Получение рентгеноконтрастного средства йогексола

Получение рентгеноконтрастного средства йогексола.

Синтез рентгеноконтрастных средств в настоящее время интенсивно развивается. Йогексол (N, N' - бис (2,3 — дигидроксипропил) — 5 — N — (2,3 — дигидроксипропил) ацетамид — 2,4,6 — трийодизофталамид) является одним из наиболее перспективных неионных рентгеноконтрастных средств. Основными достоинствами данного препарата являются высокая стабильность и низкая осмолярность, что делает его существенно более эффективным средством по сравнению с ионными препаратами. Несмотря на обилие существующих методов получения данного реагента, одной из наиболее актуальных задач является разработка новых и совершенствование существующих стадий полного синтеза йогексола с целью упрощения экспериментальной составляющей и повышения выхода как промежуточных продуктов синтеза, так и целевого вещества.

Целью представленной работы было осуществление полного синтеза йогексола, исходя из доступных реактивов.

1. Литературный обзор.

1.1 Использование рентгеноконтрастных средств.

В России первым РКС для внутрисосудистого введения стал монойодсодержащий препарат метиодал (серкозин, 1935), который, несмотря на заметную токсичность, позволил отечественным рентгенологам приобрести собственный опыт проведения ангиографии и урографии. Затем был создан двуйодсодержащий препарат диодон (кардиотраст, 1953) с меньшей токсичностью и более высокой диагностической эффективностью, сравнимой с уроселектаном В.

Параллельно с развитием ангиоурографических средств начался поиск контрастных препаратов для контрастирования желчевыделительной системы. Используя открытый в 1909 г. Феномен избирательного выделения с желчью фенолтетрахлорфталеина, Дорн и Дедрих разработали в 1940 г. препарат билиселектан — йодалфиновую кислоту для приема внутрь. Поиск более совершенных препаратов привел к созданию его аналогов, среди которых наиболее популярными стали йоподат (билоптин) и йопаноевая кислота (холевид).

В 50-е гг. в области контрастной ангиоурографии началась эра трийодбензоатов. В 1950 г. Уоллингфорд и соавт. получили первое трийодсодержащее соединение — ацетризоат. В 1954 г. Ланджекер и Ларсен одновременно синтезировали производное ацетризоата — натрия амидотризоат — действующее вещество препарата урографин. В это же время были найдены наиболее хорошо переносимые катионные компоненты (смесь натрия и меглюмина), которые вошли в состав урографина.

В начале 70-х гг. прошлого столетия началась эпоха неионных РКС. Первым шагом стал метризамид (амипак), разработанный по замыслу шведского радиолога Альмена (1971) и не нашедший широкого применения в связи с нестабильностью. Дальнейшие исследования в области неионных РКС привели к созданию в 1982 г. стабильного и достаточно хорошо переносимого препарата йогексола (омнипак). После этого потребовалось всего 3 года, и закономерным продолжением и развитием всех достоинств неионных РКС стал препарат йопромид (ультравист), отличающийся улучшенными физико-химическими свойствами по сравнению с йогексолом (более низкие осмотичность и вязкость при одновременном повышении максимальной концентрации йода с 350 до 370 мг/мл). В 80-е и более интенсивно в 90-е гг. в мире стали появляться другие мономерные неионные РКС: йопамирон (йопамиро), йоверсол (оптирей), йобитридол (ксенетикс), йоксилан (оксилан), йомепрол (иомерон) и димерный ионный низкоосмолярный препарат йоксагловой кислоты (гексабрикс).

В 1993 г. получено разрешение на клиническое использование димерного неионного изоосмолярного препарата йотролан (изовист) для визуализации сосудов и мочевых путей, а затем миелографии и бронхографии. Несколько позднее разработан другой неионный димер йодиксанол (визипак). Неионные димеры позволяют достичь осмолярности идентичной осмолярности крови, но имеют более высокую вязкость, что приводит к развитию отсроченных побочных реакций.

Анализ физико-химических свойств димерных и мономерных РКС, а также литературные данные показывают, что практически невозможно создать рентгеноконтрастный препарат на основе трийодированного ароматического кольца, который бы в совокупности имел какие-либо выраженные преимущества по сравнению с существующими мономерными неионными РКС. Поэтому наиболее широко в клинике используются именно неионные мономерные РКС.

Развитие методов лучевой диагностики потребовало создания принципиально новых контрастно-диагностических средств — магнитно-резонансных (МРКС) и ультразвуковых (УЗКС) контрастных препаратов.

1.2 Классификация рентгеноконтрастных средств.

