Влияние фармацевтических факторов на терапевтическую эффективность твердых лекарственных форм: лекарственная форма, вспомогательные вещества, технологический процесс

Лекарственная форма Многочисленными исследованиями о влиянии лекарственной формы на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов установлено, что оптимальная активность лекарственного вещества достигается только при его назначении в рациональной лекарственной форме, Кроме того, в этом случае можно избежать многих побочных эффектов лекарственных препаратов на организм.

Лекарственная форма — это рациональная с фармакологической точки зрения, удобная для приема и хранения форма лекарственного вещества, обеспечивающая его оптимальный терапевтический эффект при минимуме побочного действия [16].

Биофармация обогатила существовавшее представление о лекарственной форме, связанное с удобством назначения, транспортировки и хранения лекарственных веществ. По существу только со становлением биофармации лекарственная форма получила подлинно научное выражение как структурная единица не товароведения, а фармакотерапии. В результате биофармацевтических исследований была доказана существенная зависимость терапевтической эффективности, а также развития нежелательных: реакций организма от вида лекарственной формы.

Биофармацевтическое исследование процессов всасывания и выведения препаратов из организма показало, что именно эти процессы в наибольшей степени зависят от вида используемой лекарственной формы. В качестве примера приведем результаты исследования влияния вида лекарственной формы на всасывание и выведение изодрина гидрохлорида и амидопирина. Препараты в виде суппозиториев и порошков, содержащих одинаковые дозы, назначали в клинике группе больных с последующим определением лекарственного вещества в моче, взятой с помощью катетера. Изадрина гидрохлорид и амидопирин достоверно обнаруживаются в моче на 5-й минуте после назначения суппозиториев и по истечении 15−20 мин в случае использования порошков. Более медленное, чем из суппозиториев, всасывание изадрина гидрохлорида наблюдалось и при назначении препарата в виде сублингвальных таблеток. [4]. Установлено более высокое содержание препаратов в биожидкости организма после назначения их в виде суппозиториев в течение всего-исследования.

Определено высвобождение хондроитина сульфата из твердых лекарственных форм (таблеток и капсул) с разным составом вспомогательных веществ. Исследованы таблетки хондроитина сульфата 250 мг, капсулы с поливинилпирролидоном 250 мг и капсулы с микрокристаллической целлюлозой 250 мг, капсулы «Структум» 250 мг. [11].

Результаты проведенного исследования биодоступности различных лекарственных форм хондроитина сульфата показали, что оптимальная лекарственная форма нового препарата с содержанием хондроитина сульфата — таблетки. Из изученных препаратов наиболее близким кинетике высвобождения хондроитина сульфата из препарата «Структум» является высвобождение из таблетированной формы. Полученные данные позволяют рекомендовать таблетки хондроитина сульфата для дальнейшего исследования. [13].

На основании результатов биофармацевтических исследований в настоящее время установлено, что лекарственная форма оказывает вполне ощутимое, поддающееся учету влияние на процессы всасывания и выведения препаратов. Акцентируя внимание на роли лекарственной формы в фармакотерапии, биофармация одновременно открывает возможности непрерывного совершенствования методов получения и исследования самих лекарственных форм.

Вспомогательные вещества

В фармации под вспомогательными веществами понимается огромная группа веществ природного и синтетического происхождения, помогающих (отсюда и название — вспомогательные) получить те или иные лекарственные формы с соответствующими физико-химическими и лечебными свойствами.

Вспомогательные вещества бывают природного, синтетического и полусинтетического происхождения. При приготовлении лекарственных форм они могут выполнять различные функции: растворителей, солюбилизаторов, стабилизаторов, ПАВ, загустителей, эмульгаторов (тих) [9].

К ним принадлежат крахмал, глюкоза, вода, этанол, вазелин, масло какао, тальк, бентониты, двуокись углерода, аэросил, парафин, пшеничная мука, камеди, полиэтиленоксиды, различные производные целлюлозы и т. д.

В добиофармацевтический период лекарствоведения вспомогательные вещества рассматривались только как индифферентные наполнители, формообразователи, причем выбор тех или иных вспомогательных веществ диктовался чисто технологическими, а нередко просто экономическими соображениями. Для применения вспомогательных веществ нужно было только доказать, что они фармакологически индифференты, сообщают лекарственной форме соответствующие технологические свойства и дешевы[5]. Характерным было стремление получить или найти вспомогательное вещество, которое бы одно позволяло получать лекарственную форму для всего ассортимента используемых в виде данной лекарственной формы лекарственных веществ. Предпринимались поиски «универсальной основы» для мазей или суппозиториев, «универсального растворителя» для инъекций, «универсального экстрагента» для извлечений из растительного и животного сырья, «универсального разбавителя» для приготовления тритураций, таблеток и т. д.

Современная научная фармация отказалась от прежнего понимания вспомогательных веществ как индифферентных формообразователей. Вспомогательные вещества, будучи своеобразной матрицей действующих веществ, сами обладают определенными физико-химическими свойствами, которые в зависимости от природы лекарственного вещества и условий получения и хранения лекарственной формы способны вступать в более или менее сложные взаимодействия как с препаратами, так и с факторами внешней среды, например с межтканевой жидкостью, содержимым желудочно-кишечного тракта и т. д. Строго говоря, любые вспомогательные вещества не являются индифферентными в том смысле, какой обычно вкладывается в это выражение, и практически во всех случаях их применения так или иначе воздействуют на систему лекарственное вещество — макроорганизм. В зависимости от фармакотерапевтического случая и композиции лекарства, так называемые вспомогательные вещества могут выполнять роль действующих лекарственных веществ и, наоборот, вещества, обычно считающиеся лекарственными веществами, — функцию вспомогательных.

