Полимеры в промышленной технологии лекарств

Курсовая работа Тема:

«Полимеры в промышленной технологии лекарств»

Донецк-2011

Стремительное развитие химии высокомолекулярных соединений (ВМС) в последнее время способствует их широкому использованию в различных отраслях промышленности и народного хозяйства.

Особый интерес представляет применение высокомолекулярных материалов в фармации. При разработке технологии практически всех лекарственных форм используются полимеры. Так, в фармацевтическом производстве ВМС применяются в производстве твёрдых, жидких, мягких лекарственных форм в качестве вспомогательных веществ.

На протяжении всей многовековой истории фармации вспомогательные вещества рассматривались как индифферентные вещества в фармакологическом и химическом отношениях, выполняющие роль формообразователей. Они добавлялись к лекарственным веществам с целью придания им соответствующей формы, удобной для применения, транспортировки и хранения.

Производство современных лекарств предполагает использование разнообразных вспомогательных веществ. Вспомогательные вещества являются обязательным компонентом практически всех лекарственных форм, составляют единую физико-химическую систему с лекарственными веществами и контактируют с организмом вместе с последними. Они регулируют скорость наступления терапевтического эффекта действующего вещества, а также обеспечивают удобство применения и потребительские качества лекарства. Эти вещества могут в значительной степени влиять на фармакологическую активность лекарственных веществ.

Вспомогательные вещества влияют не только на терапевтическую эффективность лекарственного вещества, но и на стабильность лекарственных форм в процессе их изготовления и хранения, что имеет не только медицинское, но и экономическое значение, так как позволяет увеличить срок годности лекарственных препаратов.

Использование в фармацевтической технологии разнообразных вспомогательных веществ, обладающих различным спектром свойств, позволяет значительно упростить технологию многих лекарств, механизировать процессы производства, улучшить их свойства. Кроме того, появляется реальная возможность создания новых, более эффективных лекарственных форм: эмульсий и суспензий для инъекций, различных препаратов пролонгированного действия, таблеток, драже и капсул с ацидорезистентными и влагонепроницаемыми плёночными покрытиями, глазных и стоматологических лекарственных плёнок, желатиновых капсул и микрокапсул, водорастворимых суппозиториев, лекарств в аэрозольной упаковке, капсул для ректального и вагинального введения, трансдермальных препаратов, липосомальных лекарственных форм.

Задачи работы:

1. Охарактеризовать основные классы вспомогательных веществ.

2. Определить основные требования, предъявляемые к ним.

3. Рассмотреть основные пути использования полимерных вспомогательных веществ и определить их основные свойства.

4. Определить современные полимерные вещества, используемые в фармации, их физико-химические свойства, область применения.

Цель работы — выполнение основных задач и раскрытие темы.

1. Общая характеристика вспомогательных веществ

Вспомогательные вещества — это вещества органической или неорганической природы, которые используют в процессе производства и изготовления лекарственных форм для придания им необходимых свойств. Вспомогательные вещества должны быть разрешены к медицинскому применению соответствующей нормативной документацией. Создание эффективных лекарственных препаратов требует применения большого числа вспомогательных веществ.

Выбор вспомогательных веществ должен осуществляться с учетом их влияния на стабильность и на биофармацевтические характеристики готового лекарства. Крайне важно учитывать возможность взаимодействия лекарственных и вспомогательных веществ (причём не только на стадии приготовления, но и в процессе хранения), следствием которого может быть снижение терапевтической эффективности, а в отдельных случаях даже проявление токсических свойств лекарства.

Вспомогательные вещества могут изменять активную кислотность среды (рН) на контактирующих поверхностях, что в свою очередь может приводить к изменению диссоциации действующих веществ, а также характера их всасывания. При разработке любой лекарственной формы в первую очередь должны быть решены вопросы подбора вспомогательных веществ индивидуально для каждого лекарства с учётом возможного их влияния не только на физико-химические свойства лекарственных форм, но и, главным образом, на их эффективность. Некоторые вспомогательные вещества могут также использоваться в качестве лекарственных препаратов.

Вспомогательные вещества оказывают влияние на резорбцию (высвобождение) лекарственных веществ из лекарственных форм, усиливая ее или замедляя, т. е. при использовании вспомогательных веществ можно регулировать фармакодинамику лекарственных веществ (совокупность эффектов, вызываемых лекарственным веществом) и их фармакокинетику (изменение вот времени концентрации лекарственных веществ в органах и тканях). Правильным подбором вспомогательных веществ можно локализовать действие лекарственных средств.

В зависимости от состава лекарственной формы между лекарственными и вспомогательными веществами могут происходить взаимодействия с различными типами связей, а именно: Вандерваальса, водородными, ковалентными, с образованием соединений-включений, комплексов и т. д. В зависимости от характера взаимодействия между компонентами системы могут изменяться скорость и полнота всасывания действующего вещества, изменяться абсорбция вещества с возникновением непредвиденных эффектов и, наконец, возможно усиление лечебного действия. Образовавшиеся комплексы или другие соединения могут облегчать высвобождение действующего вещества из лекарственной формы, повышать его растворимость и способность всасывания или вызывать ингибирование этих процессов, или мало отражаться на процессах высвобождения и абсорбции лекарственного вещества. Естественно, что каждому случаю будет соответствовать определённая степень биодоступности субстанции, определённый уровень её концентрации в биологических жидкостях, которые по существу обусловливают терапевтическую эффективность лекарств.

Следовательно, недопустимо сочетание лекарственного и вспомогательного веществ в соответствующей лекарственной форме без тщательного изучения возможных видов их взаимодействия и влияния этого взаимодействия на фармакокинетику лекарственного вещества. Это одна из главных задач биофармации. Действительно, в эксперименте доказано, что наличие вспомогательных веществ меняет скорость и полноту всасывания многих лекарственных веществ. Так, твин-80 ускоряет абсорбцию витаминов А, D, Е. Полиэтиленоксид резко замедляет абсорбцию фенобарбитала, которая не изменяется в случае использования других барбитуратов, и увеличивает всасывание левомицетина в десятки раз. Биодоступность ацетилсалициловой кислоты увеличивается в присутствии твина-80, салициламида — с поливинилпирролидоном.