Для диагностики различных заболеваний внутренних органов используют рентгеновские лучи, г-излучение, феномен магнитного резонанса, ультразвук и лазерное излучение. По характеру получаемой с их помощью информации современные диагностические средства можно разделить на препараты для функциональной диагностики и препараты, позволяющие получать изображение (контрастировать) отдельных органов или патологических очагов.

В 1967 г. П. В. Сергеев предложил классификацию РКС, в которой предусмотрено выделение двух групп препаратов: пропускающих рентгеновские лучи (рентгенонегативные) и задерживающих их (рентгенопозитивные). К первой группе были отнесены двуокись углерода, азот, кислород и другие газы. Ко второй группе — вещества, как содержащие, так и не содержащие йод. Ряд препаратов, представленных в этой классификации, имеют исторический интерес (например, торотраст, сергозин, кардиотраст). В последние десятилетия в качестве РКС используют новые препараты (например, йопромид).

За всю историю развития РКС в качестве контрастных атомов были изучены многие химические элементы, в частности висмут, барий, тантал, стронций, йод, бром, фтор и др. Из них наиболее оптимальными оказались соединения йода и бария. Начиная с 50-х гг. органические йодсодержащие РКС все шире используют для ангио-, уро-, холецисто-, лимфографии и других разновидностей этих контрастных рентгенодиагностических методов.

После появления в 50-х гг. прошлого века трийодированных производных бензойной кислоты эти органические соединения стали основой многих РКС, которые доминируют в лучевой диагностике. В ближайшем будущем маловероятно появление конкурирующих веществ по следующим причинам:

1. йод — единственный химический элемент, обладающий важными для контрастно-диагностического средства свойствами (он хорошо поглощает рентгеновские лучи, прочно связывается с ароматическими структурами, образует стабильные соединения, практически не метаболизирующиеся в живых организмах и не вызывающие значительных токсических реакций при введении в диагностических дозах);

2. в ароматических структурах на основе трийодбензоата содержание йода достигает 84%, что обеспечивает высокую контрастность диагностических средств;

3. положения 1', 3', 5' бензольного кольца доступны для химической модификации, позволяя создавать диагностические средства с оптимальными биологическими свойствами, хорошей переносимостью и органотропностью.

По химическому строению все органические йодсодержащие РКС можно разделить на циклические и алифатические.

К циклическим йодсодержащим РКС относятся одно-, двухи трийодзамещенные препараты. Из однойодзамещенных веществ применяют только этиловый эфир 10 — (п-йод-фенил) — ундекановой кислоты (отечественный препарат этиотраст, зарубежный — миодил) для миелографии и лимфографии.

Двузамещенные циклические РКС, за исключением пропилйодона, уже изъяты из фармакопейного реестра многих стран, в том числе и из Государственной фармакопеи РФ.

Наиболее распространены трийодзамещенные ароматические РКС, химическую структуру которых в общем виде можно представить следующим образом. Йод, поглощая рентгеновские лучи, определяет контрастные свойства препаратов. Вся остальная часть молекулы выполняет функцию носителя йода, определяя стабильность, токсичность, растворимость и органоспецифичность РКС. Высокая стабильность РКС как при хранении, так и после введения их в организм обеспечивается присоединением атомов йода к ароматическим ядрам, водорастворимость — гидрофильными полярными группировками. К гидрофильным группам, способным активно взаимодействовать с водой, можно отнести полярные структуры (частично заряженные) — амидные, кислотные, гидроксильные и др. Увеличение числа атомов йода в одной молекуле РКС позволяет снизить осмолярность соединения, но увеличивает его вязкость и способность вызывать отсроченные побочные реакции.

В качестве заместителей в положениях 1', 2' и 3' трийодзамещенного бензольного кольца (R₁, R₂ и R₃) используют различные химические структуры (рис. 1):

— R₁ — у ионных РКС чаще всего углеводородная цепочка с кислотной группой или просто кислотная группа, у неионных вместо кислотной группы обычно какой-либо сахар или углеводородная цепочка с гидроксильными группами;

— R₂, R₃ — органические радикалы, придающие веществу большую или меньшую растворимость в воде.

Наличие или отсутствие радикалов в 5' положении (R₃) определяет органотропность РКС: замена атома водорода на органический радикал превращает холецистохолангиографическое РКС в ангиоурографическое.

Таким образом, современные органические йодсодержащие РКС — ионные (соли натрия и меглюмина) или неионные (растворимость которых обеспечивается включенными в структуру гидроксильными группами) вещества, синтезированные на основе трийодзамещенной бензойной кислоты. Все они достаточно гомологичные с точки зрения химии соединения, различия между которыми заключаются в разной химической структуре (в частности, в разном соотношении гидрофильных и гидрофобных групп) боковых цепей в первом, третьем и пятом положениях трийодзамещенной бензойной кислоты.

