Антибластомная резистентность и противоопухолевый иммунитет

Антибластомная резистентность

Воздействие канцерогенных этиологических факторов само по себе недостаточно, чтобы вызвать опухоль. Далеко не всякий возникший в организме клон опухолевых клеток превращается в злокачественную опухоль. Организм располагает определенными средствами противодействия. На первых этапах действует система естественной неспецифической резистентности, способная элиминировать небольшое количество опухолевых клеток. К ней относятся естественные киллеры (это крупные гранулярные лимфоциты, составляющие до 2,5% от всей популяции периферических лимфоцитов и не зависимые от тимуса, которые после их активации интерфероном могут лизировать опухолевые клетки) и макрофаги, способные образовывать кислородные радикалы и перекись водорода, которые разрушают опухолевые клетки.

Возможность преодолеть опухолевыми клетками барьера естественной резистентности определяется их способностью продуцировать факторы, подавляющие эту систему (например, простагландины ?), и их устойчивостью к перекиси водорода.

Возникновению опухоли способствует снижение антибластомной резистентности. Под антибластомной резистентностью (лат. resistentia — сопротивление, противодействие) понимают устойчивость организма к возникновению и развитию опухолей. При нарушении соотношения между действием канцерогенных факторов и антибластомной резистентностью в сторону преобладания влияния канцерогенных факторов и снижения антибластомной резистентности возникает опухоль.

Все механизмы антибластомной резистентности в зависимости от характера воздействия или точки приложения применительно к основным звеньям опухолевого процесса подразделяют на антиканцерогенные, антитрансформационные и антицеллюлярные.

• 1. Антиканцерогенные механизмы — действующие на канцерогены, препятствуя взаимодействию этих факторов с клетками, органеллами и молекулами. Среди них различают антиканцерогенные механизмы, действующие:
• 1) против химических канцерогенов, они включают:
  • • инактивацию канцерогенов с помощью реакций окисления (например, окисление полициклических ароматических углеводородов оксидазами печеночных микросом), реакций восстановления с помощью микросомальных редуктаз (аминоазокрасители), реакций конъюгации с глюкуроновой кислотой,
  • • элиминацию экзои эндогенных канцерогенов из организма в составе желчи, мочи и кала,
  • • ингибирование свободных радикалов антиоксидантами: а-токоферолом, глутатионом, унитиолом и др.,
  • • пиноцитоз и фагоцитоз канцерогенов с последующим их обезвреживанием,
  • • образование антител против канцерогенов (канцерогены являются гаптенами);
• 2) физических канцерогенов, они включают реакции:
  • • торможения образования свободных радикалов,
  • • инактивации свободных радикалов и перекисей липидов и водорода. Через эти продукты, как полагают, реализуют опухолеродное влияние физические канцерогены. В этих реакциях участвуют витамин Е, селен, глутатион и ряд ферментов: супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза и каталаза;
• 3) онкогенных вирусов, они включают:
  • • ингибирование онкогенных вирусов интерферонами. Интерферон усиливает литическую активность природных киллеров (это Г-клетки, лизирующие опухолевые клетки-мишени), а также активирует цитотоксические Т-лимфоциты (они разрушают опухолевые клетки и тем самым ограничивают вирусную репликацию),
  • • нейтрализацию онковирусов специфическими антителами.
• 2. Антитрансформационные механизмы включают два типа механизмов, препятствующих трансформации нормальной клетки в опухолевую:
  • • антимутационные механизмы, которые реализуются благодаря наличию в клетке ферментных систем репарации ДНК и которые устраняют повреждения, «ошибки» ДНК (генов) и поддерживают, таким образом, генный гомеостаз;
  • • антионкогенные механизмы, которые осуществляются антионкогенами — специальными клеточными генами, являющимися антагонистами онкогенов. Они подавляют деление клеток и стимулируют их дифференцировку. Доказательства: Стенбридж с сотрудниками ввели нормальную 11-ю хромосому из клетки человека в клетку опухоли Вильямса, в результате этого опухолевые клетки подверглись обратной трансформации, превратившись в нормальные.
• 3. Антицеллюлярные механизмы препятствуют превращению образовавшихся отдельных клеток в клеточную колонию — опухоль. Эти механизмы включаются с момента образования опухолевых клеток. Они направлены на уничтожение отдельных опухолевых клеток и опухолей в целом. Эти механизмы осуществляются благодаря антигенной и клеточной чужеродности опухолей. Выделяют две группы антицеллюлярных механизмов: иммуногенные и неиммуногенные.

Иммуногенные антицеллюлярные механизмы осуществляются благодаря:

• • специфическим иммуногенным механизмом, которые включают цитотоксическое повреждение, ингибирование роста и уничтожение опухолевых клеток:
  • 1) иммунными Т-лимфоцитами (киллерами),
  • 2) иммунными макрофагами с помощью целой группы факторов, секретируемых этими макрофагами (макрофаглизина, лизосомальных ферментов, ростингибирующего компонента интерферона, фактора некроза опухоли) с участием комплемента,
  • 3) Лклетками, имеющими Fc-рецепторы к иммуноглобулинам, благодаря чему они проявляют сродство и цитотоксичность к опухолевым клеткам, покрытым IgG. К К-клеткам относятся «нулевые» лимфоциты (ни Т-, ни В-лимфоциты), лишенные характерных маркеров Т- и В-лимфоцитов;
• • неспецифическим иммуногенным механизмам. К ним относят неспецифическое цитотоксическое повреждение, ингибирование роста и лизис опухолевых клеток:
  • 1) натуральными (природными) киллерами (Д/К-клетки), которые подобно^{-лимфоцитам} являются разновидностью нулевых лимфоцитов,
  • 2) неспецифически активированными Т-лимфоцитами с помощью лимфокинов,
  • 3) с помощью неспецифически активированных (бактериями или их эндотоксинами) макрофагов.

