Регуляция обмена кальция в организме и его нарушения

Кальций поступает в организм в составе пищи и питьевой воды. Суточная потребность в кальции составляет 0,4−1,0 г. Кальций всасывается главным образом в тонкой кишке. В апикальной мембране энтероцитов используются Na⁺-Са²⁺-обменый и Са²⁺-зависимый АТФазные механизмы входа кальция в цитозоль.

Общее содержание кальция в организме — до 1200 г, из них более 90% находится в костях и твердых тканях зубов. Кальций обеспечивает минерализацию костей и зубов за счет образования кристаллического гидроксиапатита (Ca₃(PO₄)₂ Ca (OH)₂). На апатитовых кристаллах, адсорбируются ионы натрия, магния, калия, карбонат, флуорид и цитрат, придающие кости и зубам высокую прочность. Около 50% кальция плазмы крови составляют не фильтруемые в почках соединения с белками, главным образом с альбуминами, около 10% кальция комплексируется в крови с различными анионами, остальное количество составляет свободную фракцию. Содержание кальция, не связанного с белками составляет 0,8—1,4 ммоль/л.Свободный и комплексированный с анионами кальций фильтруется в почках и является биологически активным.

В норме в клетках поддерживается базальная концентрация ионов кальция в пределах 50—200 нМ. Внеклеточное количество кальция в 1000 раз превышает внутриклеточное. Контроль содержания Ca²⁺ в клетке взаимосвязан с регуляцией внутриклеточного рН и осуществляется при участии К⁺/Н⁺ переносчика.. Вход кальция в клетки происходит через быстрые и медленные каналы при участии Na⁺-Caобменника и Са²⁺-зависимой АТФазной помпы при специфической неспецифической активации рецепторов-операторов Са²⁺-каналов.

Во внутриклеточном депо основная масса Ca²⁺ связана с кальбиндином — витамин D-зависимым Са²⁺-тропным белком и лишь небольшое количество кальция находится в свободном состоянии. В цитозоле Са²⁺ частично захватывается митохондриями, мембранами аппарата Гольджи, эндоплазматическим ретикулумом и внутренней поверхностью цитоплазматической мембраны.

В поперечнополосатых мышцах Ca²⁺ дополнительно депонируется в саркоплазматической сети, в плотной тубулярной системе тромбоцитов. Кратковременное увеличение внутриклеточной концентрации Ca²⁺ возникает при воздействии на клетку нейрогуморальных факторов, влияющих на Са²⁺-каналы, а также за счет выброса кальция из внутриклеточных депо при образовании вторичных посредников, например метаболитов фосфатидилинозитид-4,5-дифосфата. Это происходит при участии кальмодулина, выполняющего ключевую роль в процессах сопряжения электрогенного и/или гормонального влияния на клетку. Изменения уровня Ca²⁺ и рН цитозоля обеспечивают регуляцию процессов секреторной активности сокращения, пролиферации клетки. Ионизированный кальций в клетках является внутриклеточным передатчиком в системах сопряжения процессов возбуждения, сокращения и секреции.

При участии кальция регулируется проводимость межклеточных контактов, проницаемость цитоплазматической мембраны для воды, однои двухвалентных катионов, активность мембраносвязанных ферментов и ферментов цитоплазмы. Внутриклеточное содержание Ca²⁺ зависит от уровня Ca²⁺ во внеклеточной жидкости. Концентрация Ca²⁺ во внеклеточной жидкости обеспечивается желудочно-кишечным трактом, костной тканью, твердыми тканями зубов, почками и находится под влиянием паратгормона, тиреокальцитонина и витамина 1,25(ОН)₂Оз.

