Использование двухступенчатого обратного осмоса для получения воды для инъекций. 
Требования GMP к получению и хранению воды для инъекций

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Санкт-Петербургская химико-фармацевтическая академия Фармацевтический факультет Кафедра промышленной технологии лекарственных препаратов КОНТРОЛЬНАЯ РАБОТА Использование двухступенчатого обратного осмоса для получения воды для инъекций. Требования GMP к получению и хранению воды для инъекций Работу выполнил:

Жуковская О.А.

Санкт-Петербург

Оглавление Введение

1. Основная часть

1.1 Двухступенчатый обратный осмос. Основные положения

1.2 Достоинства и недостатки метода

1.3 Требования GMP к получению и хранению воды для инъекций Выводы Список литературы

Введение

Вода в фармацевтическом производстве относится к ключевым элементам, обеспечивающим безопасность и качество изготавливаемых лекарственных средств. Вода для инъекций применяется для конечного ополаскивания посуды и оборудования перед стерилизацией и при приготовлении лекарственных форм в качестве растворителя инъекционных и инфузионных препаратов. ВДИ должна выдерживать испытания, приведенные в ФС 42−2619−97 «Вода очищенная», быть апирогенной, не содержать антимикробных веществ и других добавок. В EP 5-ого изд. 2005 г. требования к ВДИ представлены в ФС 0169 «Вода для инъекций» («Water for injection»).

Согласно ФС 42−2620−97 «Вода для инъекций» конечной стадией получения ВДИ должна быть дистилляция или обратный осмос. Процесс получения ВДИ нормируется стандартами GMP.

Наиболее перспективным, современным и качественным из современных способов получения ВДИ является метод двухступенчатого обратного осмоса. По эффективности эта система не имеет себе равных, удаляя до 99,9% примесей. Воду очищенную обратным осмосом приравнивают к дистиллированной воде, отвечающей всем требованиям. Кроме того, данный метод обладает рядом преимуществ, такими как независимость от солесодержания исходной воды, низкие энергетические затраты и значительно невысокие затраты на сервис и технический уход. Всё это сделало систему двухступенчатого обратного осмоса весьма популярной среди предприятий, занимающихся получением воды для инъекций. В данной курсовой работе будут рассмотрены основные положения данного метода, его достоинства и недостатки. А так же требования GMP, предъявляемые к получению и хранению воды для инъекций.

1. Основная часть

1.1 Двухступенчатый обратный осмос. Основные положения Первоначально обратный осмос был создан для фотографических отраслей промышленности, которые требовали больших объемов обессоленной воды. Система очищает воду от механических примесей, полностью удаляет вирусы и бактерии, соли жесткости, нитраты и нитриты.

Обратный осмос — это процесс перехода растворителя (воды) из раствора через полупроницаемую мембрану под действием внешнего давления. Избыточное рабочее давление солевого раствора в этом случае намного больше осмотического. Движущей силой обратного осмоса является разность давлений. Для получения воды методом обратного осмоса, нужно создавая избыточное давление, превышающее осмотическое, «заставить» молекулы диффундировать через полупроницаемую мембрану в направлении, противоположном прямому осмосу, т. е. со стороны высокоминерализованной воды в отсек чистой воды, увеличивая ее объем (рис. 1)

Рис. 1. Принцип обратного осмоса

Обратный осмос — самый тонкий уровень фильтрации. Обратноосмотическая мембрана действует, как барьер для всех растворимых солей, неорганических молекул, органических молекул с молекулярной массой более 100, а также для микроорганизмов и пирогенных веществ (табл. 1). В среднем содержание растворенных веществ после стадии обратного осмоса снижается до 1−9%, органических веществ — до 5%, коллоидные частицы, микроорганизмы, пирогены отсутствуют. Вода, получаемая обратным осмосом, содержит минимальное количество общего органического углерода.

вода очищение осмос инъекция Таблица 1. Содержание примесей в воде после стадии обратного осмоса

Установка обратного осмоса, как правило, состоит из насоса высокого давления, пермеатора и блока регулирования, поддерживающего оптимальный рабочий режим (рис. 2).

