного вещества. Рассмотрим возможные значения этих характери;

стик. Роль различных характеристик определяют в экспериментальных исследованиях (рис. 13.9).

Рис. 13.9. Схемы экспериментов in vitro (а) и in vivo (б):

1 — ультразвуковой преобразователь; 2 — камера донора; 3 — кожа; 4 — камера приемника; 5 — миксер; 6 — буферный раствор; 7 — раствор препарата; 8 — контактное вещество с препаратом; 9 — рука пациента Для фонофореза используют частоты 20 кГц … 16 МГц. Этот диапазон значений подразделяют на три области: терапевтические, высокои низкочастотные. Наибольшее количество опытов было проведено на терапевтических частотах 1 …3 МГц. Так, Митраготри обнаружил, что эффект повышения транспорта эстрадиола через кожу трупа человека на частоте 1 МГц в 13 раз, а на частоте 3 МГц — лишь в 1,5 раза выше. В связи с этим был сделан вывод, что рассматриваемый эффект обратно пропорционален частоте ультразвука.

Высокочастотная область включает в себя частоты более 3 МГц. Она не столь интересна для изучения, как низкочастотная (менее 1 МГц).

В низкочастотной области реализовали эксперименты Тахибана и Митраготри. Тахибана применял частоту 48 кГц для фонофореза лидокаина и инсулина через кожу мышей. Митраготри проводил эксперименты на двух основных частотах: 20 и 40 кГц, а в качестве вводимых веществ использовал низкомолекулярные препараты. Например, для салициловой кислоты были получены следующие результаты: значение скорости транспорта при применении ультразвука с одинаковой интенсивностью на частоте 20 кГц было в 7 раз выше значения скорости на частоте 40 кГц. Этот результат подтвердил первоначальную гипотезу об обратной зависимости эффекта фонофореза от частоты, и именно этот факт наводит на мысль о необходимости дальнейшего исследования влияния низкочастотного ультразвука на явление фонофореза.

Значения интенсивности, применяемой при фонофорезе, лежат в пределах 0,1…2,0 Вт/см². В большинстве случаев использование более высоких значений интенсивности ограничивается температурным эффектом.

Опыты, проведенные Майзаки, показали, что транспорт индометацина при фонофорезе интенсивностью 0,25 Вт/см² увеличился в 3 раза, однако при повышении интенсивности до 0,75 Вт/см² транспорт увеличился всего на 33%. Монтимер дополнил эти данные: при интенсивности 1 Вт/см² чрескожный транспорт кислорода возрос на 40%, при 1,5 и 2,0 Вт/см² — на 50 и 55% соответственно. В низкочастотной области используют и более низкие интенсивности. Например, Митраготри применял интенсивности в диапазоне значений 12,5… 125 мВт/см².

Режим воздействия ультразвуком при фонофорезе может быть как непрерывным, так и импульсным.

Применение непрерывного режима воздействия ограничено возникновением значительного температурного эффекта, который может стать препятствием при клиническом использовании метода. Кроме того, такой режим приводит к менее выраженному, по сравнению с пульсовым режимом, увеличению скорости чрескожного транспорта. Этот факт объясняется наличием кавитационного эффекта.

Например, Кост показал, что проницаемость клеточных мембран для мочевины повышается с 6 до 56% при увеличении длительности импульсов от 100 до 400 мс в течение каждой секунды. Однако на терапевтических частотах (при 1 МГц и 2 Вт/см²) по данным Митраготри эффект зависимости от режима воздействия выглядит следующим образом: если при непрерывном режиме проницаемость кожи человека эстрадиолом возросла в 13 раз, то при импульсном режиме (2 мс каждые 10 мс) значительных изменений не произошло.

На основе проведенного анализа биообъекта (кожи) можно сделать вывод, что основную роль в чрескожном транспорте веществ играет роговой слой эпидермиса. Этот слой имеет наименьшую проводимость и рассматривается как барьер, ограничивающий скорость чрескожного транспорта в коже.

Определение пассивной проницаемости рогового слоя кожи. Количество вещества, абсорбированного через кожу, можно оценить с помощью диффузионной модели кожи (рис. 13.10), используя коэффициент проницаемости и процентное отношение доз прошедшего и применяемого для транспорта вещества.

Чтобы пересечь двойной слой, молекула должна проникнуть в мембрану, преодолев поверхностное натяжение или барьер свободной энергии на границе мембраны; диффундировать через этот слой; выйти из мембраны с противоположной стороны.