Значительного повышения безопасности РКС удалось добиться в результате создания неионных препаратов.

Обширные клинические испытания, проведенные в разных странах, неопровержимо доказали превосходство неионных контрастных средств перед ионными по переносимости, что выражается, прежде всего, в уменьшении болевых ощущений у пациентов. Для неионных контрастных препаратов характерна низкая осмолярность (отсутствие нагрузки ионами), позволяющая уменьшить выраженность болевых ощущений при их введении и минимизировать повреждения эндотелия сосудов.

Хорошая растворимость РКС необходима для достижения его высокой концентрации во внеклеточной жидкости при урографии, ангиографии и введении в полости тела. Растворимость ионных и неионных РКС в воде достигается различными способами.

— Ионные РКС в воде распадаются на электрически заряженные частицы — ионы. Распад молекулы на ионы происходит благодаря тому, что ее положительные и отрицательные полюса притягиваются отрицательным и положительным полюсами молекул воды [1,2].

Diatrizoato de sodio.

Diatrizoato de meglumina.

Ioxitalamato de meglumina.

— Неионные РКС растворяются в воде благодаря полярным радикалам, которые несут частичный электрический заряд.

1.3 Существующие способы синтеза рентгеноконтрастного средства йогексола.

Существуют две основных синтетических последовательности синтеза йогексола. Первая основана на патенте США 1983 года [3], вторая разработана позже. Другие многочисленные методики, так или иначе повторяют схему двух выше упомянутых способов и отличаются от них деталями проведения отдельных стадий.

Первой стадией патентной методики является этерификация 5-аминобензол — 1,3 — дикарбоновой кислоты с использованием буанола-1 и пара-толуолсульфокислоты при температуре до 97^оС. Для нейтрализации полученной реакционной смеси используют гидроксид натрия. В результате получают ди-н-бутиловый эфир 5-аминобензол — 1,3 — дикарбоновой кислоты.

Вторая стадия амидирование полученного ди-н-бутилового эфира 5-аминобензол — 1,3 — дикарбоновой кислоты в присутствии 1-амино — 2,3 — дигидроксипропана и метанола, который добавляют после охлаждения смеси.

На третьей стадии происходит йодирование хлористоводородной соли 5-амино-N, N' - бис (2,3 — дигидроксипропил) изофталамида добавлением в четыре приема хлористого йода. Реакцию прекращают добавлением метабисульфита натрия, подщелачиванием до рН равным 3−5 и добавлением дитионита натрия.

Для синтеза 5-ацетамидо — 2,4,6 — трийодо-N, N' - бис (2,3 — дигидроксипропил) изофталамида на четвертой стадии, 5-амино — 2,4,6 — трийодо-N, N' - бис (2,3 — дигидроксипропил) изофталамид суспендируют в смеси уксусного ангидрида и концентрированной серной кислоты, с добавлением к полученному остатку смеси метанола и деионизованной воды. Полученный раствор нейтрализуется соляной кислотой.

Пятой стадией является получение целевого продукта Йогексола для этого 5-ацетамидо — 2,4,6 — трийодо-N, N' - бис (2,3 — дигидроксипропил) изофталамид растворяют в пропиленгликоле с добавлением метилата натрия. В полученный охлажденный раствор добавляется 1-хлор — 2,3 — дигидроксипропан.

Во втором способе первой стадией является йодирование ароматического кольца, с использованием в качестве йодирующего агента свежеприготовленного раствора КICl₂, который добавляют к суспензии 5-аминоизофталевой кислоты. В результате синтеза в качестве основного продукта получают 5-амино — 2,4,6 — трийодбензол — 1,3 — дикарбоновую кислоту.

Вторая стадия основана на получении дихлорангидрида с помощью хлорирующего агента тионилхлорида и добавлением тетраметилмочевины в качестве катализатора. Используют толуол для удаления остатков тионилхлорида из осадка, при этом осадок растворяют в водно-ацетоновой смеси.

Третья стадия амидирования протекает с добавлением к раствору дихлорангидрида 5-амино — 2,4,6 — трийодоизофталевой кислоты безводного ДМА и 1-амино — 2,3 — пропандиола. При этом происходит образование 5-амино — 2,4,6 — трийодо-N, N' - бис (2,3 — дигидроксипропил) изофталамида.

Синтез 5-ацетамидо — 2,4,6 — трийодо-N, N' - бис (2,3 — дигидроксипропил) изофталамида и получение целевого продукта осуществляется по тем же механизмам, что описаны в четвертой и пятой стадиях первой методики синтеза.

1.4 Основные реакции, используемые в синтезе рентгеноконтрастных средств.

1.4.1 Способы введения йода в ароматическую систему.