Главная роль вспомогательных веществ сводится к модификации фармакокинетики лекарственных веществ и только затем к формообразованию. Такой подход к вспомогательным веществам в системе позволяет фармакотехнологам в большей степени обеспечивать селективность действия лекарственных веществ и уменьшать или даже полностью устранять побочные действия лекарства. Другими словами, научно обоснованное использование вспомогательных веществ лежит в основе создания новых лекарств любого заданного типа действия и назначения: лекарства для детей, гериатрических больных, ветеринарных целей, для применения в дерматологии, хирургии, офтальмологии, проктологии и т. д., а также в основе стабилизации лекарств, прогнозирования их действия, решения других проблем фармацевтической технологии. Только при научно обоснованном применении вспомогательных веществ удается обеспечить необходимое действие лекарственных субстанций; лишь биофармация смогла дать правильное толкование их роли в системе лекарственное вещество — вспомогательное вещество, способствовала исследованиям их взаимодействия и влияния на терапевтическое действие лекарств.

Вспомогательные вещества являются обязательными ингредиентами почти всех лекарственных препаратов и при использовании вступают в контакт с органами и тканями организма, поэтому к ним предъявляются определенные требования:

1. Обеспечение проявления надлежащего фармакологического действия лекарственного средства с учетом его фармакокинетики. Вспомогательные вещества не должны оказывать влияния и изменять биологическую доступность лекарственного средства;

2. Используемые количества должны быть биологически безвредны и биосовместимы с тканями организма, а также не оказывать аллергизирующего и токсического действий;

3. Вспомогательные вещества должны придавать лекарственной форме требуемые свойства: структурно-механические, физико-химические и, следовательно, обеспечивать биодоступность. Вспомогательные вещества не должны оказывать отрицательного влияния на вкус, запах, цвет и др.;

4. Отсутствие химического или физико-химического взаимодействия с лекарственными веществами, упаковочными и укупорочными средствами, а также материалом технологического оборудования в процессе приготовления лекарственных препаратов и при их хранении. Следствием различных взаимодействий может быть снижение эффективности, а в отдельных случаях даже проявление токсических свойств лекарственного препарата;

5. Соответствие в зависимости от степени микробиологической чистоты изготовляемого препарата (как конечного продукта) требованиям предельно допустимой микробной контаминации; возможность подвергаться стерилизации, поскольку вспомогательные вещества иногда являются основным источником микробного загрязнения лекарственных препаратов;

6. Быть стабильными, экономически доступными, по возможности производиться отечественной промышленностью.

2. Полимерные вспомогательные вещества

С целью систематизации, изучения и правильного выбора вспомогательных веществ, применяемых в фармацевтической технологии, их классифицируют по природе веществ и их химической структуре или по влиянию на технологические характеристики и фармакокинетику лекарств. Указанные классификации условны, поскольку во многих случаях вспомогательные вещества могут использоваться по нескольким направлениям.

Особый интерес представляет применение высокомолекулярных материалов в качестве вспомогательных веществ. При разработке технологии практически всех лекарственных форм используются полимеры. Так, в фармацевтическом производстве ВМС применяются в производстве твёрдых лекарственных форм, выполняющих многочисленные функции, такие, например, как устранение неприятного вкуса, дезодорация, предохранение от действия влаги, кислорода воздуха, регулирование продолжительности действия лекарств.

Жидкие лекарственные формы быстро всасываются организмом и оказывают при этом хороший терапевтический эффект, что часто достигается за счёт введения в их состав различных водорастворимых полимеров, выполняющих роль загустителей, стабилизаторов, эмульгаторов, диспергаторов. При этом они не только увеличивают вязкость лекарственных препаратов, снижая при этом скорость седиментации частиц дисперсной фазы, но и предотвращают уменьшение поверхности последних, исключая тем самым их когезию и образование агрегатов вследствие адсорбции одинаковых частиц.

Гидрофильные полимеры, такие, как метилцеллюлоза, натрий — карбоксиметилцеллюлоза, поливинил, полиглюкин, микробный полисахарид аубазидан используются в качестве пролонгаторов для глазных мазей. Пролонгирование и усиление действия объясняется увеличением продолжительности нахождения веществ в конъюнктивальном мешке, медленным, но полным его всасыванием через роговицу.

Макромолекулы полимеров состоят из большого количества повторяющихся группировок или мономерных звеньев, соединённых между собой химическими связями. По химическому составу различают гомополимеры (содержащие одинаковые звенья) и сополимеры (содержащие разные по строению звенья).

В зависимости от строения макромолекулы полимеры подразделяют на линейные (имеющие открытую цепь), разветвлённые и сетчатые (трёхмерная сетка).

Полимеры, имеющие линейную структуру макромолекул, состоят из большого количества последовательно соединённых химическими связями мономеров. Линейные полимеры обладают специфическими свойствами, в частности способностью к образованию анизотропных высокоориентированных волокон и плёнок, а также к так называемым высокоэластичным деформациям. По мере перехода от линейных полимеров к разветвлённым и сетчатым эти свойства становятся всё менее выраженными.

Все полимеры имеют большую молекулярную массу, вследствие этого они нелетучи и не перегоняются, очень чувствительны к воздействию различных внешних факторов. Макромолекулы распадаются под воздействием кислорода и других деструктивных агентов. Большинство полимеров при повышении температуры размягчаются постепенно и не имеют определённой температуры плавления. У этих веществ температура разложения ниже температуры кипения, в связи с этим они могут находиться только в конденсированном состоянии.

Гигантские цепеобразные молекулы полимеров неоднородны, имеют дифильный характер. В природных полимерах почти всегда преобладают гидрофильные группы. Чем больше полярных участков в молекуле полимера, тем лучше она растворяется в воде.

Свойства полимеров зависят не только от размеров молекулы, но и от их формы. Так, полимеры, молекулы которых имеют сферическую форму (крахмал, пепсин, трипсин, панкреатин и др.), представляют собой порошкоподобные вещества и при растворении практически не набухают. Растворы этих веществ имеют малую вязкость даже при сравнительно больших концентрациях. Полимеры с сильно ассиметричными, линейными, вытянутыми молекулами (желатин, целлюлоза и её производные) при растворении сильно набухают и образуют высоковязкие растворы. Растворение полимеров с линейными молекулами сопровождается набуханием, при котором растворение происходит не только путём диффузии молекул растворённого вещества в растворитель, как это происходит при растворении низкомолекулярных веществ, но и путём диффундирования растворителя в ВМС.