Рис. 2. Общий вид обратноосмотической установки

При использовании обратного осмоса, как предварительной ступени очистки воды, возможно использование одноступенчатой установки. При большой солевой нагрузке и высоком содержании хлоридов в воде данная установка не сможет обеспечить качество получаемой воды, регламентированное Фармакопеей. Обратный осмос обычно используется в системах получения воды для фармацевтических целей в следующих случаях:

1. Перед установками ионного обмена для снижения расхода кислоты и щелочи, необходимой для регенерации;

2. Для получения воды очищенной, и как подготовительный шаг перед дистилляцией для получения воды для инъекций;

Как конечный этап для получения воды для инъекций (двухступенчатый осмос) (рис. 3). Предварительно вода поступает на первую ступень обратного осмоса. Образующийся при этом концентрат сбрасывается. Пермеат подается на вторую ступень обратного осмоса и еще раз подвергается очистке. Так как концентрат от второй ступени обратного осмоса содержит меньше соли, чем питающая обратноосмотическую установку вода, его можно смешать с подаваемой водой и тем самым вернуть в систему.

Рис. 3. Технологическая схема двухступенчатой установки WL — 005 -II — 6

При осуществлении осмотического процесса определенную проблему представляет выбор мембран. Размеры пор мембран должны находиться в пределах 3,5−5 А. Вместе с тем они должны обеспечивать высокую скорость протекания воды. Он должен быть основана на требованиях, предъявляемых к водоподготовке, рабочим условиям и характеристикам, условиям санации, безопасности, источнику подаваемой в систему воды. Для разделения применяют мембраны двух типов:

1. Пористые — с размером пор 10−4-10−3 мкм. Селективная проницаемость основана на адсорбции молекул воды поверхностью мембраны и ее порами. Адсорбированные молекулы перемещаются от одного центра адсорбции к другому, не пропуская соли.

2. Непористые диффузионные мембраны образуют водородные связи с молекулами воды на поверхности контакта. Под действием избыточного внешнего давления эти связи разрываются, молекулы воды диффундируют в противоположную сторону мембраны, а на образовавшиеся вакансии проникают следующие. Таким образом, вода как бы растворяется на поверхности и диффундирует внутрь слоя мембраны. Соли и почти все химические соединения, кроме газов, не могут проникнуть через такую мембрану.

Обратноосмотические мембраны, используемые в фармацевтической промышленности изготовляют из ацетата целлюлозы, полиамида (ароматических и алифатических), а также в виде композитных мембран, где активный слой может быть выполнен из полиамидов, полиэфиров, полисульфона.

Контроль систем обратного осмоса осуществляется испытанием на целостность, уровень микробной контаминации и содержание общего органического углерода. Необходим мониторинг перепада давлений, проводимости, объема получаемого концентрата.

Важным показателем работы установки обратного осмоса является коэффициент оборота, т. е. доля полученного пермеата и концентрата. На оптимальных установках выход пермеата составляет около 75% от исходной воды, образующийся концентрат составляет 25%. Установки обратного осмоса с выходом пермеата 50% и менее считаются неэффективными.

1.2 Достоинства и недостатки метода Среди преимуществ обратного осмоса следует отметить простоту и независимость от солесодержания исходной воды, низкие энергетические затраты и значительно невысокие затраты на сервис и технический уход. Система водоподготовки достаточно легко подвергается мойке, дезинфекции и очистке, не требует использования сильных химических реагентов и необходимости их нейтрализации. Химическая очистка мембран является несложной процедурой и состоит в обеспечении рециркуляции раствора кислоты, щелочного раствора с детергентом, дезинфицирующего раствора (содержащего в зависимости от мембраны активный хлор, формалин или бисульфит натрия). Эффективность этой системы не имеет себе равных, удаляя до 99,9% примесей.

Однако, у этого метода есть свои недостатки. По сравнению с системами ионного обмена обратный осмос не позволяет значительно снизить удельную электропроводность, в частности из-за высокого содержания углекислого газа в воде. Диоксид углерода обычно свободно минует обратноосмотические мембраны и попадает в пермеат в тех же количествах, что и в исходной воде. Во избежание этого, рекомендуется использовать анионообменные смолы перед обратноосмотическим модулем, либо декарбонизатор после модуля обратного осмоса.