1. Реакция йодирования аренов (метод Тронова — Новикова [6]) возможна в присутствии таких окислителей, как H₂O₂, HNO₃, ICl, HIO₃. Окислители превращают йод в катион I⁺, который и является действующим электрофильным реагентом:

1) I₂ + HNO₃ + H₂SO₄? 2I⁺ + HSO ^- ₄ + NO⁺₂;

2) C₆H₆ + I⁺? C₆H₆-I + H⁺ + I-C₆H₆-I.

В отсутствии активирующих заместителей непосредственное введение йода можно осуществить, используя азотную кислоту или серный ангидрид для окисления HI до I₂ и, таким образом, для смещения равновесия. Для получения йодбензола смесь 1,5 моля йода и избытка бензола (455 мл) обрабатывают при 50^оС 6,15 молей азотной кислоты в течение 2 часов. Затем смесь нагревают при слабом кипении с обратным холодильником в течение 15 минут. Масло отделяют и перегоняют с водяным паром над NaOH; желтые нитросоединения удаляют обработкой разбавленной соляной кислоты и железными опилками при перемешивании. Йодбензол перегоняют с водяным паром, сушат и перегоняют повторно.

2. Более чистый йодбензол образуется с выходом 74% - 76% по реакции Зандмейера. Рекомендуют перемешивать при 70^оС смесь 0,079 моль йода, 10 г. концентрированной серной кислоты и 100 г. бензола и обрабатывать ее 122 мл 1,5 М раствором надуксусной кислоты в течение 1,5 часов. Последнюю получают перемешиванием 40 г. 30% перекиси водорода и 1 г. концентрированной серной кислоты на бане при 30^оС и добавлением к этой смеси по каплям в течение 3,5 часов 150 г. уксусного ангидрида. После окончания реакции, когда коричневый раствор становится почти бесцветным, смесь разбавляют водой, отделяют органический слой, промывают его, высушивают и перегоняют.

2С₆Н₆ + I₂ + СН₃СО₃Н > 2С₆Н₆I + СН₃СО₂Н + Н₂О.

3. Анилин йодируют, добавляя йод к перемешиваемой смеси амина и водного бикарбоната натрия при 12−15оС. Реакция заканчивают за 30 минут, после чего продукт собирают и кристаллизуют.

С₆Н₅-NН₂ + I₂ + NаНСО₃ + Н₂О > NН₂-С₆Н₄-I.

1.4.2 Способы получения хлорангидридов.

1. Применение трихлорида фосфора. Смешивают в круглодонной колбе 1 моль карбоновой кислоты с 0,4 молями трихлорида фосфора (в расчете на каждую карбоксильную группу), несколько раз встряхивают и оставляют на ночь, защитив от влаги воздуха. Можно вместо этого нагревать 3 часа на водяной бане при 50^оС с обратным холодильником. Затем жидкость декантируют с осевшей на дно фосфористой кислоты и фракционируют. Если температура ацилхлорида ниже 150^оС (в вакууме или при нормальном давлении), то его можно отогнать, не отделяя от фосфористой кислоты.

2. Применение тионилхлорида. Кипятят 1 моль карбоновой кислоты и 1,5 моль тионилхлорида (на каждую карбоксильную группу) с обратным холодильником, закрытым хлоркальциевой трубкой, до прекращения выделения газа. Затем избыток тионилхлорида отгоняют на водяной бане; его можно применять для последующих синтезов. Образовавшийся ацилхлорид перегоняют (в необходимых случаях в вакууме). Если полученный ацилхлорид хотят использовать для дальнейших превращений без очистки, то остатки тионилхлорида удаляют нагреванием смеси на водяной бане в вакууме водоструйного насоса.

1.4.3 Восстановление нитрогруппы в ароматических соединениях.

1. Восстановление хлоридом олова (II). Хлорид олова (II) небольшими порциями прибавляют к раствору или суспензии нитросоединения в концентрированной соляной кислоте, взятой в небольшом избытке. Смесь перемешивают при температуре 20−22^оС до полного растворения осадка. После 12 часовой выдержки при комнатной температуре выпавший осадок отфильтровывают, промывают концентрированной соляной кислотой. Продукт перекристаллизовывают из концентрированной соляной кислоты и сушат в вакуум-эксикаторе над серной кислотой и щёлочью.

2.

3. Восстановление дитионитом натрия. Реакцию проводят в водном щелочном растворе:

4. Восстановление сульфатом железа (II). Раствор FeSO₄7H₂O в воде нагревают до 80−85 ^оС и добавляют раствор ароматического нитросоединения в небольшом объеме водного аммиака. Затем вносят концентрированный объем раствора аммиака, после чего отфильтровывают. Подкисляют фильтрат уксусной кислотой до кислой реакции, после чего отфильтровывают выпавший и всушивают на воздухе.

