Механизмы развития наследственных болезней

Наследственные болезни возникают вследствие изменения наследственного аппарата клетки (мутаций), которые вызываются лучевой, тепловой энергией, химическими веществами и биологическими факторами. Ряд мутаций вызывается генетическими рекомбинациями, несовершенством процессов репарации, возникает в результате ошибок биосинтеза белков и нуклеиновых кислот.

Мутации затрагивают как соматические, так и половые клетки. Различают геномные, генные мутации и хромосомные аберрации. Поскольку патогенез наследственных заболеваний во многом определяется характером мутационного изменения, стоит рассмотреть мутации более подробно.

Геномные мутации — это изменение плоидности, обычно увеличение: триплоидия, тетраплоидия. У человека полиплоидия обычно с жизнью несовместима.

Хромосомные аберрации — это изменение структуры хромосом: делеция (отрыв части хромосомы), инверсия (поворот чачти хромосомы на 180⁰), транслокации (перемещение части одной хромосомы на другую) и др. Изучение хромосомных аберраций стало более доступно после разработки метода дифференциальной окраски хромосом. Хромосомные аберрации, как правило, приводят к менее тяжелым дефектам организма по сравнению с моносомией или трисомией по целой хромосоме.

Генные мутации вызываются изменением структуры ДНК. Это приводит к нарушению синтеза полипептидных цепей белковых молекул, структурных, транспортных белков или белков-ферментов. Почти половина наследственных заболеваний — это следствие генных мутаций.

Мутации бывают спонтанные и индуцированные. Спонтанные мутации возникают примерно с частотой 10^-15 и 10^-10 на ген в течение 30 лет. Спонтанные мутации имеют большое значение для эволюции, многие из них подхватываются отбором. Индуцированные мутации вызываются лучевой, тепловой и механической энергией, а также химическими веществами, в том числе и медикаментозными средствами, и некоторыми биологическими факторами.

При мутациях возникают разнообразные изменения молекулы ДНК:

• 1. Замена одного аналогичного азотистого основания другим (транзиции);
• 2. Изменение числа нуклеотидов;
• 3. Инверсии — повором участка ДНК на 180⁰;
• 4. Транслокация — перенос одного участка ДНК на другой;
• 5. Транспозиция — внедрение в геном разнообразных «прыгающих» генов или вирусов и вирусоподобных элементов.
• 6. Химическая модификация азотистого основания, одноили двунитчатый разрыв ДНК, образование их поперечных сшивок.

В клетке имеется несколько защитных систем, препятствующих развитию первичного повреждения ДНК и реализации его в мутацию. Прежде всего это система антиоксидантной защиты, которая снижает концентрацию свободных радикалов в клетке. Сюда входят раздичные ферменты, эндогенные и экзогенные антиоксиданты и антерадикальные соединения и т. п. Эта система антиоксидантной защиты предохраняет генетически важные молекулы от повреждения свободными радикалами и другими химически активными соединениями. После того как первичное повреждение ДНК осуществилос, включаются сложные процессы репарации — фотореактиыация, эксцизионная, пострепликационная, SOS-репарация и другие, еще малоизученные или совсем неизвестные механизмы восстановления клетки и генетической нуклеиновой кислоты. Если повреждение не устранено, в действие вступает система промивоинформационной защиты, задача которой — нейтрализовать дейсвие измененной информации. В случае прорыва одного барьера не пути реализации первичного повреждения в мутацию задействуются другие механизмы антимутационных барьеров. Назовем некоторые из них. Во-первых, это все механизмы, обеспечивающие надежность биологических систем: дублированность клеточных структур, наличие обходных метаболических путей, особая организация генетического кода и аппарата синтеза белков. Во-вторых, если произошла замена аминокислоты в полипептидной цепи балка, то при этом имеет значение сохранение гидрофильного или гидрофобного характера новой аминокислоты, влияющего на сохранение третичной — глобулярной — структуры белковой молекулы. Примерно при 1/3 всех аминокислотных замен сохраняются пространственная структура глобулярных белков и их биологическая функция — потенциально мутационное первичное повреждение ДНЕ гасится, нейтрализуется.

Антимутационные барьеры клетки и организма многочисленны и разнообразны, они еще не до конца изучены. Они позволяют человеку жить во враждебном мире мутагенных факторов.

Генные мутации обычно не сопровождаются изменением формы хромосом, поэтому в световом микроскопе их заметить невозможно.

Они проявляются в изменении признаков организма вследствие синтеза измененных белков ферментов или структурных или регуляторных белков. В результате мутации активность фермента может изменяться — повышаться или понижаться. Степень изменения активности фермента зависит от места мутации в соответствующем гене и величине дефекта. Поэтому в улинической картине выраженность наследственных заболеваний всегда разная, хотя дефектный ген один и тот же. Кроме того, наблюдается разная выраженность нормального и измененного аллеля пределенного гена. У человека набор зромосом и соотвественно генов диплоидный. Мутации обычно затрагивают один из двух аллелей одного и того же гена. В результате возникает гетерозиготность. Фенотип таких гетерозигот определяется взаимодействием соответствующих аллелей и генетического или эпигенетического поля, создаваемого всеми другими генами во взаимодействии со средой. Молекулярные механизмы некоторых наследственных заболеваний, вызываемых генной мутацией, более или менее уже изучены. Такие наследственные заболевания получили название молекулярных.