Гипо-и апластические анемии

Апластическая анемия — это панцитопения различной степени тяжести при сниженной клеточности костного мозга, не сопровождающаяся гепатоспленомегалией, при отсутствии миелофиброза, острого лейкоза или миелодиспластического синдрома (А.А. Масчан, 1999г). Патоморфологической основой гипои апластических анемий является резкое сокращение активного кроветворного костного мозга и замещение его жировой тканью.

Клинико-анатомические проявления гипои апластических анемий развиваются в связи с поражением трех кроветворных ростков костного мозга. Они включают в себя анемический синдром, геморрагический диатез, желтуху (при сопутствующем гемолитическом синдроме), жировую дистрофию паренхиматозных органов, инфекционные осложнения. При исследовании трепанобиоптатов выявляется гипои апластический костный мозг («опустошение» костного мозга и почти полное замещение кроветворного мозга жировой тканью).

Конституциональная анапластическая анемия Фанкони. Заболевание описано Фанкони в 1927 г., наследуется аутосомно-рецессивно, первые клинические признаки обычно наблюдаются в возрасте 4−10 лет. Отличительной особенностью является наличие врождённых соматических аномалий:

• · Пигментация кожи (бронзовая или бронзово-коричневая), обусловлена отложением меланина в клетках базального слоя эпидермиса. Усиление пигментации происходит под влиянием инсоляции (при загаре). Предполагается, что пигментация обусловлена избыточным выделением адренокортикотропного гормона (по принципу обратной связи из-за надпочечниковой недостаточности).
• · Сниженные масса тела и рост ребёнка при рождении, а также отставание детей в росте и развитии после рождения (обусловлено снижением функции аденогипофиза с последующим недостаточным функционированием щитовидной и половых желез).
• · Аномалии костей черепа и скелета (маленькая голова, отсутствие или значительное укорочение большого пальца рук, недостаточное развитие лучевой кости, врождённый вывих бедра, шейное ребро, косолапость и др.).
• · Неврологические нарушения (косоглазие, западение глазного яблока, птоз верхнего века, недоразвитие больших полушарий, микрогирия, гидроцефалия, атрофия зрительного нерва, поражение слухового нерва).
• · Нарушение со стороны половых органов (гипогенитализм, крипторхизм, гипоспадия, эписпадия).
• · Аномалии развития почек и мочевыводящих путей, врождённые пороки сердца, врождённые аномалии лёгких, врождённые аномалии развития кишечника, ферментопатии.

Заболевание постепенно прогрессирует. Средняя продолжительность жизни 7−10 лет.

Анемии вследствие усиленного разрушения эритроцитов (гемолитические).

Гемолитические анемии — группа анемий, характеризующихся синдромом гемолиза — повышенным разрушением эритроцитов. Нормальная продолжительность жизни эритроцитов составляет 120 дней. Костный мозг при необходимости может увеличить продукцию эритроцитов в 6−8 раз, и для развития гемолитической анемии средняя продолжительность жизни эритроцитов должна сократиться до 15 и менее дней. Но если происходит угнетение эритропоэза, она может развиться и при большей продолжительности жизни эритроцитов. Распад эритроцитов может быть вызван их аномалиями (обычно наследственными) или изменениями окружающих условий эритроцитарных клеток (обычно приобретёнными).

В отечественной медицинской литературе гемолитические анемии традиционно делятся на две большие группы — наследственные и приобретённые. Клинически важно подразделять гемолитические анемии на две группы в зависимости от локализации гемолиза — анемии с внутриклеточным гемолизом и с внутрисосудистым гемолизом.

Для группы гемолитических анемий характерна триада признаков: анемия, желтуха, спленомегалия (не всегда). Анемия в крови определяется всегда, за исключением случаев полной компенсации гемолиза эритропоэзом. Желтуха (чаще умеренная), вызванная наличием неконъюгированного билирубина в плазме крови; в моче билирубин не обнаруживается (неконъюгированный билирубин жирорастворим). Возрастает вероятность формирования пигментных по составу камней в желчном пузыре и в желчных протоках. Спленомегалия наиболее характерна для анемий, обусловленных преимущественно внутриклеточным гемолизом (в основном наследственные формы). Могут развиваться язвы на лодыжках (талассемия, серповидноклеточная анемия, наследственный сфероцитоз). Постоянно встречается общий гемосидероз. В ряде случаев встречается «острый нефроз выделения» продуктов гемолиза — гемоглобинурийный нефроз (при анемиях, обусловленных преимущественно внутрисосудистым гемолизом).