5. Восстановление железом в соляной кислоте. Восстановление ароматических нитросоединений до соответствующих аминов железом в присутствии соляной кислоты является одним из распространенных методов. К раствору нитросоединения в концентрированной соляной кислоте, взятой в небольшом избытке, прибавляют порциями стружки железа.

2. Экспериментальная часть.

2.1 Используемые реактивы.

1. Изофталевая кислота (C₆H₄(COOH)₂). Т_пл=348⁰С; М=166,14 г/моль. Бесцветные кристаллы. Плохо растворяется в холодной воде, холодной уксусной кислоте. Хорошо растворяется в водных растворах щелочей.

2. Азотная кислота (HNO₃). Т_пл=-41,59⁰С; Т_кип=82,6⁰С; М=63,012г/моль. Бесцветная или желтоватая едкая жидкость, дымящаяся на воздухе.

3. Серная кислота (H₂SO₄). Т_пл=-10,38⁰С; Т_кип=279,6⁰С; М=98,082 г/моль. Прозрачная, желтоватая, маслянистая жидкость с резким запахом. На воздухе медленно испаряется.

4. Соляная кислота (HCl). Т_пл=-114,22⁰С; Т_кип=-85⁰С; М=36,46г/моль. Бесцветная, «дымящая» на воздухе, едкая жидкость.

5. Гидроксид натрия (NaOH). Т_пл=323⁰С; Т_кип=1403⁰С; М=39,997 г/моль. Белое твердое вещество. Притягивает влагу из воздуха и расплывается на воздухе.

6. Дихлорид олова (SnCl₂). Т_пл=247⁰С; Т_кип=670⁰С; М=189,6г/моль. Белый порошок, плавится и кипит без разложения.

7. Йодид калия (KI). Т_пл=686⁰С; Т_кип=1330⁰С; М=166г/моль. Бесцветная кристаллическая соль. На свету или при нагревании на воздухе желтеет.

8. Йодат Калия (KIO₃). Т_пл=560⁰С; М=214г/моль. Белый кристаллический порошок, растворимый в воде.

9. Хлорид калия (KCl). Т_пл=776⁰С; Т_кип=1407⁰С; М=74,55г/моль. Белое кристаллическое вещество без запаха.

10. Аллиламин (С₃H₅NH₂). CH₂=CH — CH₂ — NH₂. Т_пл=-88⁰С; Т_кип=55−58⁰С; М=57,10 г/моль. Бесцветная жидкость с резким запахом.

11. Бисульфит натрия (NaHSO₃). Т_пл= 150⁰С; М=104,06 г./моль. Бесцветное кристаллическое вещество с сероватым оттенком. Хорошо растворим в воде.

12. Тионил хлористый (SOCl₂). Т_пл=104,5⁰С; Т_кип=75,6⁰С; М=118,97 г/моль. Бесцветная дымящаяся на воздухе жидкость, токсичен.

13. Диметилформамид (HCON (CH₃)₂). Т_пл=-61⁰С; Т_кип=153⁰С; М=73,09 г/моль. Гигроскопичная жидкость, смешивается с водой и большинством органических растворителей, за исключением алифатических углеводородов.

14. Хлорангидрид уксусной кислоты (CH₃COCl). Т_пл=-112⁰С; Т_кип=51,8⁰С; М=78,5 г/моль. Бесцветная жидкость с резким запахом. Смешивается с ацетоном и бензолом. Реагирует с водой и этанолом.

15. Пропанол-2 (С₃H₈O). Т_пл=-89,5⁰С; Т_кип=82,4⁰С; М=60,09г/моль. Бесцветная жидкость, хорошо растворимая в бензоле и ацетоне.

16. Муравьиная кислота (HCOOH). Т_пл=8,4⁰С; Т_кип=100,7⁰С; М=46,03 г/моль. Бесцветная жидкость с резким запахом. Смешивается с водой, диэтиловым эфиром и этанолом.

17. Бутанол-1 (С₄H₉OH). Тпл=-89,5⁰С; Ткип=117⁰С; М=74,12г/моль. Бесцветная легковоспламеняющаяся жидкость.

18. Борная кислота (H₃BO₃). Т_пл=170,9⁰С; М=61,83г/моль. Бесцветное кристаллическое вещество, малорастворимое в воде, слабая кислота.

19. Уксусная кислота (СН₃СООН). Т_пл=16,64⁰С (для безводной); Т_кип=117,8⁰С; М=60,05 г/моль. Бесцветная прозрачная жидкость с резким запахом.

