Фактор роста фибробластов

К этой группе относится большое семейство мультифункциональных полипептидов со свойствами митогенов; исходно полученное неверное наименование («Fibroblast Growth Factor») традиционно закрепилось за всей группой. Основная функция состоит в стимулировании пролиферации и дифференцировки клеток эмбриональной мезодермальной и нейроэктодермальной природы. FGFs играют важную роль в процессах эмбрионального развития клеток, репарации, выживания нейронов, при сердечно-сосудистых патологиях, онкогенезе. К этому семейству относится также Фактор роста кератоцитов (KGF). Благодаря высокой степени связывания с гепарином семейство FGFs именуется также как Heparin-binding Cell Growth Factor family.

Структура. Общая характеристика. Первыми были выделены из гипофиза быка (Gospodarowicz, 1984) и идентифицированы как основной (basic FGF) и кислый (acid FGF) факторы. Они структурированы в комбинации по две полипептидные цепи, включающие 146 (basic FGF) и 140 (acid FGF) аминокислотных остатков; имеют 55% гомологию и МВ, соответственно, 16−24 и 15−18 кДа.

В настоящее время известно, по меньшей мере, 23 представителя семейства FGFs, из которых около 10 экспрессируются в структурах развивающегося мозга; при этом basic FGF (FGF-2) и FGF-15 «рассеяны», тогда как FGF-8 и FGF-17 экспрессируются в специфических зонах эмбрионального мозга.

Кислый Фактор (aFGF, FGF-1) обнаруживается преимущественно в нервной ткани, сетчатке, а также в костной ткани и остеосаркоме. Основной Фактор (bFGF, FGF-2), исследованный значительно больше, выполняет функции в нейрональных структурах (гипоталамус, сетчатка глаз и др.), в секретирующих органах (гипофиз, тимус, кора надпочечников), а также в почках, сердце, печени, клетках крови, многих видах опухолей. Оба фактора обладают хемотаксической активностью и стимулируют рост новых капилляров in vivo и in vitro. FGF-2 стимулирует заживление ран и используется в соответствующей терапии; ему приписывается важная роль в репарации нервных клеток после травмы мозга. На РИС. 3 представлено соотношение лигандов Эпидермального ростового фактора и соответствующих им типов рецепторов, а также их экспрессия в различных типах клеток и тканях взрослых животных и эмбрионов.

Рецепторы FGFs (5 изотипов) идентифицированы во многих тканях, включая раковые клетки молочной железы и карциному почек. Установлено, что генетические мутации трех из четырех FGFRs причастны к наследственным заболеваниям, связанным с развитием скелета. Рецепторы аFGF представляют новый тип тирозинкиназы, и их активация модулируется двухвалентными катионами или пирофосфатом.

Характеристика других представителей семейства FGFs.

FGF-4. Белок с МВ 22 кДа; идентифицирован в опухолевых клетках желудка, толстого кишечника, гепатоцеллюлярной карциноме, саркоме Капози. Имеет 42% гомологии и общие рецепторы с bFGF. В здоровых тканях взрослого организма не экспрессируется, однако, играет роль в регуляции эмбриогенеза; выполняет функцию митогенетического фактора для фибробластов и эндотелиальных клеток, промотируя ангиогенез.

FGF-5. Белок с МВ 27 кДа; имеет 45% гомологии с bFGF; экспрессируется в мозге зародышей и некоторых линиях опухолевых клеток.

FGF-7, или KGF (Фактор роста кератоцитов). Впервые получен из кератиноцитов. Структура на 39% гомологична bFGF. МВ 22 кДа. Экспрессируется в фибробластах стромы, отсутствует в нормальных глиальных и эпителиальных клетках. Стимулирует пролиферацию и дифференцировку кератиноцитов и других клеток эпителия.

FGF-9. Именуется также как Glial activating Factor (GAF); выделен из культуры клеток глиомы человека, митоген для фибробластов и олигодендроцитов. МВ 23 кДа.

FGF-10. Получен впервые из эмбриона крысы. Экспрессируется преимущественно в эмбриональных и взрослых клетках легочной ткани; служит митогеном для эпителиальных и эпидермальных клеток (но не для фибробластов). Играет важную роль в мозге, в развитии легких, заживлении ран.

FGF-17. Гепарин-связывающий фактор; преимущественно экспрессируется в мозге эмбрионов. МВ 22,6 кДа.

Новая информация о биологических и медицинских аспектах FGFs.

• · Как и большинство ростовых факторов, FGFs обнаруживают функциональную связь с другими нейрорегуляторами; установлено, что про — или антиапоптическая роль Фактора некроза опухоли (TNF-б) модулируется FGF-2 (Eves et al. 2001).
• · На модели инфаркта мозга, вызываемого окклюзией средней церебральной артерии, исследовалось влияние icv введения bFGF на размеры пораженной зоны и пролиферацию клеток. Basic FGF не влиял на размеры инфаркта мозга, но значительно увеличивал число пролиферирующих клеток (окраска бромдеоксиуридином) (Wada et al. 2003). На модели травматического повреждения мозга у мышей с дефицитом и, наоборот, сверхэкспрессией bFGF установлено, что на отдаленных сроках Фактор стимулировал нейрогенез и защищал нейроны в поврежденной зоне гиппокампа (Yoshimura et al. 2003). FGF-1 (aFGF) положительно влиял на регенерацию дорзальных корешков спинного мозга после их перерезки (Lee et al. 2004).
• · Активация допаминергических D2 рецепторов префронтальной коры и гиппокампа влияла на экспрессию гена FGF-2; данные оцениваются с точки зрения возможной роли Фактора в терапии нейродегенеративных заболеваний типа болезни Паркинсона (Fumagalli et al. 2003). На первичной культуре нейронов установлено, что наряду с IGF, FGF-2 тормозил нейротоксичность амилоидного бета-белка, связанную с активацией JNK, NADH-оксидазы и каспаз-9/3. Этот протективный механизм ассоциируется с возможной ролью FGF-2 в терапии болезни Альцгеймера (Tsukamoto et al. 2003).
• · В экспериментах на минисвиньях подтверждена возможная роль FGF-2 для улучшения перфузии миокарда в условиях длительного стеноза art. circumflex. Позитивное влияние FGF-2 было документировано в течение 3-месячного применения; эти результаты могут иметь значение для терапии ишемической болезни сердца (Biswas et al. 2004). Эти данные ассоциируются с механизмом «инженерной» реконструкции васкулярной ткани, в которой FGF-2 способствует пролиферации и синтезу коллагена в обновляемых структурах культуры клеток аорты человека (Fu et al. 2004).
• · FGF-2 стимулирует развитие капилляров, а также морфогенез эндотелиальных клеток, опосредованный активацией рецепторов VEGFR1 и включением с-Akt-модулин/калмодулинзависимого сигнала (Kanda et al. 2004).