Рис. 13.10. Диффузионная модель кожи.

Лимитирующая стадия — диффузия молекулы в липидном двойном слое, энергетические барьеры на границе раздела сред пренебрежимо малы. Это позволяет считать, что равновесие между водной и мембранной фазами устанавливается быстро. В этом случае коэффициент распределения задается отношением.

где с_1в, с_2в — концентрации вещества в водной фазе у поверхности мембраны, через которую вещество входит и выходит из мембраны; е_1 м, с_2 м — концентрации вещества в водной фазе внутри мембраны, через которую вещество входит и выходит из мембраны.

Проницаемость Р определяют как коэффициент пропорциональности в выражении для суммарного потока J растворенного вещества со стороны 1 в сторону 2 через мембрану толщиной с/_м:

Используя первый закон Фика, этот поток можно выразить как.

где Д>_диф — коэффициент диффузии, связывающий поток и градиент концентрации растворенного вещества (с_2 м — с_ы)/с!_ы в мембране.

где K_sc__os — коэффициент распределения лекарственного вещества в системе органический раствор — роговой слой кожи; D_Sc — эффективный коэффициент диффузии лекарственного вещества в роговом слое толщиной d_p._c.

Пассивный чрескожный транспорт липофильных лекарственных веществ сквозь роговой слой происходит только через межклеточные липиды, следовательно, коэффициент K_sc__os соответствует коэффициенту распределения вещества в системе органический раствор — липидные двойные слои (K_M_os), а коэффициент D_Sc — коэффициенту диффузии лекарственного вещества в липидном двойном слое (Do):

Установившийся чрескожный поток вещества.

где Л_кож — площадь кожи, через которую происходит транспорт; Дс — разность концентраций вещества между камерами донора и приемника; Р_{р с!} — проницаемость рогового слоя кожи для данного участка.

Подстановка величины Р в (13.1) дает следующее выражение для потока:

Применяя имеющееся выражение, получаем пассивную проницаемость рогового слоя /р._с (при постоянных условиях):

где с_м, c_os — концентрации вещества в роговом слое и в растворе;

Км-os ^=cm/^cos;

Максимально возможный поток достигается, если раствор насыщен веществом: где (c_M)_{S (JT} — концентрация насыщения вещества в липидных двойных слоях рогового слоя.

Следовательно, чрескожный транспортный поток не зависит от типа растворителя.

Коэффициент распределения вещества в системе липиды рогового слоя — вода.

^гД^е (^см)sut ~^-м-w (^cw)sut ?

Отсюда.

где d₃ф — эффективная толщина рогового слоя.

Таким образом, зная степень насыщения раствора вещества и коэффициент его распределения в системе липиды рогового слоя — вода, можно вычислить чрескожный поток лекарственного вещества.

Рассмотрим более подробно пассивную проницаемость рогового слоя кожи, которую можно оценить по формуле (13.2), но с некоторыми поправками.

Не вся площадь поверхности кожи занята липидами, а лишь около 0,19%. Эффективная толщина рогового слоя не равна его геометрическому размеру, поскольку транспорт происходит между клетками. В связи с этим эффективная толщина рогового слоя (10…40 мкм) уменьшается (с учетом извилистых межклеточных путей), а транспорт увеличивается в 2 раза.

Следовательно,.

Чрескожный транспорт в присутствии ультразвука. При воздействии ультразвука кавитация вызывает дезорганизацию межклеточных липидов в непосредственной близости от кератоцитов. Межклеточные слои липидов рогового слоя предположительно разделены на области ориентированных липидных двойных слоев толщиной 1 -df и дезорганизованные липидные области толщиной df Транспорт ионов через дезорганизованные области липидных слоев предположительно близок к прямолинейному (Ф = 1), и коэффициент диффузии вещества равен коэффициенту диффузии ?>" лекарственного вещества. В изотропном растворе (например, углеводороде) коэффициенты D₀ и Z)⁰⁰ могут отличаться на несколько порядков.

Следовательно, проницаемость рогового слоя для вещества в присутствии ультразвука составляет.

где величину df можно получить измерением электрической проводимости.

Оценка величины df основана на корреляции диффузионной проницаемости и электрической проводимости.

Эффективная пассивная электрическая проводимость.

