Биологическое значение различных групп веществ-регуляторов

Вещества каскада арахидоновой кислоты

Вещества каскада арахидоновой кислоты, или «эйкозаноиды», — это группа веществ-регуляторов, действующих аутокринно или паракринно, которую отличает то, что некоторые из них могут образовываться во всех клетках организма. Они синтезируются из полиненасыщенных жирных кислот, входящих в состав фосфолипидов клеточных мембран.

В фосфолипидах мембран ненасыщенные жирные кислоты находятся в положении А₂, т. е. они соединены со вторым атомом углерода в остатке глицерина. В молекулах фосфолипидов большинства клеток организма в этом положении находится арахидоновая кислота (эйкозотетраеновая). Арахидоновая кислота содержит 20 атомов углерода, в ее молекуле есть четыре двойные связи (С_20:4) • Последняя из этих двойных связей расположена между 14 и 15 атомами углерода с ацильного конца, то есть концевого участка молекулы, содержащего группуСООН, или после шестого атома углерода с алкильного конца молекулы, то есть конца, несущего группу СН₃. Поэтому арахидоновая кислота — это С_20;4 со (п)-6-кислота.

Арахидоновая кислота находится во всех клетках организма млекопитающих как в составе фосфолипидов, так и в свободном виде. Наибольшее ее количество содержат клетки печени. Арахидоновая кислота поступает в организм с пищей, но при ее недостатке в рационе она может образовываться в клетках из линолевой кислоты — С_18:2 ш-6, которая сначала превращается в эйкозотриеновую кислоту — С_20:3 со-6.

Кроме арахидоновой кислоты, в организме имеют значение и другие ненасыщенные жирные кислоты. Так, в фосфолипидах клеток мозга около 50% всех жирных кислот составляет докозогексаеновая кислота (С_22:6 со-3). Кроме нее, в некоторых органах человека содержится также эйкозапентаеновая (С_20:5 со-3) кислота: в сетчатке, мышцах, некоторых железах, в коре головного мозге. Эти кислоты образуются из линоленовой кислоты (С_18:3 со-3).

Свободные полиненасыщенные жирные кислоты, прежде всего арахидоновая и докозогексаеновая, сами являются веществами-регуляторами. При окислении арахидоновой кислоты, а также эйкозотриеновой и эйкозапентаеновой кислот образуется множество веществ-регуляторов. Это простагландины, простоциклины, тромбоксаны, циклопентеновые простагландины, лейкотриены, липоксины, изопростаны и другие вещества, обладающие паракринным или аутокринным действием.

Комплекс полиненасыщенных жирных кислот, главным образом, арахидоновой, линолевой и линоленовой, называют витамином F.

Считается, что увеличение в рационе питания современного человека содержания со-З, находящихся в большом количестве, например, в рыбьем жире, способствует профилактике сердечно-сосудистых, кожных заболеваний, инсульта, депрессий и даже улучшает состояние больных шизофренией.

Образование большинства эйкозаноидов начинается с отщепления ненасыщенной жирной кислоты от фосфолипидов клеточных мембран. Этот процесс катализирует фосфолипаза А₂. В настоящее время известно 19 фосфолипаз А₂, среди которых выделяют 4 группы. Большинство форм фосфолипаз, А активны в присутствии ионов Са²⁺. Активируют фосфолипазы А₂, а также инициируют их биосинтез различные вещества-регуляторы. Это, например, некоторые цитокины — интерлейкины (IL-1, IL-6), интерфероны (INF-y), фактор роста нейронов (NGF), фактор некроза опухолей (TNF).

Образование арахидоновой кислоты может быть связано с каскадом фосфоинозита. При этом нередко вещества-регуляторы, запускающие инозитолфосфатную систему, т. е. активирующие фосфолипазу С, также активируют фосфолипазу А₂. Активная форма фосфолипазы А₂ может катализировать отсоединение арахидоновой кислоты от диацилглицерида (ДАГ), который образуется из фосфоинозитола (ФИФ₂) мембран под действием фосфолипазы С. Так, например, происходит при взаимодействии с клетками такого цитокина, как фактор роста тромбоцитов (ФРТ (TGF)), который активирует обе эти фосфолипазы.

