В12-дефицитная и фолиеводефицитная анемии

В 1855 году английский врач Томас Аддисон, а затем в 1872 году более подробно немецкий врач Антон Бирмер описали болезнь, которую назвали злокачественной (пернициозной) анемией. В 1926 году Дж. Уипл, Дж. Майнот и У. Мёрфи сообщили, что пернициозная анемия лечится введением в рацион питания сырой печени и что в основе заболевания лежит врожденная неспособность желудка секретировать вещество, необходимое для всасывания витамина В₁₂ в кишечнике. За это открытие они в 1934 году получили Нобелевскую премию.

Витамин В₁₂ (цианкобаламин) впервые был синтезирован в 1948 году. Содержание витамина В₁₂ в организме взрослого — 2—5 мг, фолиевой кислоты — значительно меньше. Основным депо витамина В₁₂ и фолиевой кислоты является печень. Суточные потери их ничтожны. Если В₁₂ не поступает в организм, то только через 5—6 лет может возникнуть анемия.

При недостаточности фолиевой кислоты и (или) витамина В₁₂ нарушается процесс включения уридина в ДНК развивающихся гемопоэтических клеток и образования тимидина, что обусловливает блокирование синтеза ДНК и нарушение клеточного деления. При этом возникает мегалобластический тип кроветворения, происходит накопление больших форм лейкоцитов и тромбоцитов, их раннее внутрикостномозговое разрушение и укорочение жизни циркулирующих клеток крови. Процесс гемоглобинообразования не нарушается (в этом процессе витамин В₁₂и фолиевая кислота участия не принимают).

Кроме того, витамин В₁₂ является коферментом в реакции превращения метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА. Эта реакция необходима для метаболизма миелина в нервной системе, в связи с чем при дефиците витамина В₁₂ наряду с мегалобластной анемией отмечается поражение нервной системы, в то время как при недостаточности фолиевой кислоты наблюдается только развитие мегалобластной анемии.

Витамин В₁₂, поступая с пищей, в желудке соединяется с гастромукопротеином (внутренним фактором Кастла), предохраняющим его от разрушения. Кроме того, внутренний фактор Кастла необходим для всасывания витамина В₁₂ в тонкой кишке. В крови В₁₂ связывается с транспортными белками транскобаламинами, которые транспортируют витамин В₁₂в «депо» — печень. При необходимости В₁₂ транспортируется транскобаламинами в костный мозг, где участвует в построении эритроцитов.

Основные причины развития В₁₂-дефицитной анемии.

• 1. Дефицит витамина В₁₂ может развиться у приверженцев вегетарианской диеты, дефицит фолиевой кислоты — при отсутствии в питании свежих фруктов и овощей. Поступление данных витаминов уменьшено у алкоголиков и у старых людей.
• 2. Дефицит гастромукопротеина (внутренний фактор Кастла) при поражениях желудка (атрофический гастрит, рак, полипоз, резекция желудка). У 50% больных данной анемией дефицит гастромукопротеина обусловлен наличием антител к нему.
• 3. Нарушение всасывания (после резекции кишечника, при некоторых видах глистной инвазии, при болезни Крона).
• 4. Нарушение утилизации при тяжелых заболеваниях печени (цирроз, гепатит, рак); в результате воздействия цитотоксических веществ, алкоголя.

Фолиевая кислота содержится в зеленых листьях растений, фруктах, печени, почках. Запасы фолатов составляют 5—10 мг, минимальная потребность — 50 мкг в день. Мегалобластная анемия может развиться через 4 месяца полного отсутствия поступления фолатов с пищей.

Причины дефицита фолатов.

• 1. Недостаточное поступление (скудный рацион, парентеральное питание, алкоголизм, нервно-психическая анорексия, несбалансированное питание у пожилых).
• 2. Нарушение всасывания (мальабсорбция, изменения слизистой оболочки кишечника, целиакия и спру, болезнь Крона, регионарный илеит, лимфома кишечника, уменьшение реабсорбирующей поверхности после резекции тощей кишки, прием антиконвульсантов).
• 3. Увеличение потребности (беременность, гемолитическая анемия, эксфолиативный дерматит и псориаз).
• 4. Нарушение утилизации (алкоголизм, антагонисты фолатов — триметоприм и метотрексат, врожденные нарушения метаболизма фолатов).

Клинические проявления В₁₂-дефицитной анемии. Заболевание протекает циклически: периоды ремиссий чередуются с рецидивами. Характеризуется комплексом симптомов поражения кроветворной системы, пищеварительного тракта и нервной системы. Медленное развитие анемии создает условия для адаптации к ней, поэтому, несмотря на выраженную анемию, у больных длительное время сохраняется трудоспособность вплоть до появления выраженных симптомов клинико-гематологической декомпенсации.

