Основные факторы риска атеросклероза

1. Гиперхолестеринемия. Холестерин (холестерол) — соединение стероидной природы, нерастворимое в воде и водных растворах. В организме он находится в свободной форме (около 30%) и в форме эфира (около 70%). Эфиры холестерина еще хуже растворимы в воде, чем сам холестерин, но хорошо растворимы в липидах. 2/3 холестерина синтезируется в организме, а 1/3 — поступает с пищей. Его примерный суточный оборот у взрослого человека составляет 1,5 г. Холестерин выводится из организма либо в неизмененной форме, либо после превращения в желчные кислоты.

Холестерин является неизменным компонентом всех клеточных мембран. Источником холестерина для клеток служит главным образом экзогенный холестерин, который из пищеварительного тракта в составе липопротеинов транспортируется в печень и общий кровоток. С кровью он поступает в ткани и к клеткам, где используется для построения клеточных мембран, синтеза стероидов, а неиспользованный холестерин поступает в печень, откуда и выводится из организма с желчью. Из печени он выходит связанным с липопротеинами очень низкой плотности (ЛПОНП), образующимися в гепатоцитах, а в печень возвращается в комплексе с липопротеинами высокой плотности (ЛГТВП), который захватывается клетками Купфера, а из них холестерин транспортируется к гепатоцитам в целях его экскреции. Возвращающийся в печень холестерин образует самостоятельный пул, который не используется для образования комплекса с ЛПОНП, т. е. не реутилизируется.

Эндогенный холестерин образуется главным образом в микросомах гепатоцитов из ацетил-КоА. Ключевая роль в этих процессах отводится превращению гидроксиметилглутарил-КоА в мевалонат. Эта двухфазная реакция катализируется НАДФ. Н-зависимой гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазой и ингибируется свободным холестерином. Указанный фермент активируется инсулином и тироксином и ингибируется глюкагоном и глюкокортикоидами. Эфиры холестерина в кишечнике расщепляются под действием холестеролэстеразы, а реэстерификация происходит в энтероцитах подобно тому, как эта реакция протекает в плазме крови.

Уровень холестерина в крови при рождении составляет в среднем 600 мг/л; к концу месяца достигает 1200 мг/л, а в конце первого года — до 1750 мг/л. Второй подъем уровня холестерина начинается в возрасте около 50 лет и продолжается после 50 лет. Аналогично с возрастом повышается и уровень триглицеридов.

Повышение уровня холестерина сопровождается увеличением главным образом уровня ЛПНП. Этому благоприятствует избыточная масса тела. На сей счет существует гипотеза, согласно которой ожирение характеризуется рядом метаболических особенностей: повышением резистентности периферических тканей к инсулину, усилением продукции в печени липопротеинов, богатых холестерином и триглицеридами.

Гиперхолестеринемия прямо коррелирует с частотой атеросклеротических поражений сосудов. По мере повышения уровня холестерина в сыворотке крови возрастает риск ишемической болезни сердца. Например, возрастание холестерина в крови у лиц 30—49 лет до 2600 мг/л в 3—5 раз повышает частоту развития инфаркта миокарда у лиц, уровень холестерина у которых не превышает 2200 мг/л.

2. Гиперлипидемия является наиболее значимым фактором риска развития атеросклероза у лиц моложе 50 лет, который дополняет действие артериальной гипертензии, сахарного диабета, ожирения и других факторов риска. После 65 лет нет четкой корреляции между гиперлипидемией и атеросклерозом или его осложнениями. Гиперлипидемию лучше всего выявлять, определяя концентрацию холестерина и жиров в сыворотке крови, взятой утром натощак. Концентрация холестерина в сыворотке (или плазме) крови взрослых более 2400 мг/л или триглицеридов более 2500 мг/л однозначно свидетельствует о гиперлипидемии.

Следует помнить о так называемой вторичной гиперлипидемии. Она встречается при сахарном диабете вследствие недостаточности инсулина, гипотиреозе, уремии, нефротическом синдроме, обструктивных заболеваниях печени, диспротеинемии. Существует ряд лекарственных препаратов, вызывающих или усугубляющих гиперлипидемию: эстрогены, пероральные контрацептивы, глюкокортикоиды, гипотензивные средства. Нарушение режима питания: избыточное потребление пищи, алкоголя, высокое содержание в пище холестерина и насыщенных жирных кислот, также вызывает развитие вторичной гиперлипидемии. Тяжелая гиперлипидемия (содержание холестерина в крови более 3000 мг/л, триглицеридов — более 5000 мг/л) обычно подразумевает наличие гиперлипидемии наследственного характера.