Материал мембран является достаточно хрупким, возможно нарушение его целостности, и, вследствие этого, нарушение работы всей обратноосмотической установки. Поэтому чрезвычайно важен выбор соответствующего материала мембран (в случае использования мембран из ацетата целлюлозы требуется, чтобы концентрация свободного хлора в исходной воде была ниже 0,5−1,0 мг/л, в то время, как для полиамидных/композитных мембран хлор должен быть полностью удален). При использовании мембран, не выдерживающих воздействие свободного хлора, возможным решением является предварительная установка угольного фильтра или дозирование соединений, содержащих натрия сульфит.

Обратноосмотические мембраны неустойчивы к воздействию высоких температур. Поэтому необходимо обеспечить охлаждение воды, если она поступает на установку нагретой. Мембраны могут накапливать грязь. Поэтому их следует эксплуатировать в перекрестном потоке, т. е. вдоль поверхности мембраны всегда должен идти поток, который уносит отделенный материал, в связи с чем, наряду с фильтратом (пермеатом), образуется концентрат.

Ультрафильтрационные мембраны могут накапливать грязь. Поэтому их следует эксплуатировать в перекрестном потоке, т. е. вдоль поверхности мембраны всегда должен идти поток, который уносит отделенный материал, в связи с чем, наряду с фильтратом (пермеатом), образуется концентрат. Как правило, в такой системе предусматривается цикл обратной фильтрации, при котором поток фильтрата движется назад сквозь мембраны, чтобы отделить отложившийся материал, который выводится вместе с концентратом.

Некоторые вещества, такие как сульфаты бария, стронция, кальция карбонат, диоксид кремния, механические и коллоидные частицы могут забивать поры мембран. Блокирование мембран можно предотвратить использованием стадий предварительной очистки.

Примеси железа также могут стать причиной ухудшения работы системы обратного осмоса. При высоком содержании железа в питьевой воде, необходимо проводить осаждение железа с последующей фильтрацией.

Получаемая этим методом вода холодная (большинство систем используют воду с температурой от 5 до 28 єС), что увеличивает возможность микробной контаминации.

Из выше сказанного надо отметить то, что в зависимости от качества источника воды могут оказаться необходимыми предварительная обработка и вариации конфигурации системы, чтобы добиться эффективной работы обратноосмотических установок. Самыми распространенными способами обработки воды, подаваемой на обратноосмотическую установку являются умягчение, различные виды фильтрации (угольный фильтр, картридж-фильтры для отделения взвешенных частиц и т. п.), добавление химических веществ для снижения рН подаваемой воды.

Теоретически мембраны должны задерживать микроорганизмы и пирогены всех видов. Однако проводимые исследования показывают противоречивые результаты. Это связано с тем, что отсутствует полностью надежный тест для проверки интегральности модулей обратного осмоса, обнаружения малых отверстий в мембране, трещин в нитях или дефектов в уплотнении. Сама мембрана может подвергаться химическим или микробиологическим изменениям, которые достаточно трудно обнаружить с помощью статистического контроля образцов. Поэтому многие страны с осторожностью относятся к возможности использования такой воды для изготовления парентеральных растворов.

1.3 Требования GMP к получению и хранению воды для инъекций Производство высокоочищенной воды требует надлежащего содержания системы ее очищения, включая периодическое техническое обслуживание.

Воду для инъекций в соответствии с требованиями GMP получают из питьевой или очищенной путем дистилляции, обратного осмоса или одновременно с другими методами, например ультрафильтрацией и деионизацией на специальном оборудовании, части которого, контактирующие с водой, изготовлены из нейтрального стекла, кварца или подходящего металла. Оборудование для дистилляции должно быть обеспечено эффективным устройством для предотвращения захвата капель.

Во время производства и последующего хранения всех типов воды производитель должен надлежащим образом контролировать общее количество жизнеспособных аэробных микроорганизмов. Для воды очищенной предельной нормой, требующей принятия мер, является наличие 100 жизнеспособных аэробных микроорганизмов в 1 мл. Для воды высокоочищенной и воды для инъекций этот показатель составляет 10 жизнеспособных аэробных микроорганизмов в 100 мл.

