Эндокринная функция яичников

В течение многих лет было известно, что яичник секретирует ряд стероидных гормонов, в том числе 1715-эстрадиол и прогестерон. Сравнительно недавно было установлено, что яичник синтезирует также значительное число нестероидных веществ, обладающих гормональным действием, т. е. способных влиять на структуру и функцию других клеток. Химическая структура некоторых гормонов этой второй группы, например простагландинов, релаксина и окситоцина, известна, наличие же других предполагается на основе их биологической активности, как в случае ингибина. Если некоторые из этих гормонов яичника поступают в общий кровоток через венозную и лимфатическую системы яичника, то другие оказывают свое главное действие локально, внутри яичника. Биологически активные соединения, выводящиеся в общий кровоток, контролируют по механизму обратной связи активность гипоталамо-гипофизарной системы — высшего регулятора функции гонад — а также функционирование половых путей, проявление вторичных половых признаков и др.

Наиболее известные стероидные гормоны гонад — прогестагены, андрогены и эстрогены. Все они являются производными холестерина, преобразованного митохондриями фолликулярных клеток в прегненолон.

Прогестагены (прогестерон и его метаболиты) являются продуктами гидроксилирования прегненолона в микросомах клеток гранулезы и теки. Прегненолон и прогестерон у большинства млекопитающих (крупный рогатый скот, грызуны, приматы) в результате определенных биохимических реакций превращаются в андрогены (дегидроэпиандростерон, андростендион и тестостерон). Этот процесс происходит в микросомах клеток теки под влиянием ЛГ. У некоторых видов биологически «слабый» андроген андростендион количественно является преобладающим продуктом, секретируемым яичником во время овуляции. У пятнистой гиены количество тестостерона, секретируемого яичником, могло бы быть даже достаточным, чтобы обеспечить рост и развитие наружных половых органов у самца. Функция овариальных андрогенов у женщин окончательно не выяснена, возможно, что они играют определенную роль в поддержании либидо. Синтезированные клетками теки андрогены либо секретируются в вену яичника, либо проникают через базальную мембрану и попадают внутрь фолликула к клеткам теки.

Эстрогены (эстрадиол, эстрон и др.) синтезируются из андрогенов посредством серии ферментативных реакций, известных в совокупности как ароматизация. Эти процессы проходят в микросомах клеток гранулезы под влиянием ФСГ. Таким образом, продукция стероидных гормонов в яичниках большинства видов млекопитающих является результатом тесной кооперации гранулезной и текальной частей фолликула под управлением ЛГ и ФСГ. Это правило, однако, справедливо не для всех видов. Так, у свиней прогестагены, андрогены и эстрогены продуцируются и текой, и гранулезой, а у овец большая часть эстрогенов имеет текальное происхождение.

Секреция стероидных гормонов начинается в раннем эмбриогенезе.

Так, уже бластоцисты коров содержат фермент стероидного синтеза Зр-гидроксистероиддигидрогеназу и способны in vitro выделять прогестерон. Клетки преантральных фолликулов секретируют все три вида стероидных гормонов, однако интенсивность их продукции чрезвычайно низка. По мере созревания фолликула абсолютная и относительная продукция различных стероидов претерпевает существенные изменения. Так, у человека и овец основными секреторными продуктами фолликулов на ранних стадиях их развития являются андрогены. По мере роста в здоровых фолликулах активизируется ароматизация андрогенов в эстрогены, а атретические фолликулы остаются на «андроген-доминантной» стадии. У коров размеры фолликулов положительно коррелируют с содержанием эстрадиола и отрицательно — с уровнем андростендиона в фолликулярной жидкости. В преовуляторных фолликулах овец, коров, человека продукция эстрадиола снижается, а продукция андрогенов и прогестагенов вновь увеличивается.

