Антитромботическая терапия как основа профилактики сердечно-сосудистых осложнений

Антитромботическая терапия как основа профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Фокус на ацетилсалициловую кислоту

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является ведущей причиной летальности среди взрослого населения в большинстве развитых стран. По отечественным данным, в нашей стране в 2007 г. от ИБС умерли 602 тыс человек. Важным направлением современной кардиологии является профилактика сердечно-сосудистых заболеваний и снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Одним из значимых звеньев данной профилактики является применение антитромбоцитарных препаратов. Для предупреждения внутрикоронарного тромбоза применяются такие антитромбоцитарные средства, как ацетилсалициловая кислота (АСК), тиенопиридины: клопидогрел, тиклопидин; блокаторы гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов.

Сегодня не вызывает сомнения значительная роль вялотекущего воспаления в патогенезе атеросклероза. Воспалительные изменения атеросклеротической бляшки повышают риск развития атеротромботических осложнений. Пусковым механизмом острых осложнений ИБС является внутрисосудистый тромбоз. Такие компоненты данного процесса, как тромбоциты, факторы свёртывания и фибринолиза активно участвуют в повреждении сосудистой стенки и формировании и развитии атеросклеротических бляшек. Тромбоциты являются основными компонентами нормального гемостаза и ключевыми участниками патологического тромбообразования вследствие их способности к адгезии и аккумуляции в местах повреждения сосудистой стенки. Хотя активация и адгезия тромбоцитов рассматривается как «физиологический» ответ на внезапное повреждение или разрыв атеросклеротической бляшки, направленный на восстановление её целостности, неконтролируемое прогрессирование этого процесса приводит к формированию тромба внутри сосуда с его окклюзией и развитием транзиторной ишемии или инфаркта органа. Наряду с этим активированные тромбоциты могут синтезировать простаноиды, главным образом тромбоксан А2, из арахидоновой кислоты. Хотя тромбоциты не синтезируют протеины de novo, они могут вносить некоторые конструктивные элементы в протеины, включая интерлейкин-1 в течение нескольких часов. Таким образом, тромбоциты участвуют в воспалительных процессах и повреждении сосудистой стенки, о чем ранее не было известно, а антитромботическое лечение может соответственно оказывать влияние на воспалительные и пролиферативные ответы, обусловленные сигналами связанных с тромбоцитами белков.

Доступные в настоящее время антитромбоцитарные препараты оказывают влияние на некоторые этапы в процессе активации, адгезии, высвобождения активных веществ и агрегации тромбоцитов и тем самым заметно влияют на риск развития артериального тромбоза. Широко используется в настоящее время из этих средств аспирин — ацетилсалициловая кислота. Технология производства АСК была разработана в 1897 г., и переносимость препарата была значительно лучше, чем других салицилатов, которые успешно использовались с семидесятых годов девятнадцатого века для лечения ревматических заболеваний. Но последние обладали выраженным раздражающим действием на желудок. Под торговым названием «Аспирин» препарат поступил в продажу в 1899 г. [1].

АСК сегодня занимает важное место в профилактике тромбообразования у больных со стабильными формами ИБС, при остром инфаркте миокарда (ИМ), при хирургической реваскуляризации миокарда, при шунтировании коронарных артерий, для совместного применения с антикоагулянтами после оперативных пособий на клапанах сердца, у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), ишемических инсультах и преходящих нарушениях мозгового кровообращения, для предупреждения тромботических осложнений при периферическом атеросклерозе; при поражении сонных артерий, при мерцательной аритмии у больных с низким риском тромбоэмболических осложнений или при противопоказаниях к назначению непрямых антикоагулянтов. Основной механизм антитромбоцитарного действия АСК заключается в необратимом ингибировании циклооксигеназы тромбоцитов, вследствие чего уменьшается синтез циклических эндоперикисей (PGH2 и PGD2), являющихся предшественниками мощного вазоконстриктора и индуктора агрегации тромбоцитов — тромбоксана А2 [2]. Помимо снижения синтеза тромбоксана, приём АСК приводит к уменьшению образования простациклина — вещества с вазодилатирующим и дезагрегационным действием [3, 4]. АСК влияет на тромборезистентность эндотелия, увеличивает толерантность к гипоксии [5]. Аспирин также способствует синтезу липоксинов — медиаторов, обладающих противовоспалительной активностью.

Согласно международным рекомендациям и рекомендациям Всероссийского общества кардиологов [6], назначение аспирина при отсутствии противопоказаний целесообразно всем больным с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. К категории риска относят пациентов с острыми коронарными синдромами, стабильной стенокардией, атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей. Назначение аспирина приводит к снижению частоты ИМ и инсультов (как повторных, так и первичных), риска тромбоэмболических осложнений и смертности от сердечно-сосудистых причин.