20. 3-хлор — 1,2 — пропандиол (C₃H₇ClO₂). Т_кип=123⁰С; М= 110,54 г/моль.

2.2 Нитрование изофталевой кислоты.

В трехгорлую колбу на 250 мл и мешалкой помещали 33,2 г изофталевой кислоты. Затем при помешивании и охлаждении из капельной воронки добавляли 50 мл нитрующей смеси (смесь концентрированных азотной и серной кислот в соотношении 1:2), предварительно охлажденной до 10 ^оС. По окончании добавления нитрующей смеси перемешивание при комнатной температуре продолжали 2 — 3 часа.

После этого реакционную смесь выливали в 300 мл ледяной воды и перемешивали. Осадок отфильтровывали, промывали и очищали. Жидкость отделяли делительной воронкой, водный раствор извлекали один раз эфиром, объединенные органические фракции промывали водой, раствором гидрокарбоната до нейтральной реакции и еще раз водой, сушили хлоридом кальция. Выход 5-нитроизофталевой кислоты составил 33,5 г, что составляет 79,1% от теоретического.

2.3 Восстановление нитрогруппы.

В трехгорлую колбу на 1000 мл, снабженную магнитным якорем, термометром и капельной воронкой, поместили раствор 120 г. дихлорида олова (SnCl₂) в 300 мл концентрированной соляной кислоты и при непрерывном перемешивании и температуре не выше 22^оС вносили небольшими порциями 30 г. 5-нитроизофталевой кислоты. Смесь перемешивали при температуре 20−22^оС до полного растворения осадка. После 24 часовой выдержки при комнатной температуре выпавший осадок гидрохлорида 5-аминоизофталевой кислоты отфильтровывали на фильтре Шотта и промывали 50 мл концентрированной соляной кислоты. В итоге получали 24,1 г гидрохлорида 5-аминоизофталевой кислоты, что составляет 77,9% от теоретического, считая на 5-нитроизофталевую кислоту.

2.4 Йодирование ароматической системы.

15 г. гидрохлорида 5-аминоизофталевой кислоты помещали в трехгорлую колбу (500 мл), растворяли в минимальном количестве воды и нейтрализовали 1 М водным раствором гидроксида натрия, добиваясь образования водной суспензии 5-аминоизофталевой кислоты (до значения рН в пределах 6−7). Затем в течение 1 часа при 50−60 ^оС прибавляли из капельной воронки 130 мл водного 2,1 М раствора дихлорйодида калия.

2,1 М водный раствор дихлорйодида калия (KICl₂) получали по известной методике [7]: В энергично перемешиваемую смесь 71 г. KIO₃, 40 г. KCl, 5 мл концентрированной HCl и 80 мл воды одновременно приливали по каплям раствор 111 г. KI в 100 мл воды и 170 мл концентрированной HCl с такой скоростью, чтобы не происходило выделения хлора. Затем доводили водой объем смеси до 500 мл.

По завершении прибавления водного 2,1 М раствора дихлорйодида калия смесь выдерживали при 50−60⁰С в течение 12 часов и охлаждали до комнатной температуры. Выпадающий в течение 48 часов осадок отделяли на фильтре Шотта и очищали от избытка элементного йода раствором бисульфита натрия. Полученную коричневую массу растворяли в 0,7 М водном растворе гидроксида калия (150 мл) и фильтровали на воронке Бюхнера с бумажным фильтром для удаления нерастворимых примесей. Затем рН раствора доводили до 7 1 М раствором соляной кислоты, после чего прозрачный коричневый раствор обесцвечивали небольшим количеством активированного угля (0,16 г.) при 50 ^oC. Осажденное твердое вещество, полученное после подкисления концентрированной соляной кислотой, отфильтровывали и высушивали в вакуум-эксикаторе. Выход 5-амино — 2,4,6 — трийодоизофталевой кислоты составил 19,81 г. (51,1%).

2.5 Получение дихлорангидрида.

В трехгорлую колбу (250 мл), снабженную магнитным якорем, термометром, капельной воронкой и хлоркальциевой трубкой помещали 15 г. 5-амино — 2,4,6 — трийодоизофталевой кислоты и по каплям добавляли 22 мл свежеперегнанного тионилхлорида (SOCl₂). После добавления небольшого количества ДМФА, служащего катализатором, суспензию перемешивали при 50−60 ^oC в течение 5 часов (наблюдалось выделение пузырьков газа). Затем реакционную смесь нагревали 30 минут при 75 ^oC, избыток тионилхлорида отгоняли при пониженном давлении (использовался водоструйный насос). К полученной массе по каплям добавляли дистиллированную воду (50 мл), после чего полученный осадок отфильтровывали на фильтре Шотта и дважды промывали 25 мл дистиллированной воды. Высушивание осадка производили в вакуум-эксикаторе, получая 10,08 г. целевого продукта (выход 63%).