По происхождению полимеры делят на природные, или биополимеры (крахмал, камеди, агароид, декстраны, декстрины, пектин, альгинаты, желатин, желатоза, коллаген и др.), синтетические и полусинтетические (целлюлоза и её производные, полиакриламид, карбопол, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, полиэтиленоксид, пропиленгликоль, силиконы и др.).

Синтетические и полусинтетические полимеры широко используются в производстве лекарств в качестве основообразующих, плёнкообразующих средств, пролонгаторов, стабилизаторов.

2.1 Природные полимеры

2.1.1 Кислота альгиновая и альгинаты

Кислота альгиновая, альгинаты используются как стабилизирующие, суспендирующие, склеивающие и улучшающие текучесть таблеточной массы вещества. Это природные полимеры, получаемые из бурых водорослей. Кислота альгиновая и ей соли практически безвредны, не всасываются в кровь, хорошо переносятся организмом, поэтому эти соединения рекомендованы ВОЗ и FDA как вспомогательные вещества. Сейчас за границей кислота альгиновая и альгинаты являются общепризнанными ингредиентами в производстве таблеток. Способность альгинатов поглощать воду в количестве в 200−300 раз превышающем их массу делает их эффективными разрыхлителями. При введении альгиновой кислоты в таблетки в процессе влажной грануляции наблюдается лучшая способность распадаться. Дополнительным преимуществом является связывающая способность, что предотвращает образование пыли при таблетировании, улучшает товарный вид таблеток и уменьшает изнашивание пресс — инструмента машин. Плёнкообразующие способности альгинатов используют для нанесения защитного покрытия на таблетки и драже [13, 25]. В последние годы определилась возможность добавления альгинатов к препаратам в форме капсул и микрокапсул, для получения которых раньше преимущественно использовался желатин.

Введение

в желатиновую массу альгинатов позволяет создавать качественно новый вид капсул с выборочной растворимостью в определенных отделах ЖКТ. Альгинаты используют как пролонгаторы, эмульгаторы, загустители, пенообразователи, стабилизаторы, гелеобразователи [13, 25].

2.1.2 Агар

Агар (Agar) — сухой гидрофильный коллоидный полисахаридный комплекс, в природе встречается в составе водорослей. В промышленности агар получают из водорослей вида Gelimimidium, Gracilaria, Pterocladia, Ahnfeltia экстрагированием горячей водой, предварительно обработанного щелочами сырья, с последующей очисткой полученной вытяжки. Агар содержит 50−80% агарозы и агаропектины (кислые полисахариды). При необходимости возможно разделение агара на эти два компонента. В фармацевтической технологии агар используется как вспомогательное вещество при создании фармацевтических препаратов для орального и наружного использования. Как пролонгатор агар входит в состав препаратов в форме геля, микрокапсул, гранул и таблеток. В состав таблеток агар может добавляться также в сухой форме в количестве 3 — 5% как разрыхлитель, а в составе растительных гранулятов исполняет роль наполнителя. Благодаря способности образовывать гели агар используется в гидрофильных системах как регулятор вязкости, а в суспензиях и эмульсиях — как диспергатор и стабилизатор. Эмульгирующее действие агара незначительно, но он стабилизирует эмульсии благодаря своей высокой вязкости. Вследствие того, что гель образуется при температуре не менее 40 °C, фармацевтические эмульсии готовят при температуре при 42 °C.

2.1.3 Крахмал

Крахмал (Amylum) — смесь природных полисахаридов с общей формулой (С₆Н₁₀О₅)_n. Крахмал состоит из полисахаридов амилозы и амилопектина. Крахмал широко используется в различных отраслях промышленности. При производстве лекарств, особенно гранул, таблеток чаще всего используют картофельный крахмал как разрыхлитель. В производстве таблеток крахмал почти универсален. В составе таблеток крахмал образует систему капилляров, через которые легко проникает вода. Он хорошо набухает, поглощая до 29% воды, в то время как кукурузный и рисовый крахмал набухает до 5−6%. Наилучшим разрыхляющим действием обладает рисовый крахмал, высушенный при температуре 45С и добавленный к готовым гранулам. Также крахмал используется как склеивающий компонент (5−20% раствор), а высушенный — как скользящий компонент или как вспомогательное вещество в процессе дражирования. Крахмал имеет гидрофилизирующие способности и удерживает влагу в гранулах. Благодаря сыпучести и способности прилипать к коже, поглощать влагу и кожный жир, используется в присыпках и пудрах. Кроме того, крахмал может использоваться как составной компонент многих мазей и паст. Крахмал ненабухающий входит в состав лечебных пудр, таблеток и гранул (как скользящее вещество). Крахмал кукурузный используют для изготовления кровозамещающего препарата «Волекам». Крахмал ацетатный используют как загуститель и структурообразователь. Карбоксиметилированный крахмал поглощает воды в 23 раза больше собственного веса. Высокая способность к набуханию в сочетании с высокой скоростью проникновения воды являются причиной высокой скорости высвобождения лекарственного вещества из таблетки и распадаемости. Натрия крахмалгликолят используют как разрыхлитель в пероральных препаратах, которые изготавливают путём прессования или влажной грануляции (2−8%) [10, 13].

2.1.4 Полидекстроза

Полидекстроза — аморфный полимер. Используется в фармацевтической промышленности как вспомогательное вещество при создании твёрдых лекарственных форм (связывающее вещество, защитные оболочки таблеток). Полидекстроза входит в состав сиропов и вязких растворов как текстуратор и структурообразователь. В комбинации с изомальтолом, лактитолом или мальтитолом полидекстроза используется как низкокалорийный наполнитель при создании свободных от сахара фармацевтических композиций в виде сахара, леденцов, пастилок. Аморфность и отсутствие кристаллизационной способности при низких температурах и высокой концентрации обуславливает использование полидекстрозы для контроля процесса кристаллизации полиолов и сахаров в производстве фармацевтических леденцов.