Постоянство концентрации Ca²⁺ в крови поддерживается за счет изменений содержания главным образом комплексных соединений и ионизированного кальция при участии паратирина, тиреокальцитонина и витамина D₃. В регуляции метаболизма кальция и фосфора участвуют также ПТГ-подобные пептиды, цитокины (интерлейкины-1, -2, -6; трансформирующие факторы роста альфа и бета; факторы некроза опухолей альфа и бета), тромбоцитарный фактор роста, ИФР-I. ИФР-П, а также ИФР-связывающие белки.

ПТГ синтезируется в паращитовидных железах в виде предшественника — препроПТГ, содержащего 115 аминокислот. В ходе процессинга препроПТГ превращается в проПТГ (90 аминокислот) и затем в зрелый секретируемый ПТГ. Зрелый ПТГ содержит 84 аминокислоты. В печени, почках, костях и самих паращитовидных железах ПТГ, метаболизируется с образованием Сконцевого. N-концевого и срединного фрагментов. Гормональной активностью обладают ПТГ и N-концевой фрагмент .Роль С-концевого фрагмента точно не установлена. Скорость секреции ПТГ зависит прежде всего от концентрации Са²⁺ (свободного или ионизированного кальция) в сыворотке крови. На клетках паращитовидных желез имеются рецепторы для Са²⁺, сопряженные с G-белками. Даже незначительное снижение концентрации кальция быстро стимулирует секрецию ПТГ. Повышение концентрации Mg²⁺ подавляет секрецию ПТГ.

Главная функция ПТГ — поддержание постоянства концентрации кальция в крови. ПТГ стимулирует резорбцию костной ткани и тем самым усиливает поступление кальция в кровь. ПТГ снижает экскрецию кальция в почках и усиливает всасывание кальция в тонкой кишке. Рецепторы ПТГ присутствуют на остеобластах и остеоцитах, но отсутствуют на остеокластах. При повышении уровня ПТГ происходит активация остеокластов и усиливается резорбция костной ткани. Под влиянием ПТГ остеобласты начинают усиленно секретировать ИФР-I и цитокины (например, интерлейкин-1 и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор), которые активируют остеокласты. Возрастание концентрации кальция в сыворотке наблюдается уже через 50—60 мин после усиления секреции ПТГ.

Паратирин регулирует интенсивность всасывания Ca²⁺ в кишечнике, резорбцию его эпителием почечных канальцев одновременно с секрецией фосфатов. При снижении концентрации Ca²⁺ в крови быстро включается механизм активации размножения и деятельности остеокластов, усиления остеолиза и роста соединительной ткани (при нормальном содержании в организме витамина D₃). При повышении концентрации Ca²⁺ в крови включаются механизмы удаления излишков Ca²⁺ из организма. Кальцитонин, состоящий из 32 аминокислот, синтезируется в парафолликулярных С-клетках щитовидной железы. Секреция кальцитонина усиливается при повышении концентрации кальция в крови и регулируется гастроэнтеропанкреатическими гормонами, в частности гастрином. Кальцитонин выполняет роль антагониста ПТГ:

• — тормозит резорбцию костной ткани, снижая активность остеокластов;
• — стимулирует остеобласты, способствуя образованию костной ткани;
• -подавляет канальцевую реабсорбцию кальция в почках, усиливая его экскрецию;
• -тормозит всасывание кальция в тонкой кишке.

При дефиците эстрогенов, обусловленном менопаузой или заболеванием яичников, секреция кальцитонина снижается, что способствует ускоренной резорбции костной ткани и приводит к остеопорозу. Кальцитонин регулирует реабсорбцию Na⁺, фосфатов и Ca² в почках. Избыточное содержание гормона в крови вызывает торможение реабсорбции этих продуктов в почках, способствует усилению натрийуреза, возникновению гиперфосфатурии и развитию гипокальциемии. Витамин D₃, воздействуя на липидный состав мембраны щеточной каймы, обеспечивает активный перенос фосфата из химуса в энтероциты, а затем в кровь. Он регулирует также всасывание Ca²⁺ в кишечнике и уровень паратирина в крови. Витамин D представляет собой несколько жирорастворимых веществ, в том числе — l, 25(OH) ₂D₃(1,25-дигидроксивитамин D₃, кальцитриол), холекальциферол и эргокальциферол. Кальцитрол образуется из холекальциферола (витамина D₃) или эргокальциферола (витамина D₂). Холекальциферол синтезируется в организме человека и поступает с пищей, а эргокальциферол поступает только с пищей.

