Ацетоуксусный эфир и синтезы на его основе

Ацетоуксусный эфир получают сложноэфирной конденсацией двух молекул этилацетата:

Реакция подробно описана ранее (стр. 27).

В отличие от малонового эфира (но подобно 1,3-дикарбонильным соединениям), ацетоуксусный эфир содержит заметное количество енольной формы:

Енолизируется только кетонная карбонильная группа; сложноэфирный карбонил стабилизирует енол, образуя внутримолекулярную водородную связь. Содержание енольной формы колеблется от 0.5% (в воде) до почти 50% (в гексане). Стоит все же отметить, что содержание енольной формы в ацетоуксусном эфире и большинстве других (3-кетоэфиров меньше, чем в 1,3- дикарбонильных соединениях (см. стр. 45).

Ацетоуксусный эфир вступает в те же типы «СН-кислотных» реакций, что и малоновый эфир. Главное его отличие от малонового эфира заключается в том, что анион ацетоуксусного эфира проявляет реальную амбидентность:

при алкилировании и ацилировании возможны реакции как по атому углерода, так и по атому кислорода данного аниона:

Реагируя с алкилгалогенидами «в карбанионной форме (700')», анион ацетоуксусного эфира образует продукты Салкилирования — моноалкилированные соединения (701) и (если необходимо) диалкилированные соединения (702); взаимодействие аниона «в енолятной форме (700″)» с алкилгалогенидами дает продукты О-алкилирования (703). Аналогично, взаимодействие с ацилхлоридами может приводить к продуктам С-алкилирования (704) и Оалкилирования (705). Ситуация вполне аналогична алкилированию и ацилированию 1,3-дикетонов (стр. 46, 47). О-Алкилирование и О-ацилирование идут только по кислороду кетогруппы, но не по кислороду сложноэфирной группы ["в форме (700'")" анион не реагирует].

Соотношение продуктов Си О-алкилирования и ацилирования зависят от строения реагентов, от характера растворителя, а также от природы катиона металла — противоиона для аниона ацетоуксусного эфира. Основной принцип, определяющий поведение аниона — принцип жестких и мягких кислот и оснований (принцип ЖМКО) — как уже упоминалось, именно эта концепция наиболее корректно объясняет поведение амбидентных анионов (стр. 197, ч. 1).

Для алкилирования наиболее важно строение алкилирующего реагента R-X. Реакции алкилирования идут по механизму Sn2, т. е. анион атакует атом углерода, имеющий частичный положительный заряд:

Чем больше частичный положительный заряд на атоме углерода, тем более жесткой кислотой является алкилирующий реагент и тем больше вероятность О-алкилирования (реакции по жесткому центру амбидентного аниона). Поэтому, чем более электроотрицательна группа X, тем больше доля продукта О-алкилирования; в частности, для алкилгалогенидов R-Hal доля продуктов О-алкилирования растет в ряду: J < Br < Cl < F.

Для ацилирования картина несколько иная: атом углерода карбонильной группы хлорангидридов карбоновых кислот имеет значительный по величине частичный положительный заряд и поэтому является жесткой кислотой; следовательно, здесь наблюдается тенденция к О-ацилированию. Здесь важную роль играет природа противоиона — катиона металла; от нее зависит, с каким атомом аниона — углеродным или кислородным — он более тесно связан:

Чем меньше радиус катиона металла, тем более тесно он связан с атомом кислорода; это означает, что он блокирует атом кислорода и «не подпускает» ацилирующий реагент, который вынужден атаковать атом углерода аниона. Поэтому доля продукта С-ацилирования растет в ряду Cs⁺ < К" < Na'^r < ЬГ.

Характер растворителя также имеет немалое значение; в частности, диполярные апротонныс растворители сильно сольватируют ионы металлов, «оттягивая» их от атома кислорода; этот атом деблокируется, и возрастает доля продукта О-ацилирования.

С-алкилирование и С-ацилирование имеют заметно большее практическое использование, т.к. сопровождаются образованием новых углеродуглеродных связей; особенно важно С-алкилирование. Продукты Салкилирования могут подвергаться двум типам превращений:

А. Кетонноё расщепление протекает при кислотном гидролизе моноили диалкилированного ацетоуксусного эфира и последующем декарбоксилировании (при умеренном нагревании) образующейся р-кетокислоты (706); реакция полностью аналогична соответствующим превращениям алкилированных малоновых эфиров. В результате образуются метилкетоны, каждый из которых можно рассматривать как ацетон, моноили диалкилированный по одной из метальных групп. Таким образом, синтезы на основе алкилирования ацетоуксусного эфира — способ получения широкого круга кетонов (если вместо ацетоуксусного эфира использовать другие эфиры Р-кетокислот RCOCH2COOR¹, то этот круг можно расширить). Используя для алкилирования дигалогениды, можно получать дикетоны (аналогично дикарбоновым кислотам из малонового эфира и дигалогенидов).

Б. Кислотное расщепление происходит при нагревании алкилированных ацетоуксусных эфиров с концентрированными растворами щелочей с последующим подкислением образовавшихся щелочных солей карбоновых кислот. В результате образуются моноили диалкилированная уксусная кислота (такие кислоты образуются и на основе малонового эфира), а также уксусная кислота. Кислотное расщепление — по существу, реакция, обратная слоэ/сноэфирной конденсации, что видно из ее механизма:

Гидроксид-анион присоединяется по кетонному карбонилу с образованием интермедиата (707); в нем происходит «внутреннее нуклеофильное замещение» с разрывом связи С-С и «выталкиванием» аниона (708); эта стадия обратна лимитирующей стадии сложноэфирной конденсации (стр. 27). Далее протон переходит от уксусной кислоты к аниону (708); образовавшийся сложный эфир (709) подвергается щелочному гидролизу с образованием соли алкилированной уксусной кислоты (710). После подкисления реакционной смеси из солей образуются уксусная и алкилированная уксусная кислоты.

Кислотное расщепление алкилированных ацетоуксусных эфиров, в принципе, может служить методом синтеза карбоновых кислот; однако результаты здесь обычно хуже, чем при использовании малонового эфира, на основе которого могут быть получены те же кислоты.

Конденсация с карбонильными соединениями (как правило, с альдегидами) проходит по обычной схеме кротоновой конденсации с образованием алкилиденацетоуксусных эфиров (711); в качестве катализаторов используются вторичные или третичные амины (как и в случае малонового эфира). Если ацетоуксусный эфир взят в избытке, то вслед за кротоновой конденсацией следует реакция Михаэля — присоединение второй молекулы ацетоуксусного эфира к продукту конденсации с образованием алкилиденбисацетоуксусных эфиров (712):

После кетонного расщепления соединений (712) образуются алифатические 1,5-дикетоны (713). Данный вариант — наиболее удобный способ синтеза симметрично построенных алифатических 1,5-дикетонов.

Реакции Михаэля — присоединение ацетоуксусного эфира к активированной связи С=С — протекают аналогично реакциям малонового эфира. Очень легко идет присоединение к акрилонитрилу —цианоэтилирование при этом обычно бывают задействованы оба «кислых» протона — происходит бисцианоэтилирование:

Приведенные примеры далеко не исчерпывают возможностей усложнения углеродного скелета с помощью ацетоуксусного эфира и других эфиров p-кетокарбоновых кислот.