2.2 Синтетические и полусинтетические полимеры

2.2.1 Производные целлюлозы

Целлюлоза

([C₆H₇O₂(OH)_3-x(OP)_x]_n,

где х — число замещённых ОН групп в одной цепи; n — число полимеризации) — полисахарид, являющийся основной составной частью клеточных стенок растений; наиболее распространённый биополимер.

Особое место в группе производных целлюлозы занимают эфиры целлюлозы. Они представляют собой продукты замещения водородных атомов гидроксильных групп целлюлозы на спиртовые остатки — алкилы (при получении простых эфиров) или кислотные остатки — ацилы (при получении сложных эфиров). В фармацевтической практике эфиры целлюлозы используются как стабилизаторы, пролонгаторы, плёнкообразующие, основообразующие вспомогательные вещества.

Целлюлоза микрокристаллическая Целлюлоза микрокристаллическая (Cellulosum microcrystallinum) — очищенная, частично деполимеризованная целлюлоза — в фармацевтической промышленности используются как разрыхлитель (5−15%) или связывающее вещество (20−90%) в таблетках и капсулах (20−90%) при влажной грануляции и прямом прессовании. Целлюлоза микрокристаллическая является скользящим, адгезивным веществом (5−20%), адсорбентом (20−90%) и наполнителем. Целлюлоза микрокристаллическая нетоксична и полностью безопасна, однако потребление большого количества клетчатки может выявлять слабительный эффект, несовместима с сильными окислителями. В комбинации с карагинаном (производитель FMC Biopolymer) используется как водное плёночное покрытие. Также её применяют как носитель для жидких лекарственных форм, растительных экстрактов и масляных растворов. В комбинации с натрия карбоксиметилцеллюлозой используют как суспендирующий агент в фармацевтических препаратах. Целлюлоза микрокристаллическая и гуаровая смола (производитель FMC Biopolymer) используются в производстве жевательных таблеток.

Эфиры целлюлозы В фармацевтической практике среди эфиров целлюлозы широкое распространение получили метилцеллюлоза и натрий-карбоксиметилцеллюлоза. целлюлозы ацетат и целлюлозы ацетатфталат, гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза.

Метилцеллюлоза (Methylcellulose) — длинноцепочная замещенная целлюлоза, в которой примерно 27−32% гидроксильных групп находятся в форме метилового эфира. Метилцеллюлоза очень широко используется в фармацевтической промышленности для производства препаратов для внутреннего и наружного применения. Метилцеллюлоза используется в различной концентрации: объёмный слабительный препарат (5,0−30,0%), мази, кремы, гели (1,0−5, %), эмульгатор (1,0 — 5,0%), глазные лекарства (0,5−1,0%), суспензии (1,0−2,0%), как пролонгатор высвобождения действующих веществ (5,0−75,0%), связывающий компонент для таблеток (1,0−5,0%), плёнкообразователь (0,5−5,0%), компонент, улучшающий распадаемость таблеток и капсул (2,0−10,0%).

Метилцеллюлоза с низкой и средней вязкостью используется как связывающий компонент при производстве таблеток (добавляют в виде сухого порошка или раствора). Например, при влажной грануляции таблеточной массы она исполняет роль склеивающего вещества и добавляется в виде 4−5% водного раствора. Метилцеллюлоза с высокой вязкостью также используется в производстве таблеток для улучшения их распадаемости. Метилцеллюлоза может добавляться к таблеткам как пролонгатор высвобождения действующих веществ. Высокомолекулярная замещенная метилцеллюлоза с низкой вязкостью используется для нанесения покрытий на ядра таблеток путём распыления водных или органических растворов для маскировки вкуса или видоизменений высвобождения действующих веществ. Покрытие из метилцеллюлозы на ядра таблеток также используется перед нанесением сахарного слоя. Метилцеллюлоза с низкой вязкостью используется при производстве эмульсий оливкового, арахисового и минерального масла, а также для суспендирования или производства жидких композиций для перорального применения. Метилцеллюлоза используется в сахарных основах сиропов и других суспензионных основах, где она задерживает оседание частиц (стабилизатор), повышает время контакта действующих веществ, например, антацидов, которые используют в стоматологии. Метилцеллюлоза с высокой вязкостью используется для нанесения тонкого слоя фармацевтического препарата, например, кремов, гелей; 0,5−1% раствор используется как пролонгатор глазных капель. Хотя с этой целью последнее время чаще используют гидромелозу, которая является защитным коллоидом для некоторых действующих веществ (например, антибиотиков). Метилцеллюлоза несовместима с аммония сульфатом, кальция нитратом, дубильными веществами, с растворами, которые имеют высокую концентрацию электролитов и более 50 этилового спирта.

Натрия карбоксиметилцеллюлоза, натрия — КМЦ (Carmellosum natricum) — натриевая соль поликарбоксиметилового эфира целлюлозы (Фармакопея США). Натрия — КМЦ используется при производстве оральных фармацевтических препаратов и препаратов для наружного применения, в первую очередь для повышения их вязкости; в концентрации 4−6% входит в состав мазей, паст как гидрогелевая основа [6], а также препаратов для парентерального применения. Натрия — КМЦ используется также как связывающее и разрыхляющее вещество в производстве таблеток (2−3%), в жидких лекарствах — как анионактивный эмульгатор и стабилизатор эмульсий (увеличивает вязкость водной среды). Водный раствор является слабощелочным, что может вызвать гидролиз действующих веществ. Натрия — КМЦ — один из главных ингредиентов адгезивно — поглощающих систем при лечении проблемных ран, для удаления раневого содержимого, экссудатов, потовыделений. Эта связывающая способность натрия — КМЦ используется в продукции, предназначенной для предотвращения постхирургического прилипания, а также для модификации кинетики высвобождения действующих веществ систем, контактирующих со слизистыми оболочками или восстановленной костной тканью. Инкапсулирование с использованием натрия — КМЦ повышает стабильность и влияет на скорость высвобождения действующих веществ в системе. Известно использование натрия — КМЦ для влияния на цитопротекторное действие. Натрия — КМЦ используется в следующих концентрациях: эмульгирующий агент (0,25−1,0%), структурообразующее вещество (3,0−6,0%), связывающее вещество (1,0−6,0%), инъекции (0,05−0,75%), оральный раствор (0,1−1,0%).