Тенденция к увеличению продукции прогестерона за счет всех остальных стероидов (лютеинизация фолликулов) начинается еще до преовуляторных выбросов гонадотропинов, усиливается перед и после овуляции и завершается трансформацией клеточной стенки фолликула в желтое тело, производящее из стероидных гормонов почти исключительно прогестерон. Сходный процесс имеет место и на завершающих стадиях атрезии фолликулов, заканчивающейся образованием интерстициальной железы. Трудно сказать определенно, какие из этих изменений в стероидогенезе связаны непосредственно с регуляцией оогенеза, а какие — с регуляцией других овариальных функций.

В фолликулярной жидкости наряду со стероидами содержится большое число биологически активных веществ иной химической природы — белков и моноаминов. Это — гонадотропные гормоны, пролактин, окситоцин, вазопрессин, мелатонин, простагландины, цАМФ, цГМФ, катехоламины, гипоксантин, люлиберинподобное вещество, инсулиноподобные факторы роста, фактор роста эпидермиса и фактор роста фибробластов, соматомедины, ингибитор перехода оогоний в ооциты — гаплоидин I, ингибитор и стимулятор созревания яйцеклеток (гаплоидин Б и М), глюкозаминогликаны, тормозящие созревание ооцитов и разбухание кумулюса, фактор, стимулирующий капацитацию и акросомную реакцию сперматозоидов, активатор плазминогена, ингибин (фактор, тормозящий секрецию ФСГ гипофизом), гонадостатины и гонадокринины, регулирующие секрецию гипофизом ЛГ и ФСГ, ингибиторы связывания с рецепторами гранулезы ФСГ и ЛГ-ХГ, ингибитор роста и усиления стероидогенеза яичников в ответ на ЛГ и ФСГ, ингибитор секреции прогестерона, стимулятор секреции прогестерона и эстрадиола. Не исключено, что несколько эффектов фолликулярной жидкости может быть обусловлено одним и тем же веществом. Некоторые из этих соединений (гонадотропины, пролактин и др.), вероятно, попадают в фолликул из общего кровотока, другие синтезируются в самом яичнике. Так, доказана способность гранулезы синтезировать простагландины, окситоцин, активатор плазминогена, рецепторы ЛГ-ХГ, ингибиторы секреции прогестерона и др. Клетки желтого тела секретируют большое количество окситоцина и вазопрессина.

Простагландины представляют собой группу жирорастворимых кислот, которые обнаружены во многих тканях организма. Гранулезные клетки преовуляторного фолликула вырабатывают большие количества простагландина Е₂ (ПГЕ₂) и простагландина Р_2а (ПГР_2а), которые, по мнению ряда авторов, играют определенную роль в разрыве фолликула. Полагают, что локальная выработка простагландинов в желтом теле вызывает лютеолиз у приматов, у которых сама матка не играет никакой роли в инволюции желтого тела.

В желтом теле помимо прогестерона синтезируются также, по меньшей мере, два полипептидных гормона — релаксин и окситоцин. Первый из них вырабатывается в основном во время беременности, когда он вызывает размягчение лонной связки и снижает сократимость матки. Релаксин обнаруживается также в циклическом желтом теле (в овариальном цикле вне беременности), хотя здесь его роль неясна.

По структуре релаксин очень сходен с инсулином — он является основным полипептидом, состоящим из 48 аминокислотных остатков.

Не так давно в сравнительно больших количествах в желтом теле овцы и человека был обнаружен гормон окситоцин. Он, очевидно, секретируется в вену яичника у обоих видов, однако его физиологическое значение до сих пор неясно. Возможно, он является локальным регулятором функции яичника.

Полагают, что на разных стадиях развития фолликул вырабатывает большое число других факторов. То, что у самцов синтезируется вещество, названное ингибином_у которое не является стероидом, но подавляет секрецию ФСГ гипофизом, подозревали более 50 лет назад.

Хотя молекулярная структура ингибина все еще неизвестна, имеются убедительные данные, что этот белок в семеннике синтезируется клетками Сертоли. Не так давно значительные количества вещества с ингибиноподобной активностью были обнаружены в фолликулярной жидкости и в жидкости, в которой культивировали гранулезные клетки. Поэтому представляется вероятным, что яичник вырабатывает, по крайней мере, один белок, который влияет на секрецию ФСГ.