Предшественник холекальциферола — провитамин D₃ — синтезируется в эпидермисе из провитамина D₃ (7-дегидрохолестерина) под действием ультрафиолетового облучения. Провитамин D₃ превращается в холекальциферол путем термической изомеризации при нормальной температуре тела. В эпидермисе холекальциферол связывается с витамин-D-связывающим белком, поступает в кровь и переносится в печень. Витамин-D-связывающий, белок транспортирует и другие производные холекальциферола и эргокальциферола, в том числе l, 25(OH)₂D₃. Холекальциферол содержится во многих продуктах питания. Его особенно много в рыбьем жире, печени млекопитающих, птиц и рыб, а также яичном желтке.

Эргокальциферол образуется в клетках растений из эргостерола. Основными источниками эргокальциферола являются хлеб и молоко. Эргокальциферол всасывается в кишечнике, переносится в печень витамин-D-связывающим белком. Содержание холекальциферола и эргокальциферола в сыворотке крови составляет 1—2 нг/мл.

Холекальциферол и эргокальциферол гормонально-неактивны. В печени холекальциферол и эргокальциферол превращаются в 25(OH)D₃ (25-гидроксивитамин D₃, кальцидиол) путем 25-гидроксилирования. 25(OH)D₃ представляет собой основной циркулирующий метаболит холекальциферола и эргокальциферола. Поэтому по концентрации 25(OH)D₃ можно судить о содержании в организме всех форм витамина D. В норме концентрация 25(OH)D₃ в сыворотке составляет 15—6О нг/мл. Увровень 25(OH)D₃ максимален летом, минимален зимой и ранней весной. Гормональная активность 25(OH)D₃ в 10—100 раз ниже активности l, 25(OH) ₂D₃.

Образовавшийся в печени 25(OH)D₃ в комплексе с витамин-Dсвязывающим белком поступает в кровь. В клетках проксимальных извитых канальцев почек 25(OH)D₃ подвергается 1- или 24- гидроксилированию. В результате образуются гормонально-активная форма витамина D — 1,25(ОН)₂D₃ (кальцитриол) либо гормонально-неактивная форма — 24,25(ОН)₂ D₃(24,25-дигидроксивитамин D₃). Обе реакции катализируются митохондриальным ферментом 1альфа-гидроксилазой. Скорость образования 24, 25(OH)₂D₃ зависит от количества и состава пищи, сывороточной концентрации кальция, фосфата, ПТГ и влияний кальцитонина, эстрогенов, СТГ, инсулина.

ПТГ стимулирует синтез 1,25(ОН)₂Оз, активируя 1альфагидроксилазу. Синтез 1,25(ОН)₂D₃ усиливается при снижении внутрии внеклеточной концентрации кальция и фосфора. Изменения концентрации кальция и фосфора влияют на синтез 1,25(ОН) ₂ D₃ опосредованно, через ПТГ. При гипокальциемии и гипофосфатемии секреция ПТГ усиливается, при гиперкальциемии и гиперфосфатемии — подавляется. 1,25(ОН) ₂ D₃ регулирует перестройку костной ткани, стимулирует всасывание кальция в кишечнике. Благодаря действию l, 25(OH)₂D₃ концентрация Са²⁺ во внеклеточной жидкости поддерживается на уровне, необходимом для минерализации органического матрикса костной ткани. При дефиците 1,25(ОН) ₂ D₃ нарушается образование аморфного фосфата кальция и кристаллов гидроксиапатита в органическом матриксе, что приводит к развитию рахита или остеомаляции.