В 2002 г. Antithrombotic Trialists' Collaboration опубликовало крупнейший мета-анализ рандомизированных клинических исследований по оценке эффективности и безопасности применения АСК и других антиагрегантов у пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений. В мета-анализ были включены результаты 287 исследований, в которых принимали участие 212 тыс пациентов с высоким риском развития осложнений, включая острый коронарный синдром с подъёмом и без подъёма сегмента ST на ЭКГ, хроническую стабильную стенокардию, ишемический инсульт, периферический атеросклероз, а также артериальную гипертонию, сахарный диабет и другие серьёзные факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Результаты данного мета-анализа свидетельствуют о том, что назначение АСК, как антиагреганта этой категории больных, позволяет снизить риск развития серьёзных сердечно-сосудистых осложнений (нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) + нефатальный инсульт + смертность от сердечно-сосудистых заболеваний) на 22% [7].

Клиническая эффективность АСК доказана в многочисленных контролируемых исследованиях. В настоящее время считается, что большинству больных с ИБС АСК следует принимать пожизненно. По данным мета-анализа свыше 50 исследований, у 100 тыс больных применение аспирина с целью вторичной профилактики привело к снижению сердечно-сосудистой смертности примерно на 15% и частоты несмертельных сосудистых осложнений на 30% [8].

В исследовании с участием 6 300 пациентов, проведённом M. Weisman и соавторами в 2002 году, сопоставляли эффективность низких доз АСК при вторичной профилактике ИМ, инсульта и возможного риска желудочно-кишечных осложнений [9]. В ходе исследования получены результаты, свидетельствующие о том, что приём АСК уменьшал общую смертность на 18%, частоту инсультов — на 20%, а инфаркта миокарда — на 30%. К сожалению, на фоне приёма АСК в 2,5 раза, по сравнению с плацебо, повышался риск желудочно-кишечных кровотечений. Исследователи подсчитали, что для предотвращения одного летального исхода от ИМ и инсульта требуется назначить аспирин 67 больным, в то же время нефатальное желудочно-кишечное кровотечение выявляется только у одного из ста пациентов, которые принимали АСК. В результате исследования был сделан вывод, что АСК можно считать эффективным и относительно безопасным средством вторичной профилактики ИМ и инсульта.

Согласно рекомендациям Консенсуса по использованию антитромбоцитарных препаратов (АТС, 2002), польза терапии АСК значительно превышает риск желудочно-кишечных кровотечений, что даёт основание для применения АСК в ходе первичной и вторичной профилактики ССЗ.

Применение АСК в лечении нестабильной стенокардии и ИМ без подъёма сегмента ST стало общепризнанным с конца 80-х годов прошлого столетия после опубликования результатов четырёх плацебо-контролируемых исследований: Администрации Ветеранов в США, 1983 г. [10], исследований J.A. Cairns и соавт., 1985 г. [11], P. Theroux и соавт., 1988 г. в Канаде [12] и исследования RISС, 1990 г. [13], организованного в Швеции. Несмотря на различия в дизайне, характеристике включённых больных, а также использовавшихся дозировках препарата, результаты всех исследований оказались похожими: назначение АСК при нестабильной стенокардии уменьшало риск развития таких событий, как смерть и ИМ более чем на 50%. Согласно заключению экспертов 2004 г. по применению антитромбоцитарных препаратов, после эпизода нестабильной стенокардии или перенесённого ИМ (без подъёмов сегмента ST) необходимо продолжать лечение АСК в дозе 75−150 мг 1 раз в сутки [14], так как при этом достигается отдалённый положительный профилактический эффект.

У больных ИМ с подъёмом сегмента ST эффективность АСК была впервые изучена в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании ISIS-2, 1988 г. [15]. В исследование были включены 17 187 больных ИМ, которые в первые 24 часа от развития симптомов были рандомизированы для терапии АСК 160,5 мг/сут, стрептокиназой 1,5 млн ЕД, их комбинацией либо плацебо. Терапия АСК, продолжавшаяся в течение 5 недель, уменьшала показатель сердечно-сосудистой смертности на 23%, частоту повторных ИМ — на 49% и частоту ишемических инсультов — на 46%. При этом риск развития серьёзных кровотечений, в т. ч. геморрагических инсультов, не увеличивался. Наиболее оптимальным было сочетание АСК с тромболитиком, снижавшее показатели смертности на 42% по сравнению с группой плацебо. Снижение абсолютного риска развития серьёзных сосудистых событий у больных острым ИМ, получавших АСК в течение 1 месяца, составило 38 на 1000 пролеченных больных.