Фолликулярная жидкость, по-видимому, содержит также ряд других белков, биологические свойства которых могут быть важными в пределах яичника. Так, остановка ооцита на последней стадии первого мейотического деления может быть связана с наличием фактора, который подавляет мейоз (ингибитор созревания ооцитов).

Фолликулярные клетки могут действовать на другие, нередко значительно удаленные от них фолликулярные клетки и ооциты, выделяя не только гормоны, но и непосредственно внутриклеточные посредники, в частности цАМФ. Этим может объясняться присутствие большого количества цАМФ и цГМФ в фолликулярной жидкости и влияние экзогенного цАМФ на созревание яйцеклеток.

Эндокринная активность яичника полностью зависит от секреции гонадотропных гормонов передней долей гипофиза. В свою очередь стероиды, а возможно, и другие факторы, синтезируемые яичником, через систему обратной связи воздействуют на гипоталамус и гипофиз, регулируя секрецию гонадотропных гормонов.

Реакция яичника на гонадотропные гормоны зависит от наличия специфических рецепторов на поверхности различных типов его клеток.

ФСГ обеспечивает рост и дифференцировку фолликулов в яичнике и необходим для формирования полости фолликула. Рецепторы ФСГ имеются на гранулезных клетках всех здоровых фолликулов. Способность ФСГ стимулировать активность ароматазной системы ферментов, вероятно, важна для поддержания высокого уровня синтеза эстрогенов в развивающемся фолликуле.

ЛГ_У действуя на яичник, вызывает несколько хорошо выраженных эффектов. Во-первых, после его введения происходит быстрое усиление кровотока через яичник, что; вероятно, важно для поддержания интенсивной доставки предшественников и удаления метаболитов. Самое важное действие ЛГ, однако, состоит в увеличении синтеза стероидов теми типами клеток в яичнике, которые располагают рецепторами Л Г. К этим клеткам относятся клетки стромы, клетки внутреннего слоя теки и гранулезные клетки преовуляторных фолликулов, а в дальнейшем — клетки желтого тела. Усиление стероидного синтеза достигается путем стимуляции превращения холестерола в прегненолон.

ФСГ и Л Г секретируются, вероятно, клетками одного и того же типа в передней доле гипофиза в ответ на стимуляцию ГРФ. Секреция ГРФ гипоталамическими нейронами носит прерывистый характер, и поэтому секреция гонадотропных гормонов тоже имеет импульсную природу. Яичник, таким образом, подвергается воздействию не постоянных, а колеблющихся концентраций ЛГ и ФСГ. У овцы и человека в течение фолликулярной фазы цикла отмечается резкое нарастание частоты импульсной секреции ЛГ. Каждый импульс ЛГ приводит к выраженному увеличению секреции андрогенов и эстрогенов яичником. Следовательно, отчетливое усиление секреции эстрогенов доминирущим фолликулом перед овуляцией обусловлено стимуляцией серией выбросов ЛГ.

Помимо роли в стимуляции стероидного синтеза ЛГ вызывает овуляцию в фолликулах, адекватно подготовленных ФСГ.

Передняя доля гипофиза секретирует третий гонадотропный гормон — пролактин. Роль этого гормона в регуляции функции яичника сложна и полностью еще не выяснена, хотя у некоторых видов рецепторы пролактина идентифицированы на гранулезных клетках крупных фолликулов и на клетках желтого тела. У многих видов пролактин вместе с ЛГ, вероятно, необходим для поддержания нормальной функции желтого тела во время лютеиновой фазы цикла. Имеются данные о том, что в определенных условиях пролактин может подавлять рост фолликулов, ингибируя, по-видимому, превращение андрогенов в эстрогены, а у некоторых сумчатых высокие уровни пролактина могут подавлять секрецию прогестерона желтым телом.