где Ф — функция, которая представляет оценку барьера для движения ионов, Ф ~ 0,08.

Электрическая проводимость в присутствии ультразвука.

Максимальный поток.

Запишем выражение для коэффициента увеличения проводимости рогового слоя в присутствии ультразвука Определение зависимости доза воздействия — эффект. Эквивалентное электрическое представление кожных покровов основано на теории Коула (рис. 13.11). Таким образом, в схеме два участка.

Рис. 13.11. Эквивалентная электрическая схема, отображающая кожный покров:

А — амперметр; О — осциллограф представляют собой сопротивления кожи й_кож под двумя электродами, а третий участок — сопротивление Д_тк тканей, которые находятся под кожей. Естественно, что /?_кож «Л_тк, так как основное сопротивление электрическому току представляет роговой слой эпителия. Сила тока измеряется амперметром, амплитуда напряжения — с помощью осциллографа, сопротивление рассчитывается по закону Ома.

Электрическая проводимость (или сопротивление) кожи в присутствии ультразвука может быть найдена (в соответствии с приведенной выше математической моделью) по формуле (13.4).

Затем вычисляют значение толщины липидной области df дезорганизованной ультразвуком. Величина df представляет собой интегральный параметр, определяющий действие на биообъект всех характеристик ультразвука: df = df (f /, t, Q, h, Z), где/- частота ультразвука; / - интенсивность излучения; Q — режим воздействия (скважность импульсов); Z — акустический импеданс контактного вещества; h — расстояние до зоны воздействия; / - время облучения.

Подставив значение df в (13.3), получим.

Далее определим установившийся чрескожный поток лекарственного вещества в присутствии ультразвука:

Можно также рассчитать коэффициент увеличения проводимости рогового слоя в присутствии ультразвука по формуле (13.5).

Таким образом, зная время, в течение которого вводится лекарственное вещество, можно найти количество введенного лекарственного вещества:

Подставив значение J_us в уравнение (13.6), запишем.

Конструирование целевой функции. На этапе проектирования БТС трудности по построению обобщенных критериев возникают в первую очередь вследствие того, что существует много критериев, не всегда согласованных между собой, а порой и противоречивых. В то же время выбранный критерий является основой для принятия решений по структуре и алгоритмам БТС из некоторого множества, которое будем называть множеством альтернатив. Общая постановка задачи решения имеет следующий вид:

• • существует некоторое множество альтернатив (вариантов построения БТС а), причем альтернатива а характеризуется определенной совокупностью свойств оь а₂, …, а"
• • есть совокупность критериев q = (q, q₂, …, q"), количественно отражающих множество свойств системы, т. е. каждая альтернатива описывается вектором q (a) = [9i («i), <72(02). •••,
• 9л (
• • необходимо принять решение о выборе одной из альтернатив;
• • задачи принятия решения по выбору альтернативы на множе

стве критериев формально сводятся к отысканию отображения, которое каждому вектору q ставит в соответствие действительное число ?_кэ = <�р (</) =.

<7i, <72, .

Оператор <�р, называемый интегральным критерием, присваивает каждому решению по выбору альтернативы соответствующее значение критерия эффективности Е_к,. Это позволяет упорядочить решения по степени предпочтительности.

Качество альтернатив оценивается расстоянием между идеальной и рассматриваемой альтернативами, и чем ближе качество рассматриваемой альтернативы к идеальной, тем она лучше. За идеальную обычно принимается та альтернатива, которой соответствует вектор q° = (gf, <7°, •?•, <7°), где компонентами являются наибольшие значения для максимизируемых и наименьшие значения для минимизируемых критериев оптимальности:

где <7,, / = 1,2, — частные критерии, подлежащие максимиза ции, и.

Перечислим критерии, входящие в целевую функцию:

• • частота ультразвука q_];
• • интенсивность излучения q₂
• • режим воздействия (скважность импульсов) q₂;
• • акустический импеданс контактного вещества q₄:
• • расстояние до зоны воздействия q₅;
• • время облучения q₆
• • площадь кожи, подвергаемая облучению, q_n.

Критерии «частота ультразвука», «расстояние до зоны воздействия», «режим излучения (скважность импульсов)» — минимизируемые. Критерии «интенсивность излучения», «акустический импеданс контактного вещества», «время облучения», «площадь кожи, подвергаемая облучению» — максимизируемые.