Биофармация требует при использовании любых вспомогательных веществ выяснения и учета их возможного влияния не только на физико-химические свойства лекарственных форм, но и на терапевтическую эффективность лекарственных веществ.

Необоснованное применение вспомогательных веществ может привести к снижению, извращению или полной потере лечебного действия лекарственного вещества, что является следствием взаимодействий лекарственных и вспомогательных веществ в процессе изготовления лекарств, в приготовленной лекарственной форме или, чаще, после ее назначения больному. В основе подобных взаимодействий лежат преимущественно явления комплексообразования и адсорбции, способные резко изменить скорость и полноту всасывания действующих веществ. Например, при назначении фенобарбитала в лекарственной форме, включающей полиэтиленоксид с молекулярным весом 4000 (таблетки), образуется прочный труднорастворимый комплекс (фенобарбитал — полиэтиленоксид 4000), в результате чего препарат очень плохо всасывается и практически не оказывает лечебного действия (снотворное, седативное, противосудорожное). В то же время присутствие полиэтиленоксида 4000 «не мешает» проявлению терапевтического эффекта натрия барбитала и других барбитуратов. Это лишний раз подчеркивает необходимость индивидуального подхода при выборе вспомогательных веществ [12].

Вспомогательное вещество кальция дифосфат, назначенный совместно с тетрациклином (в таблетке), образует с препаратом в кишечнике практически не всасывающийся комплекс. При совместном назначении ацетилсалициловой кислоты, стрихнина нитрата или апоморфина гидрохлорида с молочным порошком, бентонитами, активированным углем также наблюдается резкое угнетение процессов всасывания препаратов и соответствующее снижение их терапевтической эффективности.

Весьма распространенное вспомогательное вещество — лактоза, как и все другие, далеко не индифферентно. Так, в присутствии лактозы растет скорость всасывания тестостерона, уменьшается скорость всасывания пентобарбитала и снижается активность изониазида. Большая группа лекарственных веществ в композиции с лактозой теряет свою стабильность. Необоснованное использование вспомогательных веществ является весьма частой причиной инактивации препаратов в процессе хранения лекарственных форм.

Технологический процесс

Последняя группа фармацевтических факторов охватывает технологические стадии и процессы получения (выделения) лекарственных веществ, их очистки, измельчения, сушки, смешения, просеивания, растворения и т. д., а также разнообразные случаи применения специальных технологических операций при изготовлении частных лекарственных форм, например грануляция и прессование (приготовление таблеток), выливание и охлаждение (приготовление суппозиториев), фильтрация и стерилизация (приготовление инъекций) и т. д. Только биофармацевтические исследования позволили дать научное объяснение роли технологических процессов, способов получения лекарств в развитии фармакотерапевтического эффекта. До становления биофармации этому вопросу в фармации практически не уделялось внимания. Более того, в до биофармацевтический период было бы просто невозможно объяснение какой бы то ни было связи между технологическими производственными процессами и терапевтическим действием лекарств, а такая зависимость, как показано биофармацевтическими исследованиями, существует.

В настоящее время доказано, что способ получения лекарственных форм во многом определяет стабильность препарата, скорость его высвобождения из лекарственной формы, интенсивность всасывания и в конечном итоге его терапевтическую эффективность[15]. Так, от выбора способа грануляции при получении таблеток зависит степень сохранности резерпина в готовой лекарственной форме. В этом отношении особенно нежелательна влажная грануляция (грануляция продавливанием), ведущая к потере 14% препарата. Этот же метод грануляции вызывает значительное снижение терапевтической эффективности антибиотиков тиротрицина и неомицина и способствует (разложению ацетилсалициловой кислоты, дихлорамина, пенициллина и других препаратов. Применив способ «раздельной грануляции» амидопирина и анальгина, можно избежать явления цементации таблеток, характерного для обычного метода грануляции этих веществ.

Изучена кинетика процесса взаимодействия сухих порошков и гранул безводной кислоты лимонной и натрия гидрокарбоната в зависимости от их степени измельчения, использования различных способов грануляции: совместной или раздельной. Проведена оценка эффективности использования различных связующих растворов ВМВ, основанная на расчете критической скорости потери массы за счет выделения диоксида углерода.

Показано, что скорость потери массы смесей кислоты лимонной и натрия гидрокарбоната находится в обратной пропорциональной зависимости от размера частиц кислоты лимонной.

Большое влияние на эффективность лекарств оказывает и такой фактор, как давление прессования при получении таблеток: его величина и длительность, подобно процессу грануляции, посредством изменения микроструктуры таблеток ведет к изменению механической прочности, времени распадаемости, скорости высвобождения лекарственных веществ и, естественно, к изменению скорости их абсорбции. [3]. Поэтому современная фармация уделяет большое внимание разработке рациональных, научно обоснованных методов получения лекарств с учетом положений биофармации о возможном влиянии самих технологических процессов на активность препаратов.