В опытах на культурах клеток паращитовидных желез показано, что l, 25(OH)₂D₃ подавляет секрецию ПТГ. Роль 24,25(OH)₂D₃ окончательно не выяснена. Считается, что образование 24,25(OH)₂D₃ — это главный способ катаболизма и экскреции производных витамина D, поскольку 24,25(OH)₂D₃ превращается в водорастворимую кальцитроевую кислоту.

При нарушении образования l, 25(OH)₂D₃ 25(OH)₂D₃ превращается преимущественно в 24,25(OH)₂D_{3 ,} а не в l, 25(OH)₂D₃. Показано, что 24,25(OH)₂D₃ участвует в перестройке костной ткани. Рецепторы для l, 25(OH)₂D₃, 25(OH)D₃ и 24,25(OH)₂D₃ обнаружены в тонкой кишке, костях, почках, поджелудочной железе, скелетных мышцах, гладких мышцах сосудов, клетках костного мозга, лимфоцитах. Роль метаболитов витамина D не ограничивается регуляцией уровня кальция во внеклеточной жидкости.

В регуляции уровня Ca²⁺ в плазме крови важную роль играют почки. В клубочках происходит фильтрация более 97% Ca²⁺ плазмы крови. В проксимальных канальцах осуществляется облигатная реабсорбция кальция, с использованием Са²⁺-зависимой АТФазной помпы, локализованной на базолатеральной мембране эпителиоцитов, в дистальных — факультативная.

Гиперкальциемия

Гиперкальциемия возникает в результате:

• -повышения резорбции костной ткани;
• — усиления реабсорбции кальция в кишечнике;
• — снижения выделения кальция из организма.

Гиперкальциемия развивается при первичном гиперпаратиреозе, семейной гипокальцийурической гиперкальциемии, злокачественных опухолях.

Стимуляция остеокластов паратиреоидным гормоном приводит к развитию остеопороза, снижается функция почек, возрастает частота артериальной гипертонии. В патогенезе нарушений обмена кальция может играть роль эктопическая продукция паратиреоидного гормона, витамин D-подобных стеролов, простагландинов, а также активированными митогенами или антигенами лимфоцитов остеокластактивирующего фактора клетками опухолей.

Так, повышение резорбции костной ткани происходит при злокачественных опухолях с метастазами в костях. Это связано с высвобождением опухолевой тканью паратиреоподобного фактора, вызывающего усиление продукции цАМФ в клетках проксимальных канальцев почек и выделения его с мочой. При этом тормозится канальцевая реабсорбция фосфата, что ведет к гиперфосфатемии и гиперфосфатурии. Нарушения обмена фосфата при злокачественных опухолях сочетаются с усилением продукции эпидермального пептида (трансформирующий фактор роста-альфа) и простагландинов, стимулирующих выделение кальция из костной ткани.

Гиперкальцемия, связанная с усилением резорбции кости, характерна для первичного и вторичного гиперпаратиреоидизма, интоксикации витамином А, феохромоцитомы, гипертиреоидизма, акромегалии. Возрастание резорбции кальция в желудочно-кишечном тракте происходит при чрезмерном употреблении с пищей витамина D₃, Са²⁺. Семейная гипокальцийурическая гиперкальциемия является аутосомным доминантным заболеванием. В ее основе лежит нарушение функции как почек, так и паращитовидных желез. Пониженный клиренс кальция, а также магния в почках свидетельствует о нарушении почечных канальцев. Симптомы заболевания напоминают проявления первичного гиперпаратиреоза, но менее выражены. Клетки и почечных канальцев и паращитовидных желез нечувствительны к присутствию во внеклеточной жидкости ионизированного кальция. кальций паратирин регуляция Снижение выделения кальция из организма отмечается при болезни Аддисона, врожденной гипокальциуретической гиперкальциемии. Гиперкальциемия проявляется в виде комплекса неврологических (ослабление памяти, летаргия, ступор, кома), кардиоваскулярных (изменения ЭКГ, аритмии, гипертензия), почечных (полиурия, почечная недостаточность, нефролитиаз, нефрокальциноз) и гастроинтестинальных (анорексия, тошнота, запоры, панкреатит) нарушений. В их основе лежит повышение концентрации кальция в жидких средах организма. Избыток внеклеточного кальция значительно повышает жесткость мембран эритроцитов, уменьшает их способность к деформации при прохождении через капилляры, что ведет к их повреждению. Увеличивается агрегационная способность тромбоцитов, возрастает тону сосудов, ОПС, уменьшается объем кровотока в органах и тканях.