Целлюлозы ацетат (Cellulosi acetas) очень широко используется в фармацевтической промышленности как пролонгатор и корригент вкуса, а также для нанесения полупроницаемого плёночного покрытия на таблетки, особенно на таблетки типа осмотического насоса и имплантанта, которые разрешают контролировать высвобождение активных веществ. Плёнки целлюлозы ацетата в соединении с другими материалами используют для стойкого высвобождения без необходимости делать отверстие в покрытии. Плёнки целлюлозы ацетата используют в терапевтических трансдермальных системах, а также для маскировки вкуса как плёночные покрытия. Например, гранулы ацетаминофена покрывают оболочкой на основе целлюлозы ацетата в жевательных таблетках. Таблетки с пролонгированным высвобождением могут быть получены прямым прессованием, высвобождение может быть также модифицировано путём изменения активности целлюлозы ацетата и с помощью добавления пластификатора. Целлюлозы ацетат нетоксичен, но несовместим с веществами с сильно выраженными кислотными или щелочными свойствами, совместим с такими пластификаторами, как диэтилфталат, ПЭГ, триацетин и триэтилцитрат. При приготовлении растворов целлюлозы ацетат необходимо всегда добавлять к растворителю, а не наоборот [14, 15].

Целлюлозы ацетатфталат (Cellulosi acetas phthalas) используется как материал для получения плёночного кишечнорастворимого покрытия (плёнкообразователь) либо как связывающее вещество для таблеток и капсул. Такие покрытия обеспечивают пролонгированное действие при контакте с сильнокислой реакцией желудочного сока и растворимость в кишечнике. Целлюлозы ацетатфталат обычно используют в твёрдых дозированных лекарственных препаратах или как раствор для покрытия на органическом или водном растворителе либо при прямом прессовании (используют в концентрации 0,5−9,0%). Добавление пластификаторов повышает водостойкость покрытия и является более эффективным. В качестве пластификаторов можно использовать диэтилфталат, диметилфталат, глицерин, пропиленгликоль, триацетинцитрат и другие. Кроме этого, целлюлозы ацетатфталат используют в лекарственных препаратах с контролированным высвобождением активных веществ в комбинации с другими покрывающими агентами, такими, как этилцеллюлоза [5, 13].

Гидроксипропилметилцеллюлоза — гидромилоза (Hypromellose) — доступна в нескольких марках, которые отличаются по вязкости и степени замещения. Фармакопея США присваивает разным по значению маркам ГПМЦ четырёхзначные номера, например, гидроксипропилметилцеллюлоза 1828. Первые две цифры означают процент метоксигрупп (ОСН₃), последние — приблизительное процентное содержание гидроксипропоксигрупп (ОСН₂СН (ОН) СН₃) в перерасчёте на сухое вещество; молекулярная масса колеблется в пределах 10 000−1 500 000. Гидроксипропилметилцеллюлоза в виде порошка стабильна. Однако водные растворы поддаются микробной контаминации, поэтому должны стабилизироваться бензалкония хлоридом (особенно в глазных каплях). ГПМЦ широко используется как загуститель, эмульгатор, гелеобразователь, плёнкообразователь, пролонгатор и глазирующее вещество. В препаратах для перорального использования ГПМЦ используется как связывающее вещество, для плёночного покрытия и как матрица в технологии производства таблеток пролонгированного действия. При влажной и сухой грануляции как связывающее вещество используется в концентрации от 2 до 5%. Растворы гидроксипропилметилцеллюлозы высокой вязкости могут использоваться для контролирования высвобождения веществ из матрицы в концентрации 10 — 80%; для плёночных оболочек — в концентрации 2 — 20% в зависимости от типа гидроксипропилметилцеллюлозы (причём из ГПМЦ низкой вязкости готовят водные растворы, а из ГПМЦ высокой вязкости — растворы в органических растворителях). Как загуститель и суспендирующее вещество ГПМЦ образует более прозрачные растворы, чем метилцеллюлоза, поэтому преимущественно и используется в производстве глазных капель в концентрации 0,45−1,0% (как загуститель глазных капель и искусственной слёзной жидкости). ГПМЦ представляет собой бесцветный загуститель для сиропов. С его помощью можно создавать рецептуры сиропов без сахара или со значительным уменьшением его доли. Как эмульгатор, суспендирующий и стабилизирующий агент ГПМЦ используется в гелях и мазях; как адгезивный агентв пластичных материалах для перевязки и как увлажнитель для жестких контактных линз. Используется гидроксипропилметилцеллюлоза в производстве капсул, а также в косметологии и пищевой промышленности. Схожие с ГПМЦ свойства имеют гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидромелозафталат, метилцеллюлоза [5, 8, 13].

Гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцинат (Hypromellose acetate succinate) доступен в нескольких марках в зависимости от значения рН, при котором распадается полимер (низкое — L; среднее — М; высокое — Н), и от размера его частиц (порошок с хорошей когезией — F; сыпучие гранулы — G). Молекулярная масса — 55 000 — 93 000. Гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцинат обычно используют в оральных фармацевтических препаратах как плёночное покрытие, а именно — как кишечнорастворимый плёнкообразователь для таблеток или гранул. Для получения водорастворимого плёночного покрытия диспергируют порошок гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцината и триэтилсукцинат (как пластификатор) в воде.

Гидроксипропилметилцеллюлозы фталат (ГПМЦ фталат; Hypromellosi phtalas) широко используется при изготовлении оральных препаратов (таблеток, гранул) как обволакивающее вещество (5−10%): растворяется в верхней части кишечника. С этой целью ГПМЦ фталат растворяют в смеси дихлорметан — спирт (1:1) или спирт — вода (8:2) и добавляют в таблетки или гранулы без пластификаторов или других формообразователей. Таблетки, покрытые ГПМЦ фталатом, распадаются гораздо быстрее, чем таблетки, покрытые целлюлозы ацетилфталатом. ГПМЦ фталат может использоваться отдельно или в комбинации с другими растворимыми или нерастворимыми связывающими веществами при производстве гранул с пролонгированным высвобождением действующих веществ. Поскольку ГПМЦ фталат не имеет вкуса и не растворяется в слюнной жидкости, он может использоваться как обволакивающее вещество, которое маскирует неприятный вкус при производстве некоторых таблеток [3,5].

Гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная (Low substituted hydroxypropil cellulose) используется при таблетировании как разрыхляющее и связывающее вещество при влажной грануляции. Также используется для изготовления таблеток методом прямого таблетирования, которые быстро распадаются, а также для пролонгирования действия активных ингредиентов (при высвобождении из матрикса таблетки). Гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная является коммерчески доступным продуктом в различных марках с разным размером частиц и уровнем замещения, HL-11 имеет средний уровень замещения и самый большой размер замещённых частиц, используется как дезинтегрант при прямом прессовании. HL — 21 используется как увлажняющее вещество и дезинтегрант для таблеток при влажной грануляции таблеточной массы. HL — 31 имеет частицы небольшого размера и используется для гранулирования (гранулы имеют небольшой размер и легче просеиваются). Менее замещённые частицы HL — 22 и HL — 32 используются в случаях, когда степень связывания таблетированных частиц не имеет значения. Если необходима высокая степень связывания используют HL — 20 и HL — 30 с высоким замещением частиц. Указанные продукты используют в концентрации 5 — 25%.

Гидроксиэтилцеллюлоза на рынке доступна в нескольких марках, которые отличаются вязкостью растворов и степенью замещения; некоторые марки модифицированы с целью улучшения их диспергированности в воде. Используется в фармацевтических препаратах как неионогенный водорастворимый полимер, в первую очередь, как загуститель в офтальмологических лекарствах и лекарствах для наружного применения. Используется также как связывающее и плёнкообразующее вещество в производстве таблеток, как смягчающее вещество в препаратах, которые применяются при сухости слизистой глаз, ротовой полости и для увлажнения контактных линз. Водные гели гидроксиэтилцеллюлозы могут быть использованы в системах доставки действующих веществ в организм. Концентрация используемой в фармацевтической технологии гидроксиэтилцеллюлозы зависит от растворителя и молекулярной массы серии гидроксиэтилцеллюлозы.

2.2.2 Эфиры полиоксиэтиленалкила

Эфиры полиоксиэтиленалкила — ПАВ серии эфиров полиэтиленгликолей и жирных нормальных спиртов (лауриловый, олеиновый, миристиновые, цетиловый и стеариловый). Эфиры полиоксиэтиленалкила являются смесью полимеров, молекулярные массы которых варьируются и являются средними значениями. Из большого количества этих материалов, представленных на рынке, по 4 типа внесены в ЕФ 2005 [9], БФ, Ф США и 1- в ЯФ 2001. Эфиры полиоксиэтиленалкила используют в производстве фармацевтических и косметических препаратов как эмульгирующие агенты в эмульсиях типа в/м и м/в, стабилизаторы микроэмульсий и как солюбилизаторы эфирных масел, витаминов в маслах, труднорастворимых в воде веществ (ацетат кортизона, гризеофульвин, менадион, хлордиазэпоксид, холестерол) и веществ, которые используются в косметической и парфюмерной промышленности. Эфиры полиоксиэтиленалкила используют также как противопылевые агенты в порошках, как увлажнители и диспергенты, особенно в жидкостях для умывания лица и очищения кожи. Эфиры полиоксиэтиленалкила используют для получения олеосом, гидросом, фосфоросом и пиосом, а также в производстве суппозиториев для повышения высвобождения активных фармацевтических ингредиентов из суппозиторных основ. Эфиры полиоксиэтиленалкила (особенно laureth 23) используются как солюбилизаторы, вещества для покрытия, для обеспечения гидрофильности полимерных наночастиц; поликанол — как солюбилизатор или диспергатор в инъекционных препаратах. Эфиры полиоксиэтиленалкила улучшают проникновение через кожу ибупрофена, метилникотината и клотримазола. Улучшают абсорбцию инсулина из глазных капель и глазных вставок, увеличивают трансбукальную абсорбцию верапамила.

2.2.3 Полиэтиленгликоль

Полиэтиленгликоль, ПЭГ, Макрогол — общее название поликонденсированных полимеров этиленгликоля или полимеризованных полимеров окиси этилена и воды. ПЭГ 300 и ПЭГ 400 используются как растворители и диспергаторы; ПЭГ 600 и ПЭГ 1500 используются как мазевые и суппозиторные основы, ПЭГ 1500 также используют как смягчающее вещество. ПЭГ 4000 и ПЭГ 6000 применяют в качестве компонентов мазевых и суппозиторных основ и как скользящие вещества при производстве таблеток. Такие суппозиторные основы, в сравнении с жировыми имеют преимущества, их можно использовать в тропических климатических условиях, они более стабильны, легко смешиваются с ректальными жидкостями. В то же время имеют и недостатки: боле реакционноспособные, сильнее раздражают слизистую, уменьшают скорость высвобождения лекарственных веществ. ПЭГ — гели повышают активность многих антисептиков (особенно левомицетина) [13, 14]. Их применяют при производстве лекарств с гидрокортизоном, антибиотиками, сульфаниламидами, анестетиками, ферментами. ПЭГ — гели в отличие от мазей на гидрофобных основах обеспечивают поступление лекарственных веществ во все проблемные участки, где скапливается микрофлора, понижают её устойчивость относительно антисептиков. Такие гели можно применять для лечения экссудативных дерматозов. ПЭГ используются в системах с контролированным высвобождением лекарственных веществ. Водные растворы ПЭГ можно использовать как суспендирующий агент, либо для регулирования вязкости других суспендирующих веществ. При использовании с другими эмульгаторами могут стабилизировать эмульсии, а жидкие ПЭГ как растворители при производстве мягких желатиновых капсул. В концентрации до 30% ПЭГ 300 и ПЭГ 400 используется как носители для парентеральных дозированных лекарств, в таблетках используют в качестве пластификаторов, связывающих веществ, пролонгаторов, для получения плёночных покрытий. ПЭГ используют при термопластичной грануляции (смесь растёртых порошков из 10−15% ПЭГ 6000 нагревают до 70−75С; при охлаждении и перемешивании образуются гранулы; технология может быть использована при изготовлении, например, леденцов, когда необходимо пролонгированное высвобождение). ПЭГ используются также для производства уретановых гидрогелей с контролированным высвобождением лекарственных веществ, в инсулиновых микрочастицах (для орального приёма инсулина), в лекарствах под давлением (для улучшения распыления частиц аэрозоля). ПЭГ-наночастицы используются для улучшения оральной биопригодности циклоспорина, а также как носитель для получения биоадгезивных материалов с контролированной доставкой лекарств. ПЭГ входят в рецептуру многих фармацевтических препаратов, улучшают их технологические характеристики, повышают эффективность, проявляют собственный лечебный эффект. Считают, что использованы далеко не все потенциальные возможности ПЭГ в производстве различных лекарственных препаратов.