Эффективность терапии АСК у больных с острым ишемическим инсультом изучалась в двух крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях: International Stroke Trial, 1997 г. [16] и Chinese Acute Stroke Trial, 1997 г. [17], включивших в общей сложности около 40 тыс. больных в первые 48 часов от момента появления неврологической симптоматики. Использовавшиеся в исследованиях дозы АСК составляли соответственно 300 мг и 160 мг. Было показано, что назначение АСК в течение месяца предотвращало возникновение повторного ишемического инсульта и других серьёзных сосудистых событий в среднем у 9 из 1000 пролеченных больных, и ещё у 10 из 1000 пролеченных больных было достигнуто полное исчезновение неврологической симптоматики. Необходимо отметить, что терапия АСК ассоциировалась с увеличением частоты геморрагических инсультов, в среднем 2 на 1000 пролеченных больных.

Ещё одну группу высокого риска составляют больные с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей (АПАНК) и перемежающейся хромотой. Крупные проспективные исследования показали, что смертность больных АПАНК в 2−4 раза выше, чем в соответствующей по возрасту и полу популяции, и за 5−10 лет наблюдения умирает до 60% пациентов [18, 19]. Непосредственной причиной смерти больных АПАНК в 75% случаев являются тромботические осложнения различной локализации.

Мета-анализ сорока двух исследований [7], включивший в общей сложности 9 214 больных с АПАНК, показал, что назначение антитромбоцитарной терапии снижало у этих пациентов суммарный риск развития сосудистых событий на 23%, р = 0,004. При этом эффект антиагрегантов был практически одинаковым в группах больных, получавших в основном консервативное лечение (снижение относительного риска — 23%), и подвергнутых сосудистому шунтированию (снижение относительного риска — 22%) или эндоваскулярным вмешательствам на периферических артериях (снижение относительного риска — 29%).

Наиболее изученными антитромбоцитарными препаратами у больных АПАНК являются АСК и клопидогрел. Прямое сопоставление их эффективности у больных с атеросклеротическим поражением различных сосудистых бассейнов (АПАНК, недавние ИМ либо ишемический инсульт) было проведено только в одном рандомизированном исследовании, CAPRIE, 1996 г. [20]. При анализе всех больных, включённых в исследование, снижение суммарного риска развития сердечно-сосудистой смерти, ИМ и инсульта на фоне терапии клопидогрелем в течение 36 месяцев составило 8,7%, р = 0,043. При отдельном анализе больных с АПАНК, снижение относительного риска развития всех сердечно-сосудистых событий было более значительным и составило 23,8%, р = 0,003.

В соответствии с рекомендациями Европейского кардиологического общества, 2004 г. [4], Американской Коллегии врачей по заболеваниям грудной клетки (АССР), 2004 г. [3], Американского колледжа кардиологов и Американской ассоциации сердца АСС/АHA, 2005 г. [21], назначение антиагрегантов показано всем больным с АПАНК. Препаратом первого выбора должна являться АСК. Использование клопидогрела возможно в качестве эффективной альтернативы АСК, главным образом при непереносимости последней. Рутинная замена АСК на клопидогрел не рекомендуется, учитывая намного более высокую её стоимость, а также незначительные преимущества в предотвращении сердечно-сосудистых событий (по мнению экспертов ACCP, результаты, полученные при анализе фрагмента единственного рандомизированного исследования (CAPRIE) [20] не дают существенных свидетельств в пользу большей клинической эффективности клопидогрела в сравнении с АСК).

Больные сахарным диабетом также являются группой высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Проявления атеротромбоза являются непосредственной причиной смерти у 80% больных с сахарным диабетом, из них три четверти случаев связаны с ИБС [22]. Анализ девяти исследований у 4 961 больного с сахарным диабетом показал, что снижение риска развития сосудистых осложнений при терапии антиагрегантами составляет всего 7%, что значительно меньше, чем среди других пациентов высокого риска (22%) [7]. Ни в одном из исследований приём антиагрегантов не увеличивал частоту кровоизлияний в стекловидное тело и сетчатку. Американская диабетологическая ассоциация (2006 г.) [23] рекомендует назначение антиагрегантов и, в первую очередь — АСК, всем больным диабетом с уже имеющимися макрососудистыми осложнениями (ИБС, ишемическая болезнь мозга или АПАНК). Применение АСК с целью первичной профилактики абсолютно показано больным старше 40 лет при наличии сопутствующих факторов риска (отягощённый семейный анамнез, гипертония, курение, гиперлипидемия или альбуминурия). Возможно назначение АСК и у пациентов в возрасте от 30 до 40 лет, имеющих дополнительные факторы риска (см. выше). Эффективность первичной профилактики АСК у больных диабетом более молодого возраста не изучалась.