Как правило, вещества-регуляторы, активирующие фосфолипазу А, также активируют ферменты, катализирующие окисление арахидоновой кислоты и образование из нее различных эйкозаноидов. Например, фактор роста нейронов ФРН (NGF), кроме активации фосфолипазы А₂, инициирует транскрипцию гена фермента циклооксигеназы (ЦО (СОХ — ciklooxygenaza)), необходимой для образования таких эйкозаноидов, как простаноиды.

Ингибитором фосфолипазы А₂ являются кортикостероиды — глюкокортикоиды коры надпочечников.

В клетках организма арахидоновая кислота окисляется с образованием различных групп эйкозаноидов. Кроме того, установлено, что свободная арахидоновая кислота, как экзогенная, так и эндогенная, также является веществом-регулятором. В частности, она участвует в регуляции интенсивности транспорта ионов Са²⁺ в астроцитах глии — клетках нервной ткани головного мозга.

Выделяют четыре возможных пути окисления в клетках эндогенной арахидоновой кислоты (АК).

Первый путь — это циклооксигеназный путь. В этом случае взаимодействие арахидоновой кислоты с кислородом катализирует фермент циклооксогеназа (ЦО (СОХ)), или простагландин Н-синтетаза. При этом из арахидоновой кислоты образуются простаноиды: простагландины, простациклины, тромбоксаны и циклопентеновые простагландины. Предшественником всех простаноидов является простагландин Н. Из него образуются несколько групп простагландинов: (ПР, PG) А, В, С, D, Е, F, G, J, К; простациклины (PGI) и тромбоксаны (ТО, Тх). Многие из этих веществ-регуляторов, образующихся по циклооксигеназному пути, являются индукторами транскрипции, то есть стимулируют биосинтез различных белков, в том числе и других веществ-регуляторов. Ингибиторами ЦО являются гликокортикоиды и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): аспирин, индометацин, нурофен, диклофенак и др. В клетках организма простаноиды очень быстро разрушаются ферментом 1,5 гидроксипростагландин-дегидрогеназой. Он присутствует во всех клетках организма и во внеклеточных жидкостях.

Второй способ окисления АК — липооксигеназный. Его ключевым ферментом является липооксигеназа (ЛО (LO)). При ее участии образуются лейкотриены, липоксины, гепоксилины, оксоэйкозаноиды, моногидроксипроизводные арахидоновой кислоты. Ингибитором Л О является витамин Е.

Третий путь окисления АК — монооксигеназный путь, протекающий с участием цитохромов Р450. Он приводит к образованию нескольких групп производных арахидоновой кислоты, например эпоксии гидропроизводных.

Кроме того, арахидоновая кислота может взаимодействовать с кислородом без участия ферментов. Это неферментативное окисление АК приводит к образованию изопростанов.

Считается, что многие эйкозаноиды соединяются с мембранными белками — рецепторами 3-го типа, взаимодействующими с G-белками. Также известны эйкозаноиды, присоединяющиеся к цитозольным рецепторам или к рецепторам мембраны ядра клетки, которые взаимодействуют с факторами транскрипции.

До настоящего времени не изучены некоторые детали механизма действия эйкозаноидов, их взаимодействия друг с другом и другими веществами-регуляторами, но эти вопросы интенсивно исследуются, так как их решение имеет большое значение для развития как биологии, так и медицины. Вместе с тем известны биологические эффекты, т. е. конечные результаты действия, некоторых продуктов окисления арахидоновой кислоты, главным образом, таких, как простаноиды и лейкотриены. Выяснено, что эти вещества-регуляторы участвуют во многих физиологических процессах, протекающих в ходе жизнедеятельности, начиная с эмбриогенеза. Это поддержание и регуляция тонуса сосудов как основного фактора регуляции уровня функционирования внутренних органов: почек, сердца, желудочно-кишечного тракта. Кроме того, это регуляция таких процессов, как свертывание крови, воспаление, овуляция, сперматогенез.

Простагландины образуются во всех клетках организма, но наиболее важным источником этих веществ являются макрофаги. Стимулятором синтеза простагландинов является гормон гипофиза пролактин.

