Мутации. 
Генные, хромосомные мутации и наследственные заболевания человека

ГЕН (от греч. genos — род, происхождение), единица наследственного материала, ответственная за формирование какого-либо элементарного признака, участок молекулы геномной нуклеиновой кислоты, характеризуемый специфической для него последовательностью нуклеотидов, представляющий единицу функции, отличной от функций других генов, и способный изменяться путем мутирования. У высших организмов входит в состав хромосом.

Основные свойства наследственных факторов — генов:

• — аллельное состояние: многие гены существуют в виде двух или более альтернативных вариантов — аллелей, которые локализованы в определённом участке хромосомы — локусе. У человека одна хромосома отцовская, другая — материнская. Если в одних и тех же локусах гомологичных хромосом содержатся идентичные (по содержанию информации) аллели, то это гомозиготный организм. Если содержащиеся в них аллели различаются по информации, то это гетерозиготный организм.
• — дискретность: развитие разных признаков контролируется разными генами, локализованными на разных хромосомах. Например, ген хореи Гентингтона расположен на коротком плече хромосомы 2, ген атаксии Фридрейха — на длинном плече хромосомы 9.
• — специфичность: определённый ген обусловливает развитие определённого (специфического) признака или их группы. В случае развития группы признаков говорят о плейотропном действии гена. Например, ген альбинизма ведет к отсутствию меланина в коже, волосах и радужной оболочке глаз
• — стабильность: при отсутствии мутаций (изменение структуры и (или) количества наследственного материала) ген передается в ряду поколений в неизменном виде.

Гены характеризуются относительной устойчивостью, что определяет константную передачу признаков и свойств в поколениях. Однако в естественных условиях происходит спонтанный процесс изменения генов, приводящий к появлению новых измененных признаков и свойств организмов, оцениваемых отбором. В результате мутации ген преобразуется и переходит в новое состояние. Разные состояния одного и того же гена, возникающие путем мутаций, получили название аллелей данного гена. Группа мутантных аллелей одного гена составляет серию множественных аллелей. Примерами множественного аллелизма являются: серия аллелей окраски шерсти у кролика (5 аллелей), 3 аллеля группы крови системы АВ0 у человека, более 10 аллелей локуса white у дрозофилы, контролирующих окраску глаза (темно-красный, темно-желтый, слоновой кости, абрикосовый, вишневый, коралловый, белый и др.).

Факторами, вызывающими мутации, могут быть самые разнообразные влияния внешней среды: температура, ультрафиолетовое излучение, радиация (как естественная, так и искусственная), действия различных химических соединений — мутагенов.

Современная классификация мутаций включает:

• — генные или точковые мутации. Это изменение в одном гене (любой его точке), приводящее к появлению новых аллелей. Точковые мутации наследуются как простые менделеевские признаки, такие как например, хорея Гентингтона, гемофилия и др. (пример с-м Мартина — Бел, муковисцидоз)
• — хромосомные мутации — нарушают структуру хромосомы (группу сцепления генов) и приводят к формированию новых групп сцепления. Это структурные перестройки хромосом в результате делеции, дупликации, транслокации (перемещения), инверсии или инсерции наследственного материала (пример с-м Дауна, с-м кошачьего крика)
• — геномные мутации ведут к появлению новых геномов или их частей путем добавления или утраты целых хромосом. Другое их название — численные (числовые) мутации хромосом в результате нарушения количества генетического материала. (пример с-м Шерешевского — Тернера, с-м Клайнфельтера).

Формы и особенности наследственной патологии Среди наследственной патологии выделяют следующие группы :

• — моногенные болезни
• — хромосомные болезни
• — большие и малые врожденные аномалии развития
• — мультифакторные болезни

Мультифакторные болезни — в их основе лежит нарушение физико-химических процессов, и они могут быть обусловлены первичными генными нарушениями, нарушением функции гена (биосинтез белка), структуры белков, нарушениями активации ферментов. Это ведет к образованию патологического белка и как следствие к различным метаболическим нарушениям. Подавляющая часть этих нарушений обязана своим происхождением врожденной недостаточности определенного фермента, Именно поэтому многие наследственные болезни обмена называют ферментопатиями.

Моногенные болезни — сложности изучения механизма обусловлены рядом факторов:

— мало изученные особенности формирования клинических признаков.

— неоднозначные связи между характером мутации и степенью нарушения активности белка (фермента).

— влияние материнского и отцовского геномов на процесс патологического развития.

— появление новых данных о нетрадиционном наследовании признаков.

Врожденные аномалии развития — это результат отклонений от нормального развития индивида. Которое можно представить как цепь последовательных событий: гаметогенез, оплодотворение, эмбриональный морфогенез и гистогенез, постнатальное развитие.

Хромосомные синдромы — это группа врожденных патологический состояний, проявляющихся аномалиями развития и обусловленных нарушениями числа или структуры хромосом в соматических клетках (аутосомные синдромы) или половых клетках (гоносомные синдромы). Их общая частота в популяции — около 1%. имеют прямую связь наблюдаемых при них признаков с изменениями, развившимися у индивида в ходе онтогенеза в результате геномной или хромосомной мутации.

Другими словами, в основе патологических признаков лежит хромосомный и генный дисбаланс, которых нарушает координированную экспрессию генов. Рассмотрим данную группу заболеваний более подробно, как наиболее тесно связанную с темой мутации генов.

Хромосомные синдромы — это группа врожденных патологический состояний, проявляющихся аномалиями развития и обусловленных нарушениями числа или структуры хромосом в соматических клетках (аутосомные синдромы) или половых клетках (гоносомные синдромы). Их общая частота в популяции — около 1%.

25% хромосомных синдромов составляют аутосомные трисомии, 35% - нарушения половых хромосом и 40% - структурными перестройками хромосом. В расчете на 1000 новорожденных хромосомные синдромы выявляются у 7−8 детей, а в структуре смертности детей до 5 лет на их долю приходится 3−4%. По статистике на 100 больных с хромосомными синдромами у 95 человек будут выявляться синдромы, обусловленные геномными мутациями (в том числе 75% составит синдром Дауна) и только 5 человек будут иметь синдромы, обусловленные структурными мутациями хромосом.

Сопоставление цитогенетических данных с клиническими проявлениями у больных хромосомными синдромами позволяет выделить целый ряд закономерностей.

• 1. Хромосомный дисбаланс приводит к нарушениям развития организма.
• 2. Степень выраженности нарушений развития организма зависит от величины хромосомного дисбаланса:

— полные трисомии и моносомии сказываются на развитии более выражено.

— дисбаланс по крупным хромосомам проявляется тяжелее, чем по мелким.

— недостаток хромосомного материала обуславливает развитие более тяжелых.

нарушений, чем его избыток.

• 3. Вовлеченность в патологический процесс индивидуальных хромосом различна.
• 4. Характерные клинические проявления связываются с незначительными размерам хромосомными сегментами. Например, трисомия сегмента 21q21 при синдроме Дауна, сегмент 18q11 при синдроме «кошачьего крика»
• 5. Частота некоторых перестроек аутосом у детей зависит от возраста родителей.
• 6. Структурные перестройки хромосом значительно чаще передаются через женские, чем через мужские гаметы.
• 7. В семьях с рожденным ребенком с хромосомной перестройкой, существует повышенный риск повторного рождения детей с хромосомными синдромами.