Анемический синдром проявляется жалобами на слабость, быструю утомляемость, головокружение, шум в ушах, сердцебиение, одышку. Объективно отмечают резкую бледность кожи с желтоватым оттенком (восковая бледность), склеры субиктеричны.

Поражение желудочно-кишечного тракта сопровождается болью, жжением в языке, болями в эпигастрии, тошнотой, рвотой. Возможны боли в животе, понос (непостоянный) без видимых причин. Объективно у больных В₁₂-дефицитной анемией отмечается появление кровяной точки на кончике языка (симптом Гюнтера). Язык становится лакированным (гладким, блестящим), такая поверхность может быть на слизистой рта и пищевода. Обязательно поражается слизистая желудка, отмечается атрофический гастрит со стойкой ахилией.

Характерны изменения со стороны центральной нервной системы: поражаются боковые и задние столбы спинного мозга (фуникулярный миелоз), проявляющиеся чувством «ватности» в ногах, парестезиями, возможно развитие парезов и параличей. Поражение нервной системы не характерно для фолиеводефицитной анемии.

Гематологический синдром. Картина периферической крови характеризуется гиперхромной (ЦП 1,3—1,5), макроцитарной анемией с дегенеративными изменениями в эритроцитах (тельца Жолли, кольца Кебота, пойкилоциты, шизоциты (разрушенные, разорванные эритроциты, эритроциты с базофильной зернистостью). Одним из характерных критериев в период разгара болезни является снижение или исчезновение ретикулоцитов в периферической крови вследствие нарушения процесса созревания. Наряду с изменениями красной крови для рецидива анемии характерна лейкопения с наличием гигантских полисегментированных нейтрофилов. Регистрируется нейтрофилез со сдвигом влево вплоть до миелоцитов. У незначительного числа больных отмечается лейкоцитоз, уменьшается количество эозинофилов, моноцитов. Тромбоцитопения в период разгара может быть выраженной, но никогда нет кровотечения, обусловленного тромбоцитопенией. СОЭ почти всегда ускорена.

При подозрении на В₁₂-дефицитную анемию всем больным показана стернальная пункция (до назначения лечения). В костном мозге — мегалобластический тип кроветворения, наблюдается изменение соотношения клеток белого и красного ряда. В клетках костного мозга нарушается процесс созревания ядра и цитоплазмы. Цитоплазма «обгоняет» процесс созревания ядра («молодое» ядро и «старая» цитоплазма). Регистрируется большое количество базофильных мегалобластов.

В сыворотке крови отмечают непрямую билирубинемию — 18— 36 мкмоль/л, увеличение стеркобилина в кале, наличие уробилина в моче. Определение концентрации витамина В₁₂ и фолатов в сыворотке крови позволяет установить причину мегалобластных анемий.

Лечение. Патогенетическим методом лечения является парентеральное применение витамина В₁₂, оказывающего эффект почти во всех случаях заболевания. Его вводят внутримышечно в зависимости от тяжести заболевания ежедневно или через день по 500 мкг. При наличии симптомов фуникулярного миелоза витамин В₁₂ вводят в больших дозах — по 500—1000 мкг, ежедневно в течение 10 дней, а затем дозу уменьшают. Увеличение ретикулоцитов на 5—6 день лечения (ретикулоцитарный криз) является одним из ранних критериев эффективности терапии витамином В₁₂. По мере увеличения количества эритроцитов, гемоглобина, появления ретикулоцитов дозу витамина уменьшают. Длительность курса лечения — 3—4 недели. Больным с выраженной анемией и угрожающими симптомами прекоматозного состояния показано внутривенное введение витамина В₁₂ в дозе 500— 1000 мкг. Гемотрансфузии следует производить лишь при значительном падении гемоглобина и наличии симптомов прекоматозного или коматозного состояния. Предпочтительнее переливать эритроцитарную массу по 250—300 мл курсом 5—6 трансфузий.

Критериями гематологической ремиссии являются: увеличение количества ретикулоцитов, трансформация мегалобластического кроветворения в нормобластическое. После наступления ремиссии проводится поддерживающая терапия витамином В₁₂ в дозе 100—200 мкг 2—3 раза в 1 месяц.

Фолиевая кислота при дефиците витамина В₁₂ не показана, так как применение фолиевой кислоты приводит к повышенному потреблению витамина В₁₂ и может иногда усиливать симптомы фуникулярного миелоза.

Фолиевую кислоту применяют при доказанной фолиеводефицитной анемии внутрь или внутримышечно в дозах 50—60 мг.

Диета у этих больных должна быть полноценной, богатой по содержанию витамином В₁₂ (печень, мясо, почки, яйца, сыр, молоко).

В качестве вспомогательных средств и для проведения поддерживающей терапии рекомендуют богатые аскорбиновой кислотой ягоды черной смородины, рябины обыкновенной, шиповника, земляники. Из ягод и листьев этих растений готовят витаминный чай.