Среди простагландинов имеются вещества, оказывающие в одних и тех же органах как противоположное действие, так и вещества, обладающие сходным, но отличающимся по силе эффектом. Например, эффекты PGE! и PGE₂ могут быть одинаковы. Выделяемый макрофагами PGE₂ подавляет пролиферацию лимфоцитов и образование лимфокинов. Так же, как и PGE_l3 он ингибирует в макрофагах экспрессию 1а-антигенов — белков 1 класса главного комплекса гистосовместимости (МНС — major histocom-pability complex). Этому эффекту препятствует ТхВ₂. Простагландин PGE₂, секретируемый при воспалении клетками эндотелия сосудов, способствует их расслаблению, а также потоотделению. PGEj также является вазодилятатором, то есть расширяет кровеносные сосуды, что приводит к понижению артериального давления (АД). Напротив, PGF₂a — это мощный вазоконстриктор, который, сужая сосуды, способствует повышению АД.

Кроме того, PGF₂a способствует расслаблению шейки матки, повышению тонуса матки и вызывает ее сокращение. Поэтому в медицинской и ветеринарной практике простагландины используются как естественные стимуляторы родов или для прерывания нежелательной беременности. Кроме того, PGF₂a усиливает моторику желудочнокишечного тракта (ЖКТ), но подавляет секрецию желез в желудке.

Простагландин D (PGD) ингибирует агрегацию тромбоцитов, то есть понижает вязкость крови, а также участвует в регуляции температуры тела и таких физиологических процессов, как сон и восприятие запахов.

Простациклины (PGI) образуются клетками эндотелия кровеносных сосудов. Они являются вазодилятаторами и препятствуют агрегации тромбоцитов, то есть подавляют процесс образования тромбов. Синтез этих веществ усиливается при гипоксии. Эта группа веществ имеет значение для функционирования кровеносной системы при эмбриональном развитии. Было показано, что у недоношенных детей можно избежать формирования такого порока сердца, как открытый артериальный проток, путем снижения содержания в крови PGI₂. В результате не потребовалось оперативного лечения этого распространенного у детей врожденного порока сердца. Повышение содержания этих веществ во внутренней среде организма способствует улучшению прогноза при различных сердечно-сосудистых заболеваниях.

Тромбоксаны выделяются тромбоцитами. Тромбоксан, А (ТхА₂), образующийся из арахидоновой кислоты, является самым мощным из простаноидов индуктором агрегации тромбоцитов, то есть способствует образованию тромбов. Вместе с тем ТхА₃, образующийся из эйкозапентаеновой кислоты (С_20:5 со-3), обладает менее выраженным действием и блокирует освобождение арахидоновой кислоты, а следовательно, образование ТхА₂. С этим фактом связывают уменьшение риска сердечно-сосудистых заболеваний у людей, потребляющих много со-3 жирных кислот, как, например, у народов Крайнего Севера, в рационе которых много рыбьего жира, содержащего эти кислоты.

Циклопентеновые простагландины (cyPG) образуются из таких простагландинов, как, например, A, D и J. Они переносятся через мембрану клетки специальными белками-переносчиками и взаимодействуют с рецепторами мембраны ядра соседних клеток. Как предполагается, эти вещества влияют на биосинтез некоторых белков клеток, например таких шаперонов, как белки теплового шока. Кроме того, обнаружено, что cyPG блокируют пролиферацию клеток в С₁-фазе или переход от G₂ к М, что приводит к индукции апоптоза или к дифференцировке клеток. Причем имеются данные о том, что эти веществарегуляторы могут стимулировать апоптоз бластотрансформированных (раковых) клеток.

Лейкотриены (LT) впервые были выделены из лейкоцитов. Они стимулируют синтез простаноидов, участвуют в воспалительных процессах: повышают проницаемость кровеносных сосудов, вызывают приток и активацию лейкоцитов. LTB₄ — мощный хемоатрактант, то есть он вызывает скопление лейкоцитов в месте воспаления. Также он усиливает адгезию клеток крови к эндотелиальным клеткам сосудов и увеличивает внутриклеточную концентрацию кальция. Кроме того, лейкотриены способствуют уменьшению силы сокращения сердца и являются сильным стимулятором сокращения мускулатуры трахеи и бронхов.

Они в большом количестве выделяются при действии аллергенов. С ними связывают приступы удушья при бронхиальной астме.

Таким образом, в настоящее время накоплен обширный фактический материал, касающийся особенностей метаболизма в организме человека различных экзогенных ненасыщенных жирных кислот, их роли как предшественников различных веществ-регуляторов, а также участия эйкозаноидов в различных физиологических процессах. Выяснение всех аспектов участия этой группы веществ в саморегуляции организма и практическое использование знаний об эйкозаноидах — дело будущего.