Для всех типов воды установлено, что содержание ТОС ((Total Organic Carbon — ТОС), бактериальные эндотоксины, микробиологическая чистота (содержание аэробных микроорганизмов), нитраты, алюминий, тяжелые металлы.) не должно превышать 0,5 мг/л, нитратов — не более 0,2%, алюминия — не более 0,1%, тяжелых металлов — не более 0,1%, бактериальных эндотоксинов — менее 0,25 МЕ/мл.

Для обеспечения микробиологической чистоты важно, чтобы в системе водоподготовки поддерживалось максимальное давление при минимальных нагрузках. Таким образом, в системе создается препятствие обратному току воды. Кроме того, производитель должен обеспечить текущее очищение воды такими путями: воздействие ультрафиолетового излучения, инактивирующего ДНК микробной клетки, что приводит к ее гибели; фильтрация, благодаря которой удаляются частицы; повышение или снижение температуры; озонирование циркулирующего потока.

Монтаж системы водоподготовки в соответствии с требованиями GMP подразумевает оптимальное размещение оборудования подходящего размера с учетом необходимости его регулярного очищения и технического обслуживания. Все вентили, компоненты и прочие детали должны быть промаркированы индивидуальными номерами. Содержимое и направление потока обозначаются на трубопроводе.

Критическими точками системы водоподготовки являются:

1. калибровка измерительных приборов в соответствии с национальными стандартами;

2. электропроводность и температура;

3. ТОС;

4. температура в самой холодной точке в случае тепловой стерилизации.

Необходимо обеспечить минимальный риск контаминации сырья, материалов и продуктов. Поэтому эксплуатация и обслуживание помещения не должны отражаться на качестве продукции. Его необходимо убирать и дезинфицировать в соответствии с инструкциями. Важно спроектировать и оснастить помещение таким образом, чтобы обеспечить максимальную защиту от проникновения насекомых и животных. Также производитель должен принять меры для предотвращения входа в помещение посторонних людей.

Производственные зоны следует эффективно вентилировать. В них необходимо установить оборудование для контроля параметров воздуха, включая температуру, влажность и фильтрацию (по мере необходимости). Стандарты GMP подразумевают разработку письменных методик, в которых будут определены сотрудники, ответственные за санитарную обработку. Рекомендуется составить график проведения санации помещения, перечень методов, оборудования и материалов, которые используются в процессе очищения помещений. При необходимости следует разработать письменные методики по использованию соответствующих химикатов.

Особые требования к чистоте помещения предъявляются при производстве стерильной продукции. Ее изготавливают в чистых зонах. Доступ персонала, поступление оборудования и материалов в них осуществляются через воздушные шлюзы. Чистые зоны необходимо обслуживать так, чтобы они соответствовали стандартам чистоты.

Чистые помещения и оборудование с чистым воздухом следует подвергать рутинному контролю во время работы, а контрольные точки размещать на основании задокументированных исследований по анализу рисков, включая сборку оборудования. Необходимо, чтобы количество сотрудников, находящихся в чистых зонах, было минимальным, причем от персонала следует требовать строгого соблюдения правил личной гигиены. Запрещается ношение ручных часов, ювелирных украшений, а также использование косметики.

В чистых зонах все открытые поверхности должны быть гладкими, неповрежденными для сведения к минимуму риска возникновения, а также накопления частичек и микроорганизмов. Для снижения вероятности накопления пыли в помещении не должно быть углублений, недоступных для очищения. По этой же причине не рекомендуется использовать раздвижные двери.

Комнаты для переодевания необходимо сконструировать как воздушные шлюзы. Подача отфильтрованного воздуха в чистые зоны должна обеспечивать повышенное давление в них относительно окружающих зон более низкого класса чистоты.

Особое значение имеет санитарная обработка чистых зон. Следует использовать несколько дезинфицирующих средств, а также регулярно проводить исследования чувствительности флоры.

Воду для инъекций хранят при температуре от 3 °C до 7 °C или от 80 °C до 95 °C в закрытых емкостях, изготовленных из материалов, обеспечивающих сохранение свойств воды в пределах действующих нормативных документов и защищающих ее от попадания механических включений и микробиологической контаминации. Длительность хранения устанавливается после валидации.