• 3. Следующим фактором риска развития атеросклероза является уменьшение содержания в крови липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) — комплексных соединений, переносящих около 20% всего холестерина плазмы. Содержание ЛПВП обратно пропорционально скорости развития раннего атеросклероза, поэтому их рассматривают как фактор «антириска».
• 4. Инфекция как фактор развития атеросклероза. В последние годы нередко причиной развития атеросклероза называют хронический инфекционный процесс. Многочисленные клинико-экспериментальные исследования свидетельствуют, что локальный и системный воспалительный процесс непосредственно участвует в инициации и прогрессировании атеросклероза. Основанием послужило обнаружение в атеросклеротических бляшках коронарных сосудов, сонных артерий, грудного и брюшного отдела аорты в конце 1970;х гг. таких вирусов, как Cytomegalovirus и Herpes simplex, а в 1980;х гг. — возбудителя респираторного хламидиоза (Chlamydia pneumoniae).
• 5. Внутриклеточный дефицит полиеновых жирных кислот (арахидоновой и линоленовой) в форме эфиров холестерина. Популяционные исследования, проведенные у эскимосов Гренландии, подтвердили значение полиеновых жирных кислот в развитии атеросклероза. Оказалось, что причиной внутриклеточного дефицита полиеновых жирных кислот является блокада поглощения клетками липопротеинов низкой плотности через апоВ-100-рецепторы. Как известно, функция ЛПНП заключается в активном транспорте к клеткам полиеновых жирных кислот, которые они переносят в форме эстерифицированных холестерином полиеновых жирных кислот. Вследствие этой блокады отмечается дефицит этих жирных кислот в клетке и накопление их в ЛПНП в крови. Блокада эндоцитоза ЛПНГТ может быть структурной или функциональной. Структурная блокада может быть обусловлена:
  • • отсутствием на мембране апоВ-100-рецепторов (семейная гиперхолестеринемия), и в крови накапливаются ЛПНП, обусловливая гиперлипопротеинемию На типа;
  • • первичным дефектом апоВ-100-лиганда (например, замещение аминокислотного остатка в позиции 3500 апоВ-100), который также индуцирует развитие гиперлипопротеинемии На типа;
  • • синтезом многими периферическими клетками изоформы 2/2 апоВ, обладающей низкой аффинностью к апоВ/В-100-рецептору. Блокированным оказывается как рецепторное поглощение клетками ЛПОНП, так и апоВ-100-рецепторный эндоцитоз ЛПНП.

Функциональная блокада поглощения клетками ЛПНП развивается в случае блокирования перехода эстерифицированных холестерином полиеновых жирных кислот из ЛПВП в липопротеины промежуточной плотности (ЛППП). При этом нарушается функциональный кругооборот холестерина в транспорте в клетки полиеновых жирных кислот: ЛППП не превращаются в ЛПНП и нечему взаимодействовать с апоВ- 100-рецептором. Формируется гиперлипопротеинемия Нб типа. Такую функциональную блокаду могут вызывать отсрофазные белки, например, амилоид А.

• 6. Важнейший фактор риска атеросклероза (главным образом ишемической болезни сердца и поражения сосудов головного мозга) — артериальная гипертензия, причем риск развития атеросклероза повышается пропорционально величине артериального давления, а наибольшее значение имеет величина диастолического давления. У населения индустриально развитых стран артериальное давление с возрастом прогрессивно повышается, что связывают с особенностями физической активности и режима питания, в частности с содержанием ионов натрия и общей калорийностью пищи. В отличие от других возрастных факторов риска способность артериальной гипертензии стимулировать развитие атеросклероза с возрастом усиливается, и по достижении человеком 50 лет именно артериальная гипертензия становится более сильным фактором риска, чем гиперхолестеринемия.
• 7. Табакокурение является не только мощным фактором риска развития атеросклероза, но и также одним из тех факторов, уменьшение выраженности или устранение которого приводит к быстрому уменьшению подобного риска. У лиц, выкуривающих в день пачку сигарет, смертность на 70% выше, а риск развития ишемической болезни сердца в 3—5 раз выше, чем у некурящих. Связь табакокурения и высокого риска развития ишемической болезни сердца во многом еще остается необъяснимой, хотя установлено, что никотин ингибирует синтетазу простациклина и тем самым способствует агрегации тромбоцитов в коронарном русле. Прекращение курения приводит к быстрому сужению риска, который может достигнуть уровня для некурящих уже в течение одного года воздержания.

8. Следующим фактором риска является гипергликемия и сахарный диабет. Установлена связь гипергликемии с клиническими проявлениями атеросклероза. У больных сахарным диабетом как I, так и II типа частота развития инфаркта миокарда в два раза выше по сравнению с лицами, не страдающими сахарным диабетом. Этот риск особенно высок у лиц молодого возраста, страдающих сахарным диабетом.

