Нервно-мышечный синапс как пример химического синапса

В первой половине XX в. было установлено, что возбуждение от окончаний двигательного нейрона передается на мышечное волокно, побуждая его к сокращению через специальные контакты — нервно-мышечные синапсы (рис. 8.14).

Рис. 8.14. Схема строения химического синапса.

Аксон двигательного нейрона, подходя к поперечно-полосатой мышце, разветвляется и образует на ее поверхности утолщения — синаптические окончания. Причем на одном из мышечных волокон заканчивается только одно разветвление нервного волокна. Это вполне объяснимо, так как величина сигнала, приходящего по одиночному волокну, вполне достаточна для того, чтобы возбудить мышечную клетку и вызвать ее быстрое сокращение. Однако сокращение одной мышечной клетки не приведет к движению, так как мышцы обычно состоят из очень большого числа клеток. Поэтому аксон мотонейрона ветвится в мышце, образуя окончания (синапсы) на нескольких мышечных волокнах. Получается, что один двигательный нейрон (мотонейрон) управляет многими мышечными волокнами. Мотонейрон и те мышечные волокна, которыми этот мотонейрон управляет, вместе называются двигательной единицей (рис. 8.15).

Рис. 8.15. Схема двигательной единицы.

В глазных мышцах, выполняющих очень точные движения, один мотонейрон управляет всего двумя-пятыо мышечными волокнами, т. е. двигательная единица очень маленькая. В мышцах пальцев руки в двигательной единице содержатся 10—20 мышечных волокон. В икроножной мышце, которая не должна совершать очень точных движений, двигательная единица включает до 1000 волокон.

Вернемся к устройству нервно-мышечного синапса. Синаптические окончания очень малы: их диаметр 1—2 мкм. В пресинаптическом окончании находятся микроскопические пузырьки, стенки которых образованы мембраной. Внутри этих пузырьков, или, как их чаще называют, синаптических везикул, находятся молекулы медиатора — химического передатчика возбуждения от нервного окончания на мембрану мышечной клетки. В 1936 г. было показано, что в нервно-мышечном синапсе медиатором является АХ, хотя в НС в контактах между нейронами в различных отделах мозга обнаружено большое количество медиаторов. В одном пузырьке находится несколько тысяч молекул АХ. Порцию молекул медиатора, содержащуюся в одной везикуле, называют квантом медиатора, причем в одной и той же разновидности синапса кванты практически одинаковы. Например, у теплокровных животных, а значит, и у человека, квант АХ составляет 2 • 10⁴—4 • 10⁴ молекул.

Каков же механизм выброса АХ в синаптическую щель? Во-первых, необходимо деполяризовать мембрану пресинаптического окончания на 30—40 мВ, что и происходит, когда по нервному волокну к оконча;

нию подходит ПД. Во-вторых, в этот момент в мембране этого окончания открываются Са²⁺-каналы и Са²⁺ поступает в окончание из межклеточной среды (рис. 8.16).

Рис. 8.16. Этапы синаптической передачи:

• 1 — деполяризация мембраны синаптического окончания за счет приходящего ПД; 2 — открытие потенциалзависимых Са²⁺-каналов; 3 — вход Са²⁺ внутрь синаптического окончания; 4 — Са²⁺ вызывает встраивание везикул с медиатором в пресинаптическую мембрану; 5 — экзоцитоз медиатора в синаптическую щель;
• 6 — диффузия медиатора через синаптическую щель; 7 — взаимодействие медиатора с рецепторами на постсинаптической мембране

Кальций необходим для взаимодействия особых белков, которые расположенны в мембранах везикул и пресинаптического окончания и обеспечивают сближение мембраны везикул с пресинаптической мембраной. Теперь везикула может на мгновение подойти к мембране окончания, встроиться в нее и выбросить квант медиатора в синаптическую щель. Далее необходимо очень быстро удалить из окончания избыток кальция против градиента концентрации. Эту задачу выполняют специальные насосы, представляющие собой белковые молекулы. Войдя в синаптическую щель, молекулы АХ связываются с рецепторами, расположенными на постсинаптической мембране, и в этот момент проницаемость участка мембраны, лежащего под синаптическим окончанием, резко увеличивается; в постсинаптическую клетку из межклеточной среды устремляются Na⁺ и Са²⁺. Усилиями многих исследователей было показано, что рецепторы к АХ, расположенные на клетках скелетных мышц, являются частью ионного канала (рис. 8.17).

Рис. 8.17. Трехмерная модель никотиновых ацетилхолиновых рецепторов:

рецептор состоит из пяти белковых субъединиц, из которых две идентичные (а) имеют участки связывания с АХ. Если оба участка связывания заняты АХ, открывается ионный канал Пять белковых субъединиц, расположенных в постсинаптической мембране под нервным окончанием, образуют канал. Две молекулы АХ связываются со специальными участками на двух одинаковых субъединицах, обозначаемых а. В это мгновение пространственная структура всего канала меняется, и по нему внутрь постсинаптической клетки поступают Na⁺ и Са²⁺. В отличие от каналов для Na⁺, располагающихся в мембране аксона, регулирующихся изменениями потенциала на мембране (т.е. потенциалзависимых), описываемый канал назвали хемовозбудимым катионным, поскольку он пропускает исключительно катионы, а его «ворота» открываются химическим веществом (в данном случае — АХ). В результате поступления в постсинаптическую клетку положительно заряженных ионов мембранный потенциал сдвигается к нулю, т. е. наблюдается деполяризация. Если эта деполяризация достигнет критической величины, при которой начинают открываться потенциалзависимые Ка⁺-каналы, то постсинаптическая клетка возбудится — в ней возникнет ПД. В случае нервно-мышечного синапса так и бывает, а вот нервная клетка редко деполяризуется до критического уровня под действием одиночного сигнала, пришедшего через синаптический контакт.