2.6 Амидирование дихлорангидрида.

К раствору 20 г. дихлорангидрида 5-амино — 2,4,6 — трийодоизофталевой кислоты в 100 мл безводного ДМФА добавляли 10 мл аллиламина в 50 мл ДМФА в течение 30 минут, затем перемешивали раствор в течение 12 часов при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом с целью удаления растворителя, и без дальнейшей очистки использовали в следующей стадии.

2.7 Ацетилирование аминогруппы.

Полученное на предыдущей стадии вещество без выделения растворяли в смеси 100 мл хлорангидрида уксусной кислоты и 1 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь нагревали при 60 ^оС 90 минут и концентрировали под вакуумом, к полученному остатку приливали смесь 50 мл пропанола-2 и 20 мл дистиллированной воды и нагревали до 50 ^оС, одновременно доводя значение рН до 10,5 небольшими добавками гидроксида натрия. После окончания реакции гидролиза, раствор охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали соляной кислотой. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре 18 часов, после чего выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали, получая 12,6 г 5-ацетамидо — 2,4,6 — трийодо-N, N' - бис (аллил) изофталамида (суммарный выход по стадиям 2.6 и 2.7 составил 51,3%).

2.8 Дигидроксилирование двойных связей в аллильных фрагментах.

В трехгорлую колбу на 250 мл, снабженную магнитной мешалкой помещали смесь 50 мл 98%-ной муравьиной кислоты и 10 мл 30%-ного пероксида водорода, после чего порционно прибавляли 20 г. 5-ацетамидо — 2,4,6 — трийодо-N, N' - бис (аллил) изофталамида. Смесь нагревали до 60 ^оС и перемешивали при этой температуре 3 часа. Большую часть воды и муравьиной кислоты отгоняли под вакуумом, после чего полученный продукт перекристаллизовывали из бутанола-1. Выход составил 52%.

2.9 Получение и очистка целевого продукта.

10 г. 5-ацетамидо — 2,4,6 — трийодо-N, N' - бис (2,3 — дигидроксипропил) изофталамида, полученного на предыдущей стадии, растворяли в водном растворе КОН (3,4 г на 10 мл). Затем добавляли 2,1 г борной кислоты и перемешивали раствор в течение 48 часов при 10^оС. Затем к перемешиваемому раствору добавили 1,63 г. 3-хлорпропандиола — 1,2. После добавления реакционную смесь перемешивали еще 48 часов при 10^оС. Полученную смесь разбавляли водой (25 мл), затем последовательно пропускали через две колонки с ионообменными смолами (1 — с катионитом КУ-2, 2 — с анионитом АВ-17). Воду из полученного фильтрата отгоняли под вакуумом, полученный остаток высушивали в сушильном шкафу при 70^оС и затем дважды перекристаллизовывали из бутанола-1, после чего высушивали под вакуумом. Получали 7,92 г. 5 — (N — 2,3 — дигидросипропилацетамидо) — 2,4,5 — трийодо-N, N' - бис (2,3 — дигидроксипропил) изофталамида (йогексола) (выход по данной стадии составлял 72,1%).

2.10 Определение чистоты полученного продукта методом потенциометрического титрования.

0,500 г. полученного продукта помещали в круглодонную колбу на 150 мл, добавляли 25 мл гидроксида натрия концентрацией 50 г./л, 0,500 г. цинковой пыли и несколько стеклянных шариков, после чего полученный раствор кипятили 30 минут с обратным холодильником. После кипячения холодильник промывали 20 мл дистиллированной воды и промывные воды помещали в колбу. Полученный раствор отфильтровывали на фильтре Шотта, добавляя еще 20 мл воды для промывания. К собранному фильтрату приливали 5 мл ледяной уксусной кислоты и сразу же титровали 0,1 М раствором нитрата серебра. Конечную точку титрования определяли потенциометрическим способом. На титрование исследуемого образца было затрачено 17,7 мл титранта, что соответствует 484,4 мг вещества, т.о. содержание целевого вещества в полученном продукте (по йоду) составляет 97%.

2.11 Исследование спектральных характеристик полученных веществ.

ИК-спектры полученных продуктов записывали на приборе ИнфраЛЮМ ФТ-02, в виде таблеток с бромидом калия. Спектры ЯМР на ядрах ¹Н и ¹³С записывали на ЯМР-спектрометре высокого разрешения JEOL ECS-400 (частота 400 МГц) в растворе D₂O. Стандартом служил ТМС.

3. Результаты и обсуждение.

