Метаболические реакции второй фазы биотрансформации

В реакциях второй фазы ксенобиотики ассоциируются с гидрофильными эндогенными соединениями. В результате общая гидрофильность увеличивается настолько, насколько необходимо для быстрого выведения вещества из организма. В качестве эндогенных гидрофильных веществ чаще всего выступают глюкуроновая кислота, метильные, ацетильные или сульфогруппы, глутатион и глицин. Ферменты, принимающие участие в этих реакциях, найдены практически во всех организмах: в бактериях, дрожжах, растениях и во всех видах животного царства.

Значительное количество реакций второй фазы биотрансформации представляют собой реакции биоинактивации. Однако существует ряд исключений, в которых наблюдается противоположный эффект.

Среди реакций конъюгации наиболее важными в количественном отношении являются реакции образования глюкуронидов. Следует отметить, что конъюгация субстрата с глюкуроновой кислотой может иметь место только после активации последней. Образование глюкуронидов является двухстадийным процессом, который включает, во-первых, биосинтез коферментного донора, УДФГК и, во-вторых, перенос посредством УДФ-трансглюкуронидаз глюкуронидной части УДФГК на агликон:

Глюкуронидные конъюгаты ксенобиотиков обладают (5-пиранозидной структурой и классифицируются следующим образом.

О-Глюкурониды образуются из фенолов, спиртов и карбоновых кислот. Например:

N-Глюкуронидов известно несколько типов. Атом азота этих соединений, к которому присоединяется глюкуронидная часть, может находиться в аминогруппе, сульфамидной группе, карбомильной группе или в гетероциклическом азотистом соединении.

S-Глюкурониды — тиоловые соединения с глюкуроновой кислотой, например, глюкурониды образуются из тиофенола, 2-меркаптобензтиозола и др.:

Р-Глюкуронидаза — фермент, гидролизующий глюкуроновыс конъюгаты с высвобождением глюкуроновой кислоты и агликонов. Этот фермент находится в большинстве тканей животного организма, например в печени, почках, эндокринных железах, селезенке. Некоторые формы тканевой (3-глюкуронидазы нс связаны с гидролизом чужеродных соединений, и, возможно, их функция заключается в регуляции гормональной активности посредством высвобождения активных гормонов из неактивных глюкуронидных конъюгатов.

Другим общим классом конъюгатов являются сложные эфиры серной кислоты или эфирсульфаты. Существует несколько различных типов эфирсульфатов, в том числе:

арилсульфаты — сложные эфиры фенольных соединений, например фенил сульфат;

алкилсульфаты — сложные эфиры первичных алифатических спиртов, например этилсульфат;

сулыраматы — сложные эфиры серной кислоты и аминов, содержащих сульфамидную группу, например фенилсульфамид;

стероидные сульфаты — сложные эфиры первичных спиртовых групп стероидной боковой цепи, например ранолсульфат;

углеводные сульфаты — сложные эфиры гидроксильных ipynn углеводов, например хондроитилсульфат.

Ферментативный гидролиз эфирсульфатов катализируется группой гидролаз — сульфатазами, из которых наибольшее значение имеет арилсульфатаза.

Часто в качестве конъюгирующих агентов идентифицируют метшьные группы. Метилирование — обычная биохимическая реакция — заключается в переносе метильных групп от кофермента 5-аденозил метионина на амины, фенолы и тиоловые соединения с образованием А-, О- и 5-мстиловых конъюгатов, причем мстильные группы переносятся на субстрат метилтрансфсразами. Известно несколько ферментных систем, катализирующих A-метилирование природных и чужеродных аминов. Фенилэтаноламин-А-метилтрансфераза катализирует образование адреналина из норадреналина и А-метилирование других фенилэтаноламиновых производных.

Катехоламиновые гормоны, а также ряд чужеродных соединений, таких, как галловая и кофейная кислоты, метилируются катехол-О-метилтрансферазой. Для реакции требуется S-аденозилметионин в качестве метилового донора, а также Mg²⁺ или другие двухвалентные ионы.

При S-метилировании метильные группы переносятся к тиоловым группам чужеродных соединений, таких, как метили этил меркаптаны, меркаптоэтанол и др.

Ацетилирование — это основной путь метаболизма ароматических аминов, сульфамидов и некоторых чужеродных ароматических аминокислот. Ацетилирование обычно считают функцией печени, однако у кроликов ацетилирование сульфаниламида и ля/ю-аминобензойной кислоты происходит в ретикулоэндотелиальных клетках селезенки, а не в печени.

Конъюгация с глицином и другими аминокислотами является характерной метаболической реакцией ароматических карбоновых кислот, таких, как бензойная и гетероциклические карбоновые кислоты. Механизм пептидной конъюгации заключается в образовании коэнзим-А-производных чужеродных карбоновых кислот, которые взаимодействуют с глицином. В результате образуется гиппуровая кислота и выделяется свободный коэнзим А:

Реакции второй фазы биотрансформации локализованы в различных компартментах клеток. Данные представлены в табл. 32.3.

Суммируя основные положения метаболизма ксенобиотиков в организме, можно отметить следующие основные моменты.

• Реакции биотрансформации представляют собой ферментативные превращения липофильных, чужеродных и некоторых эндогенных веществ в организме.

Таблица 32.3. Наиболее важные реакции второй фазы биотрансформации в зависимости от локализации и действия на субстраты.

• • В результате этих реакций неполярные, липофильные вещества превращаются в полярные, хорошо растворимые в воде:
• • Для метаболизма некоторых ксенобиотиков достаточно реакций только первой или второй фазы биотрансформации. Однако большинство чужеродных веществ претерпевает и метаболические превращения (первая фаза) и конъюгацию (вторая фаза). Например, метилтиопурин сперва подвергается 5-деалкилированию, а затем конъюгации с глюкуроновой кислотой. Показателен в данном случае метаболизм аспирина, также связанный с обеими фазами биотрансформации.