Гангрена нижних конечностей в 8—150 раз чаще развивается у больных сахарным диабетом, особенно у курящих, чем у лиц, не страдающих этим заболеванием. Взаимосвязь между сахарным диабетом и активностью атеросклероза подтверждена при аутопсии во многих странах мира. Риск развития атеросклероза существенно возрастает у лиц, страдающих сахарным диабетом, в связи с большим распространением артериальной гипертензии и ожирения среди этой категории лиц.

Таким образом, между сахарным диабетом и атеросклерозом существует прямая зависимость, что доказывается повышенным распространением поражения атеросклерозом крупных сосудов у больных сахарным диабетом, однако сущность этой взаимосвязи пока не ясна. Среди других эндокринных факторов следует отметить, что развитию атеросклероза способствует дефицит тиреоидных гормонов (эутиреоидный зоб и микседема), а их избыток, как и гиперпродукция эстрогенов, наоборот, задерживает развитие атеросклероза.

• 9. Следующим фактором риска развития атеросклероза является ожирение. Ожирение способно ускорять развитие атеросклероза. Этот эффект наиболее ярко проявляется у людей, не достигших 50-летнего возраста. Ожирение тесно связано с четырьмя другими мощными факторами риска: гипергликемией, гиперхолестеринемией, гипертриглицеридемией и артериальной гипертензией. Как известно, избыточное потребление углеводов и липидов приводит к гиперлипопротеинемии с гиперхолестеринемией, а избыток холестерина в ЛПНП становится причиной избытка холестерина в атеросклеротических локусах. Таким образом, связь ожирения и атеросклероза многосторонная.
• 10. Физическая активность. Известно, что чем более активен человек, тем меньше он подвержен внезапной смерти. Физическая активность может явиться основным фактором, определяющим существенные различия в распространении ишемической болезни сердца. Механизмы влияния физической активности на снижение уровня смертности от ишемической болезни сердца или замедление атерогенеза неизвестны. Полагают, что вследствие повышенного при физических нагрузках потребления энергетических продуктов уменьшается возможность гиперлипидемии. Возможность повышения уровня ЛПВП («фактор антириска» ишемической болезни сердца) под влиянием физической активности сомнительна.
• 11. Стресс и особенности личности. Психический и эмоциональный стресс и чувство тревоги могут выступать в качестве пускового фактора развития атеросклероза, ишемической болезни сердца и внезапной смерти. Гиперкатехоламинемия, свойственная стрессу, повышает артериальное давление, способствует возникновению гипергликемии и гиперлипемии.
• 12. Генетические факторы. Ранний атеросклероз часто носит семейный характер. Во многих случаях это может быть обусловлено наследованием таких факторов риска, как артериальная гипертензия, сахарный диабет и гиперлипидемия.
• 13. Нарушение равновесия свертывающей и противосвертывающей систем крови также способствует прогрессированию атеросклероза, поскольку фибриноген и фибрин — постоянные компоненты атеросклеротических бляшек.

Особо следует остановиться на взаимосвязи диеты и риска развития атеросклероза. Отмечено, что в популяциях, потребляющих пищу с низким содержанием насыщенных жиров и холестерина, атеросклероз и ишемическая болезнь сердца распространены незначительно; уровень липидов плазмы невелик.

В высокоразвитых странах отмечается тенденция к значительному общему повышению уровней холестерина и триглицеридов, что является следствием диетических привычек и стиля жизни в целом. Изменения режима питания в популяциях эмигрантов, приехавших из развивающихся в индустриальные страны, заключающиеся в повышении потребления высокоэнергетических продуктов, животных жиров, холестерина и соли, ведут к усилению влияния таких связанных с питанием факторов риска атеросклероза, как ожирение, гиперлипидемия, сахарный диабет и артериальная гипертензия. Уровни холестерина плазмы и ЛПВП, как известно, довольно чувствительны к содержанию насыщенных жиров и холестерина в пищевых продуктах.

Развитие атеросклероза задерживается, если в суточном рационе соотношение насыщенных (пальмитиновой и стеариновой) и полиненасыщенных (линолевой и линоленовой) жирных кислот близко к единице, а общее содержание холестерина не превышает 300 мг в сутки. Средние уровни холестерина в сыворотке крови у большинства населения тесно связаны с количеством потребляемого с пищей животного жира. Основными источниками насыщенных жирных кислот являются мясо, яйца, молочные продукты. Повышенное потребление животных жиров также коррелирует с объемом насыщенных жиров в пище и с меньшим потреблением сложных углеводов и растительных волокон. Такая диета может вызвать повышение уровня холестерина в плазме крови.