2.2.4 Поликарбофил

Поликарбофил (Polycarbophil) — полимер акриловой кислоты, связанный с дивинилгликолем. При производстве лекарств поликарбофил используют как загуститель (1%) в кремах, гелях, пероральных суспензиях, трансдермальных гелях, а также как эмульгирующее вещество. Поликарбофил является биоадгезивным веществом для офтальмологических, кишечных, назальных, вагинальных и суппозиторных лекарственных средств. Букальные таблетки с поликарбофилом имеют высокую биоадгезивную и пролонгирующую способность, не проявляют раздражающего действия. Гели с поликарбофилом используют для доставки действующих веществ в ткани ротовой полости и околозубной поверхности, а также в глазных лекарствах. Поликарбофил добавляется в ректальные суппозитории с инсулином, вагинальные гели с эконазолом [5,10].

2.2.5 Кремнийорганические полимеры

Силиконы, полиорганосилоксаны, диметикон — кремнийорганические жидкие полимеры используются как гидрофобилизаторы, пеногасители, антикоррозионное и антиадгезивное покрытие, алопластичный материал, основы защитных мазей, носители активных фармацевтических ингредиентов. Сегодня промышленность выпускает различные виды кремнийорганических полимеров. Однако для фармации наибольшую ценность представляют полиорганосилоксаны (кремнийорганические жидкости и эластомеры). Основными представителями являются олигоэтилсилоксановые (эсилон-4, эсилон-5, ПЭС-1), олигометилсилоксановые (ПМС-15 и ПМС-200) и олигометилфенилсилоксановые жидкости. Они обладают гидрофобными свойствами, что обусловливает их использование в фармации в качестве гидрофобизаторов: силиконирование стеклянной и пластмассовой тары, резиновых пробок, а также гранул и таблеток для внутреннего применения. Порошки и гранулы действующих веществ обрабатывают силиконовыми антиадгезивами с целью повышения их текучести при заполнении матриц для производства таблеток. Специфическую особенность отдельных силиконов угнетать пенообразование используют при ферментации антибиотиков, производстве экстрактов (например, густого экстракта красавки), отгонке спирта из смесей веществ, которые очень пенятся. Силиконы хорошо переносятся аллергизированной кожей, тканями и слизистыми, совместимы со многими лекарственными веществами, что повлияло на использование их как растворителей в производстве препаратов с кортикостероидами, антибиотиками, сульфаниламидами. Силикон под названием «Диметикон» включён в фармакопеи некоторых стран. Используется в эмульсиях типа м/в (добавляют в масляную фазу в концентрации 0,5−5%).

2.2.6 Полиэтиленоксид

Полиэтиленоксид — неионный гомополимерный этиленоксид. На рынке представлены следующие марки: WSR N-10 (80, 750, 3000, 12K, 60K), WSR Coagulant, WSR 205 (1105, 301, 303). В фармации ПЭО используют как связывающее вещество в производстве таблеток в концентрации 5−85%. ПЭО с более высокой молекулярной массой замедляет время высвобождения лекарственных веществ. Такие ПЭО используют как загустители для улучшения показателей вязкости. ПЭО являются адгезивными полимерами.

2.2.7 Полосксамер

Полосксамер — серия тесно связанных между собой блоков кополимеров этилена оксида и пропилена оксида. Согласно ЕФ 2005 существует такие марки полоксамера: полоксамер 124, 188, 237, 338, 407. Полоксамеры широко используются в фармации. Входят в состав внутривенных препаратов в форме жировых эмульсий как эмульгаторы (0,3%), а также как эмульгаторы фторуглеводородов в составе искусственных заменителей крови, как солюбилизаторы (0,3%) и стабилизаторы (1−5%) сиропов и эликсиров; как увлажнители (0,01−5%), наполнители (5−10%) при получении гранул и таблеток; как компоненты мазевых и суппозиторных основ (4−6 или 90%), а также гелей — как гелеобразователи (15−50%).

