Характеристика зависимости «доза — эффект»

Экологическая токсикология относится к классу токсикологических наук, в центре которых находится изучение механизмов токсического действия веществ, жизненно необходимых (эндогенных), но поступающих в организмы в избыточном количестве, или полностью чужеродных (ксенобиотики, поллютанты). Однотипность первичных механизмов токсического действия и в ряде случаев близость изучаемых объектов различных направлений медицинской токсикологии и экотоксикологии предопределяет близость методических подходов этих наук. Необходимо знать, как влияет увеличение токсической нагрузки на выраженность токсического эффекта. С этой целью оперируют зависимостью «доза — эффект» (Безель, 2006).

При этом возможны два подхода для выражения упомянутой зависимости:

• 1) градированный вид зависимости в количественной форме отражает изменение того или иного показателя состояния системы как функции внешнего воздействия. По мере увеличения токсической нагрузки постепенно возрастают проявления токсичности. Однако сами по себе градированные показатели еще не определяют однозначно статус организма, т. е. не позволяют сделать заключение о наличии или отсутствии поражения. Видимо, необходим некоторый предел действующего токсического фактора, превышение которого однозначно (альтернативно) означало бы наличие поражения (рис. 1.1 А);
• 2) переход к альтернативному выражению эффекта поражения предполагает известным некоторый критерий вредности градированного показателя, т. е. по существу подразумевает диагностику состояния «норма — патология». Альтернативная зависимость основывается на концепции пороговости поражающего действия. При этом речь идет о резком переходе количественных изменений к новому качественному состоянию (рис. 1.1 Б). Каждый такой переход соответствует переходу с одного уровня организации биологических систем на более высокий.

Рис. 1.1. Градированный (А) и альтернативный (Б) характер зависимости токсических эффектов от уровня токсической нагрузки.

Эпидемиологический подход к зависимости «доза — эффект»

Спектры проявлений токсического процесса определяются строением токсиканта. Однако выраженность развивающегося эффекта является функцией количества действующего агента. В качестве вредного агента могут рассматриваться токсичные вещества, биологические субстанции, проникающая радиация и другие повреждающие факторы. В качестве эффектов могут учитываться самые разнообразные признаки. Например, летальный исход, выход показателя за пределы биологической нормы и т. п. Для обозначения количества вещества, действующего на биологический объект, используют понятие доза (воздействующая доза).

В связи с этим дозы конкретного вещества, в которых оно вызывает повреждение организмов одного и того же и тем более разных видов, порой очень существенно различаются. Следовательно, зависимость «доза — эффект» отражает свойства не только токсиканта, но и организма, на который он действует. На практике это означает, что количественную оценку токсичности, основанную на изучении зависимости «доза — эффект», следует проводить в эксперименте на различных биологических объектах и обязательно прибегать к статистическим методам обработки получаемых данных.

Поскольку смертельный исход после действия токсиканта — альтернативная реакция, реализующаяся по принципу «все или ничего», этот эффект считают наиболее удобным для определения токсичности веществ, его используют для определения величины среднесмертельной дозы ((LD₅₀)). Средняя смертельная доза (LD₅₀) (или концентрация LC₅₀) — количество яда, вызывающее гибель 50% стандартной группы подопытных животных при определенном сроке последующего наблюдения.

Концепция определения LD₅₀ веществ была впервые сформулирована J. W. Trevan в 1927 г. С этого момента начинается становление токсикологии как настоящей науки, оперирующей количественными характеристиками исследуемого свойства (величина токсичности). В качестве других уровней смертности, подлежащих определению, могут быть выбраны величины LD₅, LD₉₅, которые согласно законам статистики близки соответственно к порогу и максимуму токсического действия и являются границами дозового интервала, в рамках которого в основном и реализуется эффект. При этом необходимо учитывать, что способ введения вещества самым существенным образом сказывается на величине токсичности (табл. 1.3).

Таблица 1.3

Влияние способа введения на токсичность зарина и атропина для лабораторных животных.

(по:Куценко, 2002).

По определению, порог вредного действия (harmful effect threshold) — минимальная концентрация (доза) вещества в объекте окружающей среды, при воздействии которой в организме (при конкретных условиях поступления вещества и стандартной статистической группе животных) возникают изменения, выходящие за пределы физиологических приспособительных реакций, или скрытая (временно компенсированная) патология. Порог однократного действия обозначается символом Lim (ac), порог хронического действия — символом Lim (ch).

При оценке экотоксичности необходимо учитывать, что хотя практически все вещества могут вызывать острые токсические эффекты, хроническая токсичность выявляется далеко не у каждого соединения. Косвенной величиной, указывающей на степень опасности вещества при его хроническом действии, является соотношение концентраций, вызывающих острые и хронические эффекты. Если это соотношение менее 10, вещество рассматривается как малоопасное при хроническом воздействии.

При оценке хронической экотоксичности вещества необходимо учитывать следующие обстоятельства.

• 1. Определение коэффициента опасности является лишь самым первым шагом определения экотоксического потенциала вещества. В условиях лаборатории пороговые концентрации хронического действия токсикантов определяют, оценивая показатели летальности, роста, репродуктивных способностей группы. Изучение других последствий хронического действия веществ порой может привести к иным числовым характеристикам.
• 2. Исследования токсичности проводят на животных, пригодных для содержания в условиях лаборатории. Получаемые при этом результаты нельзя рассматривать как абсолютные. Токсиканты могут вызывать хронические эффекты у одних видов и не вызывать — у других.
• 3. Взаимодействие токсиканта с биотическими и абиотическими элементами окружающей среды может существенно сказаться на его токсичности в естественных условиях.