Картина периферической крови: выявляется полихромазия (юные формы эритроцитов окрашиваются голубым цветом), ретикулоцитоз, нарушения формы эритроцитов (сфероцитоз, эллиптоцитоз, серповидные эритроциты, фрагментированные эритроциты, стоматоциты).

Костный мозг реагирует на разрушение эритроцитов гиперплазией и поэтому становится розово-красным, сочным в губчатых костях и красным — в трубчатых. В селезёнке, печени, лимфоузлах возникают очаги внекостномозгового (экстрамедуллярного) кроветворения. При микроскопическом исследовании костного мозга выявляется выраженная гиперплазия эритроидного ростка, количество эритрокариоцитов достигает 70% и более. Ускоренным вымыванием эритроцитов из костного мозга объясняется поступление в кровь почти исключительно полихроматофилов. Могут появляться мегалобласты, что объясняется относительной недостаточностью фолиевой кислоты при бурной регенерации эритробластов.

Приобретённые гемолитические анемии.

• · Аутоиммунная гемолитическая анемия. Разрушение эритроцитов вызывают аутоантитела (тепловые и холодовые), связывающиеся с мембранами эритроцитов. Максимальную активность тепловые антитела (Ig G) проявляют при температуре 37 єС. При анемии, вызванной этими антителами, развивается той или иной степени тяжести внесосудистый гемолиз, обычно со спленомегалией. Максимальную активность холодовые антитела (преимущественно Ig М) проявляют при температуре 4 єС. При анемии, вызванной этими антителами, развивается синдром Рейно, проявляющийся на пальцах рук и ног, носу и ушных раковинах. Характерен внутрисосудистый гемолиз. Для аутоиммунных гемолитических анемий характерна положительная реакция Кумбса.
• · Аллоиммунная анемия развивается вследствие связывания антител одного человека с эритроцитами другого. Причины: 1. Ошибка в подборе донора и реципиента при переливании крови; 2. Гемолитическая болезнь новорождённых; 3. Пересадка костного мозга или крупных органов.
• · Гемолитическая анемия, вызванная воздействием химических и физических факторов. Гемолиз эритроцитов может развиваться при попадании в организм химикатов (хлоратов), которые вызывают такой сильный окислительный стресс, что разрущаются даже эритроциты с нормальной активностью глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы. Гемолиз может также развиваться при сильных ожогах и укусах змей и пауков.
• · Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркиафавы-Микели) — редкое клональное заболевание, вызванное мутацией в гене PIGA, активном в стволовых гемопоэтических клетках. Эта мутация приводит к дефекту в фосфатидилинозитоловом якоре, который закрепляет большое количество белков на мембранах клеток. В результате клетки становятся избыточно чувствительными к гемолизу под действием компонентов комплемента. Данная патология нередко дополняется гипоплазией костного мозга, приводящей к нейтропении и тромбоцитопении; рецидивирующими венозными тромбозами крупных вен (печёночной или портальной), железодефицитом и восприимчивостью к инфекциям. Диагностика основана на положительном результате теста на кислотный гемолиз (тест Хэма) и присутствии в крови эритроцитов, не экспрессирующих CD55 или CD59.
• · Анемия, вызванная синдромом фрагментации эритроцитов. Фрагментация эритроцитов возникает при их контакте с неестественными поверхностями (материал искусственных сердечных клапанов, стенки сосудистых протезов), при прохождении через узкие отверстия, частично перекрытые волокнами фибрина (при синдроме ДВС) или в капиллярном русле при аномалиях капилляров (микроангиопатическая гемолитическая анемия). Эти анемии могут возникать при тромбоцитопенической пурпуре, гемолитико-уремическом синдроме, злокачественной гипертензии, преэклампсии и менингококковой септицемии. Гемолиз может быть как внутрисосудистым, так и внутриклеточным. В мазках крови обнаруживаются интенсивно окрашенные фрагменты эритроцитов.
• · Гемолитическая анемия при инфекциях может развиваться при малярии (прямое повреждение эритроцитов), при инфицировании Clostridium perfringens (действие токсинов), при дефиците глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (вызванный инфекцией окислительный стресс), при микроангиопатии (вызванной менингококковой септицемией), при формировании аутоантител (при инфекционном мононуклеозе).
• · Вторичные гемолитические анемии могут развиваться при гемолитико-уремическом синдроме (ГУС), при алкогольной дистрофии печени (редко).