Молекула АХ взаимодействует с рецептором менее 1 мс. Если взаимодействие длится дольше — рецептор делается рефрактерным и надолго выходит из строя. Следовательно, необходимо быстро разрушать АХ в синаптической щели. Для этого в синаптической щели присутствует фермент ацетилхолинэстераза. В каждой молекуле этого фермента имеется до 50 активных центров, и одна молекула способна разрушить до 17 млн молекул АХ. Получившиеся в результате этой реакции холин и ацетат захватываются специальной системой активного транспорта и поглощаются нервным окончанием для вторичного использования при синтезе новых порций АХ.

Кратко перечислим явления, происходящие при работе нервно-мышечного синапса.

• 1. Нервный импульс, но аксону достигает пресинаптического окончания.
• 2. Мембрана пресинаптического окончания деполяризуется, и в ней открываются Са²⁺-каналы.
• 3. Са²⁺ входит в окончание из межклеточного пространства и запускает взаимодействие белков, сближающих мембрану синаптических везикул с пресинаптической мембраной.
• 4. Пузырьки встраиваются в пресинаптическую мембрану, и АХ поступает в синаптическую щель.
• 5. АХ взаимодействует с рецепторами на постсинаптической мембране, конформация рецепторного белка меняется, и открываются хемовозбудимые катионные каналы.
• 6. По этим каналам, согласно градиенту концентрации, ионы Na⁺ и Са²⁺ заходят из межклеточного пространства в постсинаптическую клетку, а относительно небольшое количество К⁺ выходит из клетки.
• 7. На постсинаптической мембране мышечной клетки развивается деполяризация, клетка возбуждается и сокращается.
• 8. В это время АХ в щели разрушается ацетилхолинэстеразой, и его метаболиты (холин и ацетат) захватываются и поступают в нресинаптическое окончание для синтеза из них новых молекул АХ.

Итак, очевидно, что передача возбуждения с нерва на мышцу — процесс сложный, включающий в себя несколько этапов, и в то же время очень важный для любого организма: надежность и скорость синаптической передачи во многом определяют быстроту движений, от которой часто зависит сама жизнь животного.

Поэтому нет ничего удивительного, что в процессе эволюции появился целый ряд ядов — блокаторов нервно-мышечной передачи на том или ином этапе этого процесса. Ведь хищник, который своим укусом обездвиживает жертву, голодным не останется.

Выше уже говорилось, что лидокаин и его аналоги местного действия блокируют Ыа⁺-каналы в мембране нервных волокон, в том числе и двигательных волокон, подходящих к скелетным мышцам. В результате амплитуда ПД снижается, окончание нервного волокна деполяризуется слабо и АХ из везикул не будет выходить в синаптическую щель.

Ряд ядов блокирует выброс АХ из везикул в синаптическую щель, в результате чего мышцы перестают сокращаться, развиваются параличи, а затем останавливается дыхание. Примером таких ядов могут служить p-бунгаротоксин (яд змеи полосатого крайта), нотексин (яд тигровой змеи), тайпоксин (яд змеи тайпан) и др. Очень страшный токсин выделяют бактерии ботулизма (Clostridium bolulinutri). Их яд — один из самых сильных: всего 0,5 мкгтоксина убивает человека. Эти бактерии живут в почве. В организме человека токсин ботулизма попадает с неправильно консервированными продуктами, в которые попали споры этих бактерий. Попавшие в организм бактерии выделяют токсин, который препятствует контакту везикулы (с АХ) и мембраны пресинаптического окончания — АХ не выбрасывается в синаптическую щель. Приблизительно через двое суток после отравления в глазах начинается двоение, нарушается речь, развиваются параличи, останавливается дыхание.

Совсем другой механизм действия у ядов змей, относящихся к бунгарусам: а-бунгаротоксин «садится» на рецепторы а-субъединиц катионного канала, т. е. на те места, с которыми должен был взаимодействовать ЛХ. Причем эго взаимодействие яда и рецепторов необратимо, и если животное выживает, то рецепторы к АХ в мышцах приходится «изготавливать» заново.

Наиболее известным из ядов — блокаторов нервно-мышечной передачи — является б/-тубокурарин (кураре). Этот яд, выделяемый из семян растений семейства луносемянииковых, так же блокирует постсинаптические рецепторы к АХ, вытесняя медиатор и временно (обратимо) прекращая работу синапса.

Блокада ацетил холинэстеразы (АХЭ) в синаптической щели приведет к накоплению АХ, усиленному воздействию на рецепторы и, как следствие, судорогам и гибели организма. Самым известным из природных блокаторов АХЭ является физостигмин, выделяемый из западноафриканского растения калабарский боб (семейство бобовые).

Искусственно были созданы десятки нервно-паралитических ядов, блокирующих АХЭ и нарушающих в первую очередь работу мозга, а затем уже нервно-мышечную передачу. К этим ядам относятся зарин, заман, табун, VX.

Известны также заболевания, поражающие нервно-мышечную передачу. Одно из них — миастения. При этом заболевании, носящем генетический характер, происходит разрушение рецепторов к АХ или другим компонентам синапса аутоантителами (т.е. антителами к собственным белкам организма). Для того чтобы усилить работу пока еще неповрежденных синапсов, больным вводят малые дозы физостигмина, блокируя АХЭ и продлевая существование АХ в щели для того, чтобы молекулы медиатора успевали связаться с оставшимися рецепторами и провести сигнал от мозга к мышцам для обеспечения их нормального сокращения.