Антигены и активация лимфоцитов

Антиген, попавший в организм, способен специфически связываться с лимфоцитами, на поверхности которых имеются соответствующие рецепторы, и активировать их. Это запускает ряд процессов, приводящих к клеточному делению и дифференцировке. Установлено, что в процессе дифференцировки лимфоцитов происходит развитие таких эффекторных функций, как антителообразовательная у В-клеток и появление цитотоксической активности у части Т-клеток [3].

Под активацией лимфоцитов понимается достаточно сложный процесс перехода клетки из фазы G₀ в фазу G_1} вызванный взаимодействием со стимулирующим агентом. При взаимодействии с антигеном в лимфоцитах происходят процессы созревания, различные в разных субпопуляциях лимфоцитов, а это значит, что каждая субпопуляция лимфоцитов приобретает набор присущих только ей поверхностных антигенов и специфических функций.

Межклеточная кооперация, особенности активации рецепторов, внутриклеточные процессы, ответственные за активацию лимфоцитов, в частности особенности экспрессии генов, до сих пор нуждаются в глубоком изучении. Однако в общем виде межклеточная кооперация может быть представлена в таком виде.

Рецепторы на поверхности лимфоцита связывают стимулирующий лиганд (антиген, например) и сшиваются друг с другом, образуя небольшие локальные кластеры сшитых рецепторов, которые становятся наиболее эффективными в передаче «активационного» сигнала. Более интенсивная сшивка может привести вместо активации к кэппингу, т. е. образованию кэпов (колпачков) — комплексов, состоящих из пэтчей (сшитые с антигеном рецепторы), соединенных с актином и миозином внутренней поверхности мембраны и мигрирующих к одному из полюсов клетки, и частичному эндоцитозу пэтчей, окаймленных в виде пузырьков [27].

Локальные кластеры повышают проницаемость мембраны лимфоцита для одновалентных катионов, поступающих внутрь клетки, что приводит к деполяризации мембраны и локальному увеличению концентрации Na с внутренней стороны мембраны и активации Na-KАТФазы. Вследствие сшивки рецепторов лимфоцита активируется мембранная метилтрансфераза, которая катализирует образование достаточного количества монометил-фосфатидилэтаноламина, повышающего текучесть мембраны и ее локальную перестройку. В результате этого открываются каналы, через которые ионы Са проникают (диффундируют) в лимфоцит. Вследствие такого локального увеличения концентрации свободного Са с внутренней стороны мембраны активируется фосфолипаза А₂, катализирующая образование лизолецитина и арахидоновой кислоты из фосфатидилхолина. Эти реакции происходят в течение первых 30 мин после контакта лимфоцита с антигеном.

В эти же сроки ионы Са активируют и другой цитоплазматический фермент (возможность существования которого пытаются доказать), расщепляющий фосфатидилинозитол (по крайней мере в Т-клетках). Высвобождающаяся арахидоновая кислота при участии липоксигеназы и циклоксигеназы расщепляется с образованием лейкотриенов и простагландинов (одни продукты каскада арахидоновой кислоты регулируют синтез РНК, ДНК; другие влияют на поглощение ионов Са или активность аденилатциклазы).

Лизолецитин с помощью ионов Са активирует гуанилатциклазу, а активность аденилатциклазы уменьшается вследствие ее соседства с Na-K-АТФазой, конкурирующей с ней за АТФ. Все это приводит к временному увеличению концентрации цГМФ, активирующего протеинкиназы, трансферазы жирных кислот и ферменты, увеличивающие синтез мембранных фосфолипидов. Из других протеинкиназ важное значение имеет активация протеинкиназ, способствующих биосинтезу мРНК, полиаминов и переносу метальных групп.

Поскольку транспорт глюкозы в клетку является Са-зависимым процессом, то поток ионов Са играет важную роль в увеличении скорости ее транспорта (в течение нескольких минут), т. е. поставке исходного материала для обеспечения множества энергозависимых синтетических процессов. Повышенный транспорт аминокислот и нуклеотидов в клетку вызывает повышенное образование полисом, увеличение синтеза рибосомной и матричной РНК и синтеза белка в целом [1].

Поток ионов Са²⁺ активирует сериновую эстеразу, вызывающую повышение клеточной подвижности благодаря вызываемым ею изменениям в системе циклических нуклеотидов. Кроме того, сериновая эстераза опосредованно активирует ядерную аденилатциклазу. Увеличение в ядре концентрации цАМФ вызывает активацию киназ, специфически фосфорилирующих кислые негистоновые белки, регулирующие транскрипцию и синтез ДНК. Это приводит к синтезу РНК и ДНК, начинающемуся на 3-й день и достигающему максимума между 4-м и 6-м днем [16].

Среди факторов, влияющих на активацию лимфоцитов, можно отметить следующие:

• • антигены, к которым имеются специфические рецепторы на лимфоцитах; популяцию таких лимфоцитов называют антигенсвязывающими клетками;
• • антитела против иммуноглобулинов; сшивка поверхностных иммуноглобулинов В-клеток с бивалентными антителами к этим иммуноглобулинам;
• • интерлейкины: IL-1, IL-2;
• • инсулин, который опосредованно через активацию аденилатциклазы активирует лимфоциты.

Ингибирующее влияние на лимфоциты оказывают:

• • липиды. Наибольшей ингибирующей способностью из липопротеинов обладают липоротеины очень низкой плотности (ЛОНП), обусловливающие разобщение между потоком ионов Са²⁺ в клетку и концентрацией образующихся при этом циклических нуклеотидов;
• • фрагменты компонентов системы комплемента: СЗе, СЗс и C3d. Они ингибируют пролиферацию Т-клеток и синтез антител в ответ на стимуляцию с помощью антигена.

Несмотря на то, что механизмы активации лимфоцитов различных популяций характеризуются определенной общностью, следует помнить и об отличительных особенностях активации Ви Т-лимфоцитов, имеющих различные поверхностные маркеры, с помощью которых эти клетки взаимодействуют с внешними факторами.