Неиммуногенные антицеллюлярные механизмы включают:

• • туморнекротический фактор. Он продуцируется моноцитами, тканевыми макрофагами, Ти В-лимфоцитами, гранулоцитами, тучными клетками;
• • интерлейкин 1 (Л-1) — это биологически активное вещество, продуцируемое моноцитами и тканевыми макрофагами, эндотелиальными и эпителиальными клетками. Л-1 стимулирует Лклетки, Г-киллеры, активирует макрофаги, стимулирует синтез Л-2, который индуцирует размножение и рост Т-лимфоцитов (включая Т-киллеры), стимулирует синтез у-интерферона;
• • аллогенное торможение — подавление и уничтожение опухолевых клеток окружающими нормальными клетками, обусловленное цитотоксическим действием гистонесовместимых антигенов, метаболитов и различием конфигурации поверхности мембран;
• • кейлонное ингибирование. Кейлоны (хейлоны) — это тканеспецифические ингибиторы размножения клеток, в том числе и опухолевых;

• • канцеролиз, индуцированный липопротеидами. Это растворение опухолевых клеток с помощью а₁-липопротеинов (они оказывают специфическое онколитическое действие). На нормальные клетки эти липопротеины не оказывают литического действия;
• • контактное торможение; в его реализации участвуют цАМФ (активирует контактное торможение) и цГМФ (ингибирует контактное торможение и стимулирует деление клеток);
• • лаброцитоз. Канцерогенез сопровождается локальным увеличением тучных клеток — лаброцитов. Они продуцируют гепарин, который ингибирует образование фибрина на поверхности фиксированных и циркулирующих в крови опухолевых клеток, а это препятствует развитию метастазов из-за торможения превращения ракового клеточного эмбола в клеточный тромбоэмбол;
• • регулирующее влияние гормонов. Они оказывают активное регулирующее влияние на антибластомную резистентность: это влияние зависит от дозы гормона и вида опухоли.

Однако, несмотря на столь мощную систему антибластомной резистентности, опухолевые клетки не только сохраняются, но и из них развивается опухоль. Происходит это потому, что канцерогенные факторы, вызывающие опухоли, задолго до развития опухоли детерминируют иммунодепрессию. Возникшая опухоль сама потенцирует иммунодепрессию. Наследственно обусловленный или приобретенный иммунодефицит резко увеличивает риск возникновения опухоли. Так, иммунодепрессия при пересадке органов увеличивает риск развития опухоли в 50—100 раз.

Препятствует уничтожению и способствует сохранению опухолевых клеток ряд других факторов:

• • антигенное упрощение опухолевых клеток;
• • реверсия антигенов, т. е. появление эмбриональных белков-антигенов, к которым в организме имеется врожденная (естественная) толерантность;
• • появление «блокирующих» антител, защищающих опухолевые клетки от Т-лимфоцитов.

Наличие в опухолевых клетках различных антигенов (специфических опухолевых антигенов, антигенов трансплантационного типа, эмбриональных антигенов, свойственных нормальным тканям, видоспецифических и органоспецифических изоантигенов) вызывает иммунную реакцию организма, но в подавляющем большинстве случаев эта реакция не ведет к уничтожению опухолевых клеток. Так, J. Burnet (1954) рассматривает опухоль как «генетический парадокс»: несовместимые с организмом клетки не только продолжают существовать, но и активно размножаются.

Опухоль генотипически и антигенно отличается от организма-носителя, с ним несовместима и должна быть отторгнута (подобно аллотрансплантату) или уничтожена. Однако этого не происходит, так как при опухолевом процессе нарушаются иммунологические реакции, направленные на распознавание и уничтожение мутированных клеток, из которых может развиться опухоль. Накопилось много фактов, свидетельствующих об участии иммунной системы в «противоопухолевой защите» (иммунитете). В частности, установлено, что:

• • при иммунодепрессивной терапии опухоли возникают чаще обычного;
• • хирургическая операция понижает противоопухолевый иммунитет, отсюда облегчается возникновение опухолей в послеоперационном периоде;
• • нарушен кейлонной надзор;
• • частота опухолей нарастает при длительной медикаментозной иммуносупрессии (например, связанной с трансплантацией органов);
• • у детей с первичным иммунодефицитом (прежде всего с поражением Т-системы) количество злокачественных опухолей значительно выше;
• • при раке, как правило, снижена активность Т-системы иммунитета;
• • в эксперименте доказано наличие в организме противоопухолевых антител, лимфоцитов-киллеров, специфически сенсибилизированных против клеток данной конкретной опухоли;
• • доказана возможность создания противоопухолевой резистентности активной и пассивной иммунизацией;
• • установлено, что независимо от природы этиологического фактора (вирусы, химические или физические канцерогены) основной закономерностью онкогенеза является иммунодепрессия обоих звеньев иммунитета.

Таким образом, доказана зависимость опухолевого процесса от уровня функциональной активности иммунокомпетентных клеток и состояния «иммунного надзора». Каким же образом опухолевые клетки могут избегать иммунного контроля? Установлено, что опухолевые клетки несут на поверхности вновь образованные антигены, имеющие особые свойства:

• 1) они свободно подвижны в мембране, но могут и фиксировать свое положение в ней;
• 2) после связывания с антителами они могут густо скапливаться на одном из полюсов клетки, образуя так называемые шапочки.

Эти две антигенные особенности способствуют ускользанию опухолевых клеток от иммунного контроля.