Наследственные гемолитические анемии.

· Анемии, связанные с изменением мембран эритроцитов (мембранопатии): наследственный сфероцитоз, наследственный эллиптоцитоз, овалоцитоз в странах Юго-Восточной Азии, наследственный стоматоцитоз, наследственный акантоцитоз и др.

У представителей европеоидной расы наиболее часто встречающаяся наследственная гемолитическая анемия — наследственный сфероцитоз (наследственный микросфероцитоз Миньковского-Шаффара). Мутация носит аутосомно-доминантный характер и может протекать с различной степенью тяжести как у новорождённых, так и в виде симптоматической гемолитической анемии у лиц старших возрастов. Дефект заключается в нарушении синтеза мембранного белка анкирина, в результате чего большинство эритроцитов приобретает сферическую форму и уменьшенные размеры, снижается их осмотическая резистентность. Повреждённые эритроциты лишаются мембраны при прохождении через ретикулоэндотелиальную систему, особенно через селезёнку (селезёнка обычно увеличена).

Наследственный стоматоцитоз, вероятно, обусловлен дефицитом протеина-1 в мембране эритроцитов. Заболевание наследуется аутосомно-доминантно. В периферической крови обнаруживаются эритроциты-стоматоциты (эритроциты, в центре которых определяется неокрашенный участок в форме рта). У большинства больных выраженных проявлений нет. Можно выявить небольшую желтуху, незначительно выраженную спленомегалию, ретикулоцитоз, анемия может отсутствовать или выражена слабо. Усиление гемолиза возможно при наслоении вирусных инфекций. Приобретённый стоматоцитоз иногда развивается при злоупотреблении алкоголем, злокачественных новообразованиях.

Овалоцитоз в странах Юго-Восточной Азии развивается из-за дефекта гена, кодирующего продукцию мембранного белка (band 3) эритроцитов. У гетерозиготных носителей мутантного гена повышена устойчивость к малярии.

· Анемии, связанные с изменениями метаболизма эритроцитов (эритроцитоферментопатии). Наиболее часто причинами таких анемий являются дефекты глюкозо-6-дегидрогеназы и пируваткиназы.

Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа — первый фермент гексозомонофосфатного пути, с помощью которого эритроциты продуцируют восстановленный НАДФН. При недостатке или дефектах фермента эритроциты становятся восприимчивы к окислительным стрессам. Ген, который кодирует синтез глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, локализован в Х-хромосоме, поэтому его наследование связано с полом. Заболевание чаще проявляется у мужчин; часты дефекты фермента у лиц негроидной расы, а также у населения Средиземноморья, Ближнего Востока и Восточной Азии. Возможно, это связано с тем, что носители мутантных форм данного фермента более устойчивы к малярии. Гемолитические кризы могут возникать при:

• 1. Инфекциях и других остро развивающихся заболеваниях (диабетический кетоацидоз);
• 2. Употреблении некоторых лекарственных препаратов (примахин, нитрофураны, сульфаниламид, ацетилсалициловая кислота, противогельминтные препараты);
• 3. Употреблении конских бобов (и, возможно, других овощей), а также вдыхание их пыльцы.

Гематологические показатели и морфология клеток в мазках крови в промежутках между кризами нормальные.

Во время кризов — признаки активного внутрисосудистого гемолиза. В мазках крови во время кризов видны лишённые гемоглобина эритроциты («пустые» клетки), «надкусанные» эритроциты (дегмациты), «корзинчатые» эритроциты (гемоглобин в их цитоплазме сжат и скапливается в центре клетки) и полихромазия. При прижизненном окрашивании в ретикулоцитах могут обнаруживаться тельца Гейнца-Эрлиха (частицы денатурированного гемоглобина). Гемолиз со временем прекращается, так как в новообразованных эритроцитах активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы повышается. У новорождённых часто появляется желтуха.

Дефект продукции пируваткиназы — одна из главных причин наследственной несфероцитарной гемолитической анемии. Причина заключается в нарушении гликолиза в эритроцитах. Мутация наследуется аутосомно-рецессивно.

Другие типы эритроцитоферментопатий реже сопровождаются гемолитической анемией, однако часто приводят к мышечным дистрофиям и задержке умственного развития.