При необходимости длительного хранения воды для инъекций необходимо организовать ее циркулирующюю при температуре в интервале 85−90 °С. Для этого применяются специальные сосуды. В качестве материала всех поверхностей, находящихся в контакте с водой для инъекций, рекомендуется использовать нержавеющую сталь 02Х17Н13М2 (международное обозначение AISI 316L) электрополированную с шероховатостью поверхности (Ra) не более 0,8 мкм.

Сосуд для хранения воды для инъекций должен быть оборудован:

¦ мешалкой;

¦ рубашкой для подачи пара и охлаждающей воды;

¦ системой душирования для обеспечения непрерывного смачивания всей внутренней поверхности сосуда;

¦ системой термостатирования;

¦ гидрофобным воздушным фильтром;

¦ взрывной мембраной;

¦ манометром;

¦ системой регулирования уровня.

Распределение и хранение воды для фармацевтических целей согласно правилам GMP должно осуществляться при температурах, препятствующих росту микроорганизмов — выше 80 єС или ниже 15 єС. Системы, использующие холодную воду, должны быть оборудованы установками ультрафиолетового обеззараживания или озонирования для контроля уровня микроорганизмов. Системы, использующие горячую воду, являются «полусанитаризуемыми», поскольку вода хранится и распределяется при высоких температурах. Постоянная температура воды в системе рециркуляции обеспечивается и поддерживается за счет использования теплообменников, установленных как в системе хранения, так и в системе трубопроводов.

Движение воды в трубопроводе должно быть непрерывным и турбулентным со скоростью от 1,5 до 3 м/с в любой точке системы распределения. В гидродинамике степень турбулентности в потоке жидкости характеризуется числом Рейнольдса (Re). Если величина Re<2500, то поток всегда ламинарен. По мере роста числа Re в диапазоне значений 250 050 000 поток всегда турбулентен. Число Рейнольдса может быть определено из следующего выражения:

Re = (v d / 1000) / n,

где: v — средняя скорость воды в петле, (м/с),

d — внутренний диаметр трубы (мм),

n — коэффициент кинематической вязкости (м²/с), которая зависит от температуры. n=0,1 006 при температуре воды 20 єС.

Выводы Сегодня промышленные предприятия получают и используют воду для инъекций в больших количествах. В связи с этим, предприятиям требуются экономически выгодные и достаточно производительные методы для её получения, соответствующие стандартам GMP по показателям качества. Одним из таких методов по праву считается метод двухступенчатого обратного осмоса. Он обладает так же рядом преимуществ, среди которых высокое качество получаемой воды для инъекций, небольшие размеры оборудования, значительно невысокие затраты на сервис и технический уход и т. д.

Однако, как было сказано ранее, данный метод обладает и рядом недостатков, среди которых способность некоторых вещества, механических и коллоидных частиц забивать поры мембран, примеси железа также могут стать причиной ухудшения работы системы обратного осмоса, получаемая этим методом вода холодная (большинство систем используют воду с температурой от 5 до 28 єС), что увеличивает возможность микробной контаминации. Однако, несмотря на ряд минусов, данный метод остаётся одним из наиболее качественных и эффективных при получении воды для инъекций. Благодаря низким эксплуатационным затратам и экономному расходованию электроэнергии (в 50 раз меньше обычных выпарных дистилляторов), метод двухступенчатого обратного осмоса получает все большее распространение на современных производственных предприятиях, позволяя получить воду для инъекций, соответствующую всем требованиям качества.

1. Вода для фармацевтических целей. / Валевко С. А., Соколова Л. Ф., Карчевская В. В. / Сб. докладов VII конференции АСИНКОМ. — М., 1997. — С.139−143.

2. Двухступенчатые установки обратного осмоса для получения воды для инъекций.

3. Мембранные процессы разделения./ Хванг С. Т., Каммермейер К. /Пер. сайга. М. Химия, 1981.

4. Обратный осмос и ультрафильтрация./ Дытнерский Ю. И. — М.: «Химия», 1978. — С. 176.

5. Очистка воды для промышленных предприятий./ Гамер П., Джексон Д., Серстон И.

6. Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP). ОСТ 42−510−98 Утвержден Министром здравоохранения Российской Федерации 1998 г.

7. Расчет и конструирование обратноосмотической установки: Методические указания/ Сост. С. А. Трифонов; МИХМ. М.: 1989.