Введение. 
Клиническая фармакология диуретиков

Диуретики (от греч. дйп? сзуйт — мочеиспускание; мочегонные средства) — средства различной химической структуры, тормозящие в канальцах почек реабсорбцию воды и солей, увеличивающие их выведение с мочой; повышающие скорость образования мочи и таким образом уменьшающие содержание жидкости в тканях и серозных полостях.

Существуют разнообразные классификации диуретиков.

С позиций клинической фармакологии, представляется наиболее удобной классификация, предусматривающая деление диуретиков:

• 1) по преимущественной локализации действия в нефроне.
• 2) по ведущему механизму действия.
• 3) по силе клинического эффекта.
• 4) по скорости наступления эффекта и его продолжительности.
• 5) по влиянию на выведение калия (К), магния (Мg), кальция (Са), мочевой кислоты и др.
• 6) по влиянию на КЩР.

Деление диуретиков по преимущественной локализации действия в нефроне

В области клубочка действуют: а) сердечные гликозиды (СГ) и б) производные метилксантина. СГ способствуя увеличению общей и почечной гемодинамики, приводят к увеличению почечного кровотока и величины клубочковой фильтрации. Производные метилксантина (теофиллин, теобромин, кофеин), расширяют сосуды почек, улучшают почечный кровоток и величину клубочковой фильтрации. С этими механизмами связано незначительное увеличение диуреза при применении указанных препаратов. Однако, в большинстве случаев только увеличение клубочковой фильтрации не приводит к заметному увеличению диуреза из-за интенсивной реабсорбции натрия в нижележащих отделах нефрона. Выраженный диурез можно получить лишь блокируя реабсорбцию натрия и воды в канальцах.

Таким образом, указанные препараты не являются диуретиками в истинном их понимании, а их способность незначительно увеличивать диурез используется лишь по специальным показаниям. Например, у больных с сердечной недостаточностью диурез возрастает при назначении сердечных гликозидов и др. Монотерапия ксантиновыми производными в качестве диуретических средств в настоящее время не применяется, однако в сочетании с ингибиторами канальциевого транспорта натрия они могут способствовать мощному диуретическому эффекту.

Из современных препаратов к факультативным диуретикам гемодинамического действия могут быть отнесены антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, агонисты допамина,.

" Истинные" диуретические средства.

Диуретики, действующие на проксимальный каналец нефрона Реабсорбция натрия и воды в проксимальных отделах нефрона подавляется: 1) ингибиторами карбоангидразы и 2) осмотическими диуретиками.

1) Ингибитор карбоангидразы — ацетазоламид (син. диакарб, фонурит) замедляет образование ионов водорода в канальцевом эпителии и уменьшает его секрецию в просвет канальцев и их обмен на ионы натрия. Снижение реабсорбции натрия сопровождается увеличением выведения бикарбонатов.

Ингибиторы карбоангидразы являются слабыми натрийуретиками, так как значительная часть нереабсорбированного в этом отделе натрия реабсорбируется далее в петле Генле и обменивается на ионы калия в дистальном канальце. С этим связан выраженный калийурез при применении диакарба.

Осмотические диуретики.

Маннитол, мочевина. Вводятся внутривенно капельно.

Механизм заключается в увеличении в просвете нефрона малоили нереабсорбируемых осмотически активных веществ. Это сопровождается задержкой воды и снижением концентрации натрия в проксимальных канальцах, что прекращает его реабсорбцию и приводит к поступлению большого объема жидкости и солей в последующие отделы нефрона.

Эффект осмодиуретиков связан также с увеличением ОЦК и объёма внеклеточной жидкости, что приводит к снижению секреции альдостерона и диуретического гормона.

Необходимо обратить внимание на следующие практически значимые моменты: — вследствие значительного увеличения осмолярности (осмотического давления) крови, имеет место активное поступление в кровеносное русло жидкости из полостей и тканей мозга — эффект «промокашки», ввиду чего основными показаниями к назначению осмодиуретиков следует считать их применение в качестве дегидратирующих средств для предупреждения и уменьшения отека мозга; -вследствие наличия в их действии так называемой «гиперволемической фазы» -увеличения ОЦК и внеклеточной жидкости, осмодиуретики противопоказаны при выраженной почечной и сердечной недостаточности, отеке легких.

Диуретики, действующие на всем протяжении петли Генле особенно в ее восходящем отделе — «петлевые диуретики». Фуросемид (син. лазикс, фурантрил, фурезикс, фусид).

Буметанид (син. буринекс, бумекс) Этакриновая кислота (син. урегит, эдекрин) Пиретанид.

Торасемид.

" Петлевые" диуретики поступают в просвет нефрона (в основном за счет секреции и частично клубочковой фильтрации) и с током провизорной мочи достигают восходящего отдела петли Генле, где связываются с рецепторами наружных мембран канальцевых клеток и блокируют энергетические механизмы, обеспечивающие перенос ионов хлора из просвета канальца через базальную мембрану. Первично угнетая, снижая реабсорбцию хлора, «петлевые» диуретики, вторично опосредованно уменьшают реабсорбцию натрия и воды. Препараты этой группы вызывают выраженный натрийурез, хлорурез, калийурез и диурез. При длительном применении в больших дозах возможно развитие гипохлоремии и гипохлоремического алкалоза.

