Механизмы канцерогенеза. 
Патофизиология

Молекулярные механизмы канцерогенеза

Канцерогенез — длительный процесс накопления генетических повреждений. Латентный период — время от начальных изменений в клетке до первых клинических проявлений, может длиться от 10 лет до 20 лет. Возникновение опухоли — это многостадийный процесс, включающий три этапа (стадии).

I этап возникновения опухоли — инициация (трансформация) — приобретение исходно нормальной клеткой способности беспредельно размножаться. Все теории, исторически подготовившие базу для открытия молекулярных механизмов канцерогенеза, исходили из общей посылки, что превращение нормальной клетки в опухолевую (трансформация, или инициация) является результатом стойких изменений в геноме клетки, т. е. мутации одного из генов, регулирующих клеточное размножение. Вследствие этого клетка становится инициированной (потенциально способной к неограниченному размножению), но требующей для проявления этой способности ряда дополнительных условий. Инициирующими факторами служат различные канцерогены, вызывающие повреждения ДНК.

Каковы же современные представления о молекулярных механизмах канцерогенеза? На сегодня установлено, что в ДНК нормальных клеток имеется участок гомологичный по нуклеотидному составу онкогену вирусов, а точнее — для каждого из 20 известных ретровирусных онкогенов в геноме нормальных и опухолевых клеток различных видов животных имеется свой клеточный аналог. В нормальных клетках клеточный аналог вирусного онкогена неактивен и назван протоонкогеном. В опухолевых клетках он активен и называется клеточным онкогеном.

Переход неактивного клеточного онкогена (протоонкогена) в активный клеточный онкоген происходит под влиянием химических, физических и биологических канцерогенов. Выделяют четыре механизма активации протоонкогенов:

• 1) включение (вставка) промотора. Промотор — это участок ДНК, с которым связывается РНК-полимераза, инициируя транскрипцию онкогена. Проявлению активирующего действия промотора способствует его расположение рядом с протоонкогеном (в непосредственной близости). В роли промоторов для протоонкогенов могут выступать ДНК-копии определенных участков онкорнавирусов, а также «прыгающие гены», которые представляют собой мобильные сегменты ДНК, способные перемещаться и встраиваться в разные участки генома клеток;
• 2) амплификация, т. е. увеличение числа копий протоонкогенов, которые в норме обладают небольшой активностью. В итоге общая активность протоонкогенов значительно возрастает, что в конце концов может привести к опухолевой трансформации клетки;
• 3) транслокация протоонкогенов. Установлено, что перемещение протоонкогена в локус с функционирующим промотором превращает его в клеточный онкоген;
• 4) мутации протоонкогенов.

  Введение

  в геном клетки хотя бы одной копии клеточного онкогена (мутация) сопровождается активацией протоонкогенов.

Вслед за превращением протоонкогенов в активные клеточные онкогены начинается экспрессия активных клеточных онкогенов. Она проявляется в увеличении синтеза онкобелков или в синтезе структурно измененных онкобелков. Затем начинается превращение (трансформация) нормальной клетки в опухолевую клетку благодаря следующим механизмам. Онкобелки:

• • соединяются с рецепторами для факторов роста и образуют комплексы, постоянно генерирующие сигналы к делению клеток;
• • повышают чувствительность рецепторов к факторам роста или понижают чувствительность к ингибиторам роста;
• • сами могут действовать как факторы роста.