2.2.8 Карбомеры

Карбомеры, или карбополы (Carbomera) — группа синтетических высокомолекулярных полимеров акриловой кислоты, сшитых аллиловым эфиром сахарозы или пентаэритрита. ЕФ 2005 и БФ 2004 имеют по одной монографии [9], описывающей карбомеры, тогда как Фармакопея США 23 содержит несколько монографий описания индивидуальных видов карбомеров с маркировкой для «орального» и «не орального» применения, которые отличаются вязкостью водных растворов. Сегодня на фармацевтическом рынке они представлены целым семейством торговых марок: Carbopol ETD 2001, 2020, 2050, 934, 940, 941, 974, 980, 981, 1342, 5984 и др. Главное отличие между полимерами различных марок заключается в соотношении количеств сополимеров и количестве поперечных сшивок. Небольшое изменение их числа позволяет получать большое количество различных карбомеров со специфическими свойствами без существенного изменения их молекулярной структуры. Карбополы с индексом «Р» (например, карбопол 971Р) могут использоваться при производстве лекарств, предназначенных для внутреннего применения и аппликаций на слизистые оболочки. Они изготавливаются по специальным технологиям и содержат минимальное количество растворителей. Карбомер позволяет получать высокие показатели вязкости дисперсных систем при низких значениях концентрации, обеспечивать их высокую стойкость при изменении температур (нагревание, охлаждение); неизменность уровня вязкости при широком диапазоне значений рН; высокую коллоидную и микробиологическую стабильность, совместимость с пенетрантами, хорошее высвобождение субстанций; тиксотропность, облегчающая экструзию гелей из туб; легкость нанесения и удаления с поверхности кожи; осмотические свойства гелей и их нетоксичность. Карбомеры широко используются в производстве глазных капель, гелей, кремов, мазей, суппозиторий, эмульсий, суспензий, таблеток, драже, микрокапсул, микроклизм. Их используют как материал для покрытия при производстве терапевтических систем с контролируемым высвобождением фармацевтических субстанций, поскольку они способны в низких концентрациях обеспечить эффективное высвобождение лекарственных веществ, например, из таблеток. Карбомеры имеют хорошие соединительные и адгезивные способности, маскируют вкус активных фармацевтических ингредиентов, совместимы с многими активными и вспомогательными веществами. Качество карбомеров зависит от количества остаточных растворителей (карбопол 934Р даже с небольшим содержанием бензина был исключен из ЕФ 2005). Однако карбомеры с низкими показателями остаточных количеств каких-либо растворителей (кроме «Class I OVI solvens») могут использоваться в Европе. Например, карбопол 971Р или 974Р с низким содержанием остатка этилацетата могут использоваться в оральных препаратах (суспензии, таблетки). В таблетках используют карбомеры сухие или влажные как связывающие вещества или как вспомогательные вещества, которые контролируют высвобождение действующих веществ. В процессе влажной грануляции карбомер используется как водная и спиртово-водная смесь (могут использоваться органические растворители). Липкость влажной массы можно уменьшить за счёт добавления талька. Карбомеры могут использоваться как ингибиторы в желудочных препаратах с пептидами (при производстве матриц-шариков с пролонгированным высвобождением лекарственных веществ) или как биоадгезивные вещества, а также во внутриназальных микросферах магнитных гранул для целевой доставки лекарств в носоглотку и в оральных мукоадгезивных системах с контролированной системой доставки. В эмульсиях м/в для наружного применения карбомеры используют в качестве эмульгаторов. С этой целью карбомеры частично нейтрализуют натрия гидроксидом и частично амином с длинной цепью, например, стериламином. Карбопол 951 использовался как вещество, повышающее вязкость в эмульсионных микросферах. Карбомеры используются в следующих концентрациях: эмульгатор (0,1 — 0,5%), гелеобразователь (0,5 — 2,0%), суспендирующий агент (0,5 — 1,0%), связывающее вещество в таблетках (5,0 — 10,0%).

Доказано, что карбомер-гели эффективны в терапии — улучшают симптомы умеренно-острого синдрома сухих глаз. Карбомеры типа «Р» (карбопол 971Р) — единственные фармацевтические виды полимеров, пригодные к использованию в оральных препаратах и препаратах, контактирующих со слизистой оболочкой. Эти же карбомеры особенно полезны в производстве прозрачных гелей. Технологические процессы с использованием карбомеров экономически выгодные и рентабельные [13, 16, 20].

2.2.9 Производные винилпирролидона

Повидон Повидон, поливинилпирролидон (Povidonum) — синтетический полимер, который состоит преимущественно из линейных 1-винил-2-пирролидоновых групп, со средней молекулярной массой от 10 000 до 700 000. Повидоны, которые используются в производстве лекарств, получают по специальной технологии. В полимере не должны находиться фракции с молекулярной массой более 700 000 (они очень медленно удаляются из организма), а для внутривенного введения важным показателем является молекулярно-массовое распределение, поэтому водные растворы повидона подвергают ультрафильтрации через гидрофильные мембраны. Используется повидон как вспомогательное вещество (носитель, стабилизатор, пролонгатор, солюбилизатор, диспергатор для получения иммобилизированных продуктов (с антибиотиками, ферментами и другими веществами) [19]; как покрытие для таблеток, для увеличения вязкости фармацевтических препаратов), а также как активный фармацевтический ингредиент (плазмозаменитель, дезинтоксикант, антидот). Растворы низкомолекулярного полимера (гемодез, неогемодез (Россия), перистон-Н (Германия) и некомпенсан (Австрия) используются как дезинтоксиканты. Низкомолекулярный повидон может быть использован также как антидот при передозировке антибиотиками. Повидон обладает антисептичным, дезинфицирующим, противогрибковым, антипротозойным и антимикробным действием. На сегодня повидон широко используется в фармации в следующих концентрациях: носитель для лекарств (10−25%), диспергирующее вещество в пределах (5%), глазные капли (2−10%), стабилизатор в пределах (5%), связывающее вещество, солюбилизатор или плёнкообразователь (0,5−5%).

Ценные свойства повидона — растворимость, гидрофильность, высокая склонность к комплексообразованию. При растворении повидона в воде образуются гелевые системы, которые можно использовать в производстве аэрозолей, мазей, глазных, дерматологических, стоматологических лекарственных плёнок, а также суспензий. Повидон используется также как связывающее вещество при производстве многих видов препаратов, совмещается со многими вспомогательными веществами, легко таблетируется, позволяет получить высококачественные таблетки, драже капсулы. Растворы и суспензии становятся более стабильными при добавлении повидона. Повидон используется также как пролонгатор. Полимер с высокой молекулярной массой продолжает действие антибиотиков, салицилатов, барбитуратов, наркотических, анестезирующих и других действующих веществ до нескольких суток. Так, пенициллин, иммобилизированный на повидон, действует сутки, стрептомицин — трое, то есть в 3−4 раза дольше, чем их водные растворы. Присоединение ампициллина к альдегидной группе повидонов позволяет получить продукт с большим антимикробным действием. При иммобилизации антибиотиков на повидон уменьшается их токсичность. Комплекс йода с повидоном не вызывает раздражающего и прижигающего действия. Инсулин в комплексе с сополимером винилпирролидона способен проявлять сахароснижающий эффект на протяжении длительного времени. При производстве суспензий повидон используют как суспендирующий и стабилизирующий агент (полимер повышает вязкость фармацевтической системы, стабилизирует её, выступая как защитный коллоид).