Необходимо отметить, что «петлевые» диуретики могут способствовать улучшению почечной перфузии, перераспределению почечного кровотока. В отличие от других препаратов, они эффективны и при снижении клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин, а фуросемид сохраняет диуретическую активность при снижении ее до 10−5 и даже 2 мл/мин. Увеличение дозы фуросемида вызывает параллельное нарастание диуреза.

У урегита этого действия нет: эффект наступает при увеличении дозы до 200, реже — 400 мг.

Фуросемид помимо диуретического действия способен непосредственно понижать тонус артерий и вен, особенно при внутривенном его введении. Последнее делает его абсолютно показанным в лечении острого отека легких.

Возможно развитие ототоксического действия при внутривенном введении больших доз (накапливается в кохлеарном аппарате внутреннего уха). Этому особенно способствует сочетание с аминогликозидами и цефалоспоринами (фуросемид уменьшает их элиминацию почками).

" Петлевые" диуретики вызывают увеличение экскреции Са2+ и Мg2+. Продолжительное применение может вызвать значительную гипомагнемию у некоторых больных, так как Са2+ активно реабсорбируется в дистальном извитом канальце, «петлевые» диуретики обычно не вызывают гипокальциемию. Однако, при расстройствах, которые сопровождаются гиперкальциемией, экскреция Са2+ может быть значительно повышена путем сочетания петлевых диуретиков с инфузией солевого раствора. Этот эффект весьма важен при лечении больных с гиперкальциемией.

Диуретики, действующие на кортикальный сегмент петли Генле, а также на начальный отрезок дистального канальца — «тиазидовые» диуретики.

Гипотиазид (син. гидрохлортиазид, дихлотиазид, эзидрекс) Циклометиазид (син. навидрекс) Политиазид Хлорталидон (син. оксодолин, гигротон).

Клопамид (син. бринальдикс) Индапамид (син. индап, арифон) Метазолон Тикранафен.

Диуретики этой группы являются одними из наиболее широко распространенных мочегонных препаратов, а гипотиазид ряд авторов считает эталонным мочегонным средством, с действием которого сравнивают другие препараты.

Основным механизмом действия этих препаратов ряд авторов считает угнетение энергетического метаболизма (угнетение Na+, -АТФ-азы), в результате чего снижается реабсорбция натрия и воды.

Определенное значение в мочегонном эффекте имеет подавление карбоангидразы в проксимальном канальце, но значительно более слабое, чем у диакарба.

Угнетая реабсорбцию натрия, они приводят к выраженному повышению секреции калия. Они также повышают выведение магния, что необходимо учитывать при их применении у больных с тяжелой сердечной недостаточностью, т.к. у них обычно отмечается исходно пониженный уровень магния вследствие вторичного гиперальдостеронизма, а дальнейшее снижение магния может способствовать желудочковой аритмии.

В отличие от «петлевых» диуретиков, угнетающих реабсорбцию кальция в петле Генле, тиазиды увеличивают ее в дистальных извитых канальцах, что может привести к гиперкальцемии.

Мочегонный эффект препаратов данной группы уменьшается при снижении скорости клубочковой фильтрации и прекращается при значениях 30 мл/мин, что делает их неэффективными при тяжелой почечной и сердечной недостаточности. Выведение их почками и их эффективность уменьшается при щелочной реакции мочи.

Большинство препаратов этой группы обладают гипотензивным свойством, механизм которого окончательно не установлен. Считают, что они оказывают прямое расслабляющее действие на гладкие мышцы резистивных сосудов, а также нивелируют влияние сосудосуживающих импульсов. Причем, гипотензивный эффект не параллелен натрийуретическому.

Могут вызывать парадоксальное уменьшение диуреза у больных с несахарным диабетом.

" Тиазиды" показаны при идиопатической гиперкальциемии для уменьшения образования кальциевых камней.

Диуретики, действующие на дистальный каналец нефрона (его конечный отрезок и собирательные трубочки.

К диуретикам, действующим на дистальный канадец, относятся ингибиторы альдостерона и блокаторы каналов проницаемости натрия через люменальную мембрану. Так как в дистальном канальце реабсорбируется сравнительно небольшое количество натрия, диуретики, действующие на этом участке нефрона, характеризуются слабым натрийуретическим действием и не могут вызывать значительный водный диурез. Эти препараты препятствуют секреции калия, снижая его экскрецию с мочой, и получили название калийсберегающих диуретиков.

• 1) «Конкурентные» ингибиторы альдостерона — верошпирон (син. спиронолактон, альдактон, спиро), канкреонат калия (солдактон), обладая структурным сходством с альдостероном, связывается со специфическими для альдостерона цитоплазматическими белковыми рецепторами, не позволяя ему проявить своего действия. В результате снижается реабсорбция натрия и секреция калия в этой части нефрона.
• 2) «Неконкурентные» ингибиторы альдостерона — триамтерен (син. дайтек, птерофен), амилорид (син. мидамор, туритрид), дихлорфенамид (син. даранид).

Они, непосредственно оказывая влияние на натриевые ионные каналы апикальной мембраны, уменьшают реабсорбцию натрия и снижают секрецию калия. Выраженность калийсберегающего действия этих препаратов не зависит от содержания альдостерона в плазме крови.