Таким образом, АСК до настоящего времени остаётся наиболее востребованным и широко применяемым дезагрегантом, используемым для первичной и вторичной профилактики ИБС и других артериальных ишемий. Однако терапия АСК лимитируется развитием НПВП — гастропатии, т. е. желудочно-кишечными осложнениями — эрозиями слизистой оболочки, болями в эпигастральной области, изжогой, кровотечениями и др. Другим фактором, ограничивающим применение АСК, является наличие у части больных аспиринорезистентности, характеризующейся отсутствием депрессии функции тромбоцитов и снижением антитромботического эффекта [24−29]. Среди механизмов развития НПВП — гастропатии лежит ингибиция активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ), имеющего два изомера — ЦОГ-1 и ЦОГ-2 [30]. Угнетение активности ЦОГ-1 приводит к снижению синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка. В эксперименте показано, что экзогенно введённые простагландины способствуют повышению устойчивости слизистой оболочки к таким повреждающим агентам, как этанол, желчные кислоты, растворы кислоты и солей, а также НПВП. Поэтому функция простагландинов по отношению к гастродуоденальной слизистой оболочке является протективной, обеспечивая:

• * стимуляцию секреции защитных гидрокарбонатов и слизи;
• * усиление местного кровотока в слизистой оболочке;
• * активизацию пролиферации клеток в процессах нормальной регенерации.

Эрозивно-язвенные поражения желудка встречаются и при парентеральном применении НПВП, и при их применении в свечах, что лишний раз подтверждает системное угнетение выработки простагландинов. Таким образом, снижение синтеза простагландинов, а, следовательно, защитных резервов слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки и является основной причиной НПВП — гастропатии. Другие объяснения основаны на том, что уже через короткое время после введения НПВП наблюдается повышение проницаемости слизистой оболочки для ионов водорода и натрия. Предполагается, что НПВП (непосредственно или через провоспалительные цитокины) могут вызывать апоптоз эпителиальных клеток. Доказательством служат покрытые кишечнорастворимой оболочкой НПВП, которые значительно реже и менее значимо вызывают изменение слизистой оболочки желудка в первые недели лечения. Однако при длительном их применении все же, вероятно, возникающая системная супрессия синтеза простагландинов способствует появлению желудочных эрозий и язв.

В настоящее время определены факторы риска развития НПВП-индуцированных гастропатий, однако такие факторы, как возраст, сопутствующие заболевания, язвенный анамнез, являются немодифицируемыми, а совместное назначение нескольких антитромботических препаратов является рутинным и неизбежным у ряда кардиологических больных. Полное прекращение приёма аспирина само по себе не приводит к заживлению повреждений, вызванных НПВП-гастропатией. И хотя наиболее эффективными препаратами для лечения являются ингибиторы протонной помпы, рутинное назначение этой группы препаратов или цитопротекторов у больных, получающих ацетилсалициловую кислоту, не показано в связи с недостатком клинических исследований, подтверждающих эффективность такой тактики [3]. Путей преодоления аспирининдуцированной гастропатии два. Первый — это использование кишечнорастворимых форм ацетилсалициловой кислоты. Однако необходимо учитывать, что гастродуоденопатия лишь отчасти связана с локальным повреждающим влиянием НПВП на слизистую ЖКТ, а в основном обусловлена системным повреждающим действием препарата. Именно поэтому использование «покрытых» форм ацетилсалициловой кислоты не может полностью решить эту проблему. Результаты популяционных исследований типа случай-контроль показали, что вероятность возникновения кровотечений из верхних отделов пищеварительного тракта одинакова при использовании кишечнорастворимых, буферных форм и обычной ацетилсалициловой кислоты [31]. Ещё одним способом, призванным уменьшить гастротоксичность, является комбинирование аспирина с невсасывающимся антацидом. Самым перспективным в этом отношении является препарат Кардиомагнил, выпускаемый в виде покрытых плёночной оболочкой таблеток, содержащих 75 мг ацетилсалициловой кислоты и 15,2 мг неабсорбируемого антацида — гидроксида магния или 150 мг АСК и 30,39 мг гидроксида магния.

Невсасывающиеся антациды являются одними из наиболее часто используемых препаратов для лечения заболеваний желудка, в том числе и язвенной болезни. Свой положительный эффект они реализуют, адсорбируя соляную кислоту. Кроме того, невсасывающиеся антациды обладают и рядом других позитивных свойств. Они снижают протеолитическую активность желудочного сока (посредством адсорбции пепсина, повышения pH среды, в результате чего пепсин становится неактивным), обладают обволакивающими свойствами, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую желудка.