Угнетение насосной функции сердца и изменения ЭКГ возникают только при значительных изменениях концентрации кальция в плазме крови. Избыток внутриклеточного кальция и нарушение распределения его в субклеточных структурах сопровождается активацией перекисного окисления липидов, эндогенных фосфолипаз, повреждением цитолеммы, мембран митохондрий, везикул эндоплазматической сети с последующим развитием коагуляционного некроза.

При умеренном увеличении уровня кальция в крови и недостаточности выделительной функции почек в плазме крови повышается концентрация фосфата. Это стимулирует секрецию паратирина и образование пирофосфата, что способствует отложению кальцию и обызвествлению легких, миокарда, аорты, мягких тканей. Дистрофическая кальцификация происходит в очагах некроза и хронического воспаления с плохим кровоснабжением (тромбы, атеросклеротические бляшки, туберкулы и т. д.). Выпадению солей кальция в этих измененных тканях способствует, по-видимому, местный сдвиг реакции в щелочную сторону, в частности за счет недостаточного образования углекислоты.

Гипокальциемия

Гипокальциемия возникает при дефиците секреции ПТГ при послеоперационном идиопатическом гипопаратиреоидизме, вторичном гипопаратиреоидизме при раковых метастазах, гипои гипермагнезиемии, синдроме мальабсорбции, хронической почечной недостаточности, повышенном связывании ионизированного кальция альбумином, введении кровезамещающих белковых жидкостей, алкалозе, гиперлипидемии, возрастании хелатообразования, гиперфосфатемии, массивном переливании консервированной крови, отравлении этиленгликолем и др. Гипокальциемия развивается также при длительном употреблении белковой пищи, оказывающей кальцийуретический эффект, при дефиците кальция в пищевом рационе.

При гипокальциемии активируются системы переноса кальция через цитоплазматическую мембрану из клеток во внеклеточное пространство при участии Са²⁺-зависимой АТФазы, через Са²⁺-каналы. По мере истощения внутриклеточных кальциевых депо в клетках ослабляется обратимое взаимодействие Са²⁺ с белками, главным образом альбуминами, и возникает недостаточность буферных свойств цитозоля.

Понижение внутриклеточной концентрации кальция сопровождается нарушением образования актомиозинового комплекса в мышечных волокнах, снижения сократительной способности скелетных мышц и миокарда. В сердце страдают автоматизм и проведение возбуждения. В нервно-мышечных синапсах недостаточность Са²⁺ ведет к дефициту освобождения квантов медиатора и ослаблению нервно-мышечной передачи. Дефицит высвобождения медиатора в парасимпатических нервных окончаниях сопровождается снижением продукции инсулина в -клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Сочетание гипокальциемии с гипомагнезиемией и гипокалиемией приводит к развитию трофических нарушений в хрусталике глаза (катаракта и др.) При гипокальциемии увеличивается проницаемость клеточных мембран, повышается нервно-мышечная возбудимость. Уменьшение концентрации ионизированного кальция в крови лежит в основе возникновения тетании, спазмофильного диатеза. Гипокальциемия сопровождает гиперфосфатемию и гипопротеинемию.