Природные регуляторы — — лекарства будущего

В ходе эволюции живой природы в течение миллиардов лет образовались регуляторные системы организма — генетическая, эндокринная, иммунная, нервная и др. Они функционируют с помощью различных химических соединений — переносчиков информации. Это особые молекулы, являющиеся продуктами метаболизма клеток, которые в результате процессов селекции па молекулярном уровне в ходе эволюции приобрели значение сигналов — индукторов (или репрессоров) различных биохимических реакций.

Среди биорегуляторов различных типов особое место занимают пептидные и белковые гормоны. Гормоны образуются в железах внутренней секреции, переносятся по организму кровеносным потоком и регулируют все виды обмена веществ, рост, дифференциацию тканей и органов, половое созревание и размножение, работу центральной нервной системы и памяти, иммунные реакции и множество других физиологических процессов. Наряду с гормонами желез внутренней секреции не менее существенное значение имеют так называемые тканевые гормоны, или кинины, для которых нет строго локализованных мест образования в организме — ониформируются в точках, где их регулирующее влияние в данный момент необходимо. Кинины в тканях распространяются преимущественно путем диффузии и обычно действуют вблизи места своего образования. Свои регуляторные функции пептидные биорегуляторы в большинстве случаев выполняют, действуя на участки клеточкой мембраны, на расположенные в них ферментные системы и другие функционально активные белково-липидные комплексы. Клеточные мембраны по своим функциям являются как бы панелью управления внутриклеточными биохимическими процессами, а пептидные биорегуляторы — своеобразными ее рычагами.

Исследование механизмов действия пептидных биорегуляторов имеет не только большое теоретическое значение для понимания процессов жизнедеятельности клеток и организма, но и огромную практическую важность для медицины и сельского хозяйства, в особенности животноводства. Нарушение деятельности эндокринных желез и других пептидных биорегуляторов приводит к резким изменениям обмена веществ, что, в свою очередь, является причиной серьезных заболеваний. Уже сегодня пептидно-белковые биорегуляторы находят широкое применение в медицине, например, гормон поджелудочной железы инсулин — для предотвращения сахарного диабета, гормон гипофиза кортикотропин — для предотвращения различных воспалительных процессов, гормон окситоцин — для стимуляции родовой деятельности и т. д. Тканевый гормон ангиотензин используется для повышения кровяного давления и предотвращения шоковых состояний. В сельском хозяйстве гормоны применяют не только при лечении животных, они помогают регулировать их рост и продуктивность.

Ценными свойствами природных биорегуляторов являются их способность давать эффект в весьма низких концентрациях, измеряющихся в сотых или тысячных долях миллиграмма, высокая специфичность и селективность действия. Препарат не накапливается в организме, малотоксичен. Не обладают токсичностью и продукты метаболизма природных биорегуляторов. Продуктами распада пептидных биорегуляторов в организме являются те же аминокислоты, которые образуются при расщеплении пищевых белков.

Однако природные биорегуляторы имеют и ряд серьезных недостатков. И главный из них — кратковременность действия. Пептидные гормоны в организме быстро расщепляются протеолитическими ферментами — период полураспада измеряется в среднем лишь десятками секунд. Это их свойство, столь необходимое для обеспечения гибкости регулирования в живом организме, превращается в серьезную помеху, когда речь идет о применении этих препаратов в медицине или животноводстве: ведь нельзя делать инъекции препарата каждую минуту. Поэтому при исследовании механизма действия, путей метаболизма и принципов организации молекул пептидных биорегуляторов нужно было сосредоточить внимание на выяснении закономерностей, которые позволили бы целенаправленно изменить химическую структуру природных биорегуляторов и создать препарат, лишенный указанных недостатков. Теоретически и практически важные результаты, являющиеся итогом работы 25 лет, получены в институте органического синтеза — одном из ведущих научных центров страны по изысканию новых типов биологически активных соединений и созданию на их базе лекарственных препаратов. Изучение учеными института принципов переноса информации в живой природе привело к раскрытию новых закономерностей организации молекул пептидных биорегуляторов. Полученные данные позволяют целенаправленно конструировать и синтезировать новые аналоги природных гормонов и кининов, селективная способность которых выше, а продолжительность действия в живых организмах на несколько порядков больше, чем у природных прототипов.

Ученые института органического синтеза предположили, что должны существовать какие-то общие принципы кодирования и декодирования информации, записанной в пептидных гормонах и кининах. Если такие принципы существуют, то они должны каким-то образом отразиться в структурах, в общих принципах организации их молекул, в структурных — элементах. В итоге комплексных экспериментальных и теоретических работ, использующих методы и подходы разных наук — биоорганической химии, биохимии, молекулярной фармакологии, кибернетики и др., было доказано, что многие биологически активные пептиды, независимо от их происхождения и биологических функций, имеют один общий функционально активный центр, который участвует в формообразовании молекул и в активации клеточных рецепторов, и что целый ряд молекул в комплексах с клеточными рецепторами имеет не линейную, а квазициклическую структуру.

Фиксация таких структур прочными химическими связями привела к получению высокоактивных, селективно и пролонгирование действующих соединений. Так, например, тканевый гормон брадикинин в организме действует лишь несколько десятков секунд, а после фиксации квазициклической структуры — уже несколько часов.

В настоящее время в лабораториях института получены активные циклические аналоги и в других группах пептидных биорегуляторов. Среди них вещества, стимулирующие иммунную систему, вызывающие биосинтез стероидных гормонов в надпочечниках, соединения, действующие на центральную нервную систему, вызывающие сокращение гладкой мускулатуры, и др. Значительное увеличение селективности и продолжительности действия циклических соединений по сравнению с линейными позволяет полагать, что они найдут практическое применение в медицине и сельском хозяйстве. За последние годы в лабораториях центра синтезирован и исследован ряд биологически активных пептидов — аналогов нейрогипофизных гормонов гипоталамуса и другие нейропептиды.

Наиболее рациональный способ получения пептидных гормонов и кининов — их тотальный химический синтез. Пептидный синтез принадлежит к сложнейшим процессам получения органических соединений, он характеризуется многочисленностью отдельных последовательных химических стадий — от нескольких десятков до сотен в зависимости от величины молекулы пептидного биорегулятора. Институт органического синтеза занимается также разработкой технологических процессов получения пептидных биорегуляторов. На экспериментальном заводе института организован цех пептидного синтеза, в котором внедряются технологические методы, предложенные сотрудниками института. Цех выпускает ряд пептидных препаратов, которые прошли все стадии проверок и разрешены для широкого применения в медицине и сельском хозяйстве. Среди них можно отметить гормон гипофиза окситоцин и его аналог дезаминоокситоцин (стимуляторы родовой деятельности), ангиотензинамид (средство против шоковых состояний), пентагастрин (для диагностики кишечно-желудочных заболеваний), ацетилцистеин (муколитический препарат) и др. Кроме того, в виде опытных партий завод института выпускает сейчас новые оригинальные препараты — циклические аналоги кининов и других пептидных гормонов, иммуностимуляторы. Проблема выпуска брадикинина отечественного производства решена сотрудниками лаборатории пептидов кардиологического научного центра разработавшими оригинальный высокоэффективный способ синтеза этого соединения.