Самыми важными для профилактики аспирининдуцированных осложнений являются данные о цитопротективном действии антацидов, опубликованные в последние годы. В частности, антациды способны предотвращать в экспериментальных и клинических условиях возникновение повреждений слизистой оболочки желудка при применении НПВП. Было установлено, что цитопротективный эффект антацидов обусловлен повышением простагландинов в стенке желудка (снижение простагландинов в стенке желудка — основной механизм язвообразования при применении АСК), усилением секреции бикарбонатов и увеличением гликопротеинов желудочной слизи. Гидроокись магния, входящая в состав кардиомагнила, кроме того, является наиболее быстродействующим антацидом, в отличие от гидроокиси алюминия. Это очень важный момент, поскольку АСК быстро всасывается из желудка: значимые концентрации в плазме достигаются всего через 15−20 мин. При этом результаты специально проведённых исследований показали, что доза гидроокиси магния, входящая в состав кардиомагнила, не влияет на всасываемость АСК. Ощелачивание гастродуоденальной слизистой «in city» после приёма таблетки кардиомагнила, несмотря на возможное увеличение биодоступности, приводит к уменьшению гастротоксического действия при длительном приёме препарата. Поэтому широкое использование в практике этого препарата оправдано.

Существуют исследования, сравнивающие влияние кардиомагнила и других лекарственных форм АСК на частоту развития НПВП-гастропатии. Изучена сравнительная безопасность применения кардиомагнила форте и тромбо-ASS у пациентов с ИБС и высоким риском развития НПВП-гастропатии, получающих комплексную терапию ИБС [30]. В исследование включались 80 больных пожилого и старческого возраста со стабильной ИБС. Средний возраст пациентов составил 72 ± 4,3 года, было 47 женщин и 33 мужчин. Критерии включения были: возраст 65−80 лет, стабильная ИБС, постинфарктный кардиосклероз, наличие других (кроме возраста старше 60 лет) факторов высокого риска НПВП-гастропатии (язвенная болезнь в анамнезе, недостаточность кровообращения, выраженный атеросклероз периферических артерий, сопутствующая терапия кортикостероидами и антикоагулянтами, сахарный диабет). В результате 3-месячной терапии препаратами в сопоставимых дозах ни в одном случае применение специальных лекарственных форм ацетилсалициловой кислоты не привело к ЖКК или язвенному поражению ЖКТ на фоне лечения. Суммарная длительность диспепсии и частота эрозивного поражения желудка у больных с ИБС и высоким риском развития НПВП-гастропатии на фоне длительного лечения кардиомагнилом форте были ниже, чем на фоне терапии тромбо-ASS.

Отечественными исследователями также проведено сравнение эффектов обычной и кишечнорастворимой АСК (тромбо-ASS) и кардиомагнила на агрегационную функцию тромбоцитов, а также безопасности и переносимости трёх препаратов у больных с ИБС и тромбофилическими состояниями, в том числе при беременности (до 35-й недели) [27]. В исследование включали пациентов в возрасте от 18 до 60 лет с повышенной спонтанной и индуцированной агрегацией тромбоцитов. 286 человек получали обычную АСК в дозе 150 мг/сут, 57 (в т. ч. 11 беременных в сроки от 12 до 35 недель) — кардиомагнил в дозе 75 мг/сут, 36 — тромбо-ASS в дозе 100 мг/сут. В результате данной работы было показано, что все изученные препараты АСК оказывали ингибирующее действие на спонтанную и индуцированную агрегацию тромбоцитов, причём этот эффект оказался более значительным при использовании обычной АСК и кардиомагнила и несколько меньшим при лечении тромбо-ASS. У части больных всех трёх групп отмечалась аспиринорезистентность. Кардиомагнил вызывал нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (в том числе у беременных женщин), значительно реже, чем другие формы АСК. тромбоз ишемический блокатор тиенопиридин Таким образом, кардиомагнил является перспективным антитромботическим препаратом. Следует отметить, что препарат включён в отечественные стандарты медицинской помощи за 2006 г. при оказании скорой помощи больным со стенокардией. Более того, при проведении фармакоэкономического анализа антиагрегантной терапии кардиомагнилом и тромбо-ASS у пациентов с ИБС и высоким риском развития НПВП-гастропатии оказалось, что применение кардиомагнила с фармакоэкономической точки зрения имело преимущества перед использованием тромбо-ASS.