В соответствии с теоретическими и экспериментальными исследованиями данной БТС, а также согласно требованиям ГОСТ к надежности и электробезопасности эксплуатации изделий медицинского назначения, примем за оптимальные следующие значения указанных критериев:

Тогда критерий эффективности имеет вид

Верификация модели (проверка правильности) и параметрическая идентификация модели БТС. Сравнение проникновения различных веществ в организм при фонофорезе позволяет отметить его зависимость от свойств самих препаратов. Для одних веществ (гидрокортизон, гепарин, йод, анальгин, фнестезин и др.) оно значительно превышает показатели диффузии их через кожу людей. У других (эуфилин, аскорбиновая кислота, тиамин) количественно проникновение при фонофорезе мало отличается от проникновения при простой диффузии. Применение последних лекарств для фонофореза бесперспективно. Весьма существенно на введение лекарств в организм с помощью фонофореза влияют интенсивность и частота ультразвука, а также время облучения.

Рассмотрим влияние характеристик ультразвука на эффективность воздействия. Количество введенного фонофорезом вещества линейно возрастает при изменении интенсивности ультразвука от 0,3 до 0,8 Вт/см² (рис. 13.12, а). Частота ультразвука также существенно сказывается на величине проникновения лекарств через кожные покровы (рис. 13.12, б). Увеличение времени процедуры способствует введению в организм возрастающих количеств как гепарина, так и анальгина (рис. 13.12, в). Количество вводимого ультразвуком в организм лекарства возрастает с повышением концентрации вещества в контактной среде (рис. 13.12, г).

Рис. 13.12. Зависимости количества введеного вещества от интенсивности ультразвука (я), времени облучения (б) и частоты ультразвука (в), зависимость концентрации вещества от количества введенного вещества (г):

1 — анальгин; 2 — гепарин; 3 — анестезин Форетическая способность ультразвука влиять на проникновение веществ в организм также зависит от морфофункциональных свойств кожи, о чем свидетельствуют установленные индивидуальные и региональные особенности в фонофорезе лекарств. Отличие индивидуальных показателей фонофореза от среднестатистических данных колеблется у различных веществ, но не превышает 42%. Что касается особенностей фонофореза для разных участков тела, то наибольшее проникновение лекарства обнаружено в области живота и бедер, наименьшее — на ладонях.

Таким образом, количество введенного фонофорезом вещества существенно изменяется в процессе варьирования условий воздействия ультразвуком. Установленные количественные закономерности должны использоваться при дозиметрии и выборе оптимальных параметров фонофореза.

Сравнение модели с экспериментальными данными можно провести на примере кортикостерона:

d_pc = 25−10″ ⁴ см — толщина рогового слоя; df~ 0,21 — доля дезориентации двойных слоев; К^ = 87 — коэффициент распределения кортикостерона в двойном слое; В* =1 • 10^-6 см²/с — коэффициент диффузии кортикостерона в изотропном растворе; Do = 5,4' КГ⁸ см²/с — коэффициент диффузии кортикостерона в двойном слое.

Коэффициент увеличения транспорта кортикостерона в присутствии ультразвука рассчитывают по формуле (13.5). Значение Е = 4,679 для кортикостерона совпадает с опубликованными данными.

Пассивную проницаемость Р_рс рогового слоя кожи для кортикостерона рассчитывают по следующей формуле:

Значение для кортикостерона совпадает с данными, приведенными в других работах.

Проницаемость рогового слоя кожи для кортикостерона в присутствии ультразвука, который дезориентирует 21 % (df = 0,21) липидов в двойном слое, определяют по зависимости

Аналогично вычисляют соответствующие значения величин для других лекарственных веществ (табл; 13.4).

Описание структуры и проектирование БТС. При проектировании новых БТС на первом этапе их синтеза разрабатывается структурно-функциональная схема БТС, конкретизируется ее целевая функция, возможные режимы работы, определяется биообъект и предварительный алгоритм его функционирования в БТС. Для этого необходимо провести системный анализ, позволяющий на основании исходных данных, которые включают сведения о назначении системы, ее характеристиках и функциях, предложить обобщенную модель системы, отвечающую поставленным задачам.

Таблица 13.4. Данные, полученные в результате тестирования модели.

Структурно-функциональная схема данной БТС представлена на рис. 13.13.

Рис. 13.13. Структурно-функциональная схема БТС:

типы связей: —? — энергетическая; - информационная; - смешанная.