Синтез йогексола, описанный в патенте в настоящее время является классическим и чаще всего применяется для синтеза данного препарата. Наряду с очевидными преимуществами данный метод имеет и некоторые недостатки, основным из которых является осуществление стадии йодирования ароматического кольца на достаточно позднем этапе. Так как эта реакция протекает с не слишком высоким выходом, ее проведение на поздних стадиях уменьшает итоговый выход целевого продукта.

Другой способ синтеза йогексола был предложен в работе. Данный метод отличается тем, что стадия йодирования осуществляет в нем на более раннем этапе. Другим существенным отличием является проведение стадии амидирования карбоксильных групп с использованием дихлорангидрида исходной кислоты, что является более оптимальным вариантом, по сравнению с использованием сложных эфиров в вышеупомянутой патентной методике.

В ряде статей и патентов [5, 9−18] приводится описание различных способов проведения отдельных стадий общего синтеза, разработанных с целью повышения выхода и упрощения экспериментальной схемы синтеза. Так предложен вариант осуществления последней стадии с промежуточным образованием эфиров борной кислоты, отличающийся большим выходом и простотой осуществления по сравнению с исходным методом. В то же время первоначальная методика осуществления данной стадии также была усовершенствована. С целью улучшения чистоты получаемого продукта и уменьшения потерь в процессе его выделения разработаны различные способы его очистки [11,13−15].

В качестве базовой нами была выбрана схема, приведенная в работе. Однако ряд стадий осуществлялся по методикам, приведенным в других работах [5,9], а использование аллиламина в качестве амидирующего агента вместо аминопропандиола являлось оригинальной методикой. Причиной выбора аллиламина являлся тот факт, что при использовании аминопропандиола наряду с основным продуктом N-ацилирования также образуется некоторое количество продуктов O-ацилирования по кислородным атомам аминопропандиола.

Общая выбранная последовательность трансформаций может быть представлена следующим образом:

Для нитрования изофталевой кислоты применялась классическая методика с использованием нитрующей смеси концентрированных азотной и серной кислот. Полученная 5-нитроизофталевая кислота использовалась для дальнейшего синтеза.

В целом, на сегодняшний день существует множество различных методик восстановления ароматических нитросоединений [6−8]. Наиболее широко применяемыми являются методики с применением растворяющихся металлов. Однако использование классического метода восстановления железом в соляной кислоте не привело к желаемому результату, так как полученный продукт восстановления было сложно выделить из реакционной массы (по всей видимости, из-за образования солей кислоты с катионами железа (III)). Поэтому в качестве основной нами была выбрана методика с использованием дихлорида олова в качестве восстановителя.

Поскольку при использовании дихлорида олова в качестве восстановителя конечным продуктом является гидрохлорид 5-аминоизофталевой кислоты, перед реакцией йодирования было необходимо перевести соль в форму исходной кислоты. Это осуществлялось добавлением в раствор гидрохлорида 5-аминоизофталевой кислоты гидроксида натрия до полного выделения кислоты. Методика йодирования была взята из базовой работы. Реагент для йодирования (KICl₂) готовили по известному способу.

В качестве базовой методики получения дихлорангидрида нами была выбрана методика хлорирования 5-амино — 2,4,6 — трийодоизофталевой кислоты хлористым тионилом, описанная в работе. Однако, тетраметилмочевина, применяемая в качестве катализатора в исходной методике, была заменена более доступным диметилформамидом (ДМФА), который, как известно, так же может выступать в роли катализатора взаимодействия кислот с тионилхлоридом.

Отличительной особенностью проводимого синтеза являлось использование аллиламина в качестве амидирующего агента с последующим окислением двойных связей. В целом, используемая методика была аналогична литературной [4], в которой использовался аминопропандиол. В качестве растворителя был выбран обезвоженный ДМФА. Для дигидроксилирования введенных аллильных фрагментов применялась классическая методика окисления с использованием смеси пергидроля (30%) и концентрированной муравьиной кислоты. Данная реакция идет с не слишком высоким выходом, однако в последующем ее можно заменить более эффективным процессом, например, дигидроксилированием по Вудворду.

Последующие стадии введения заместителей в анилиновый атом азота являлись классическими, однако на стадии ацетилирования вместо уксусного ангидрида использовался хлорангидрид уксусной кислоты.

Очистка полученного препарата проводилась также по известной методике [3], включающей обессоливание при помощи ионообменных смол и двукратную перекристаллизацию из бутанола-1.

Полученный целевой продукт представляет собой белый гигроскопичный порошок. ИК-, ЯМР ¹Hи ЯМР ¹³C — спектры полученного продукта представлены в приложении. Как можно заметить, в спектре ЯМР ¹H йогексола присутствует синглет в области 1,8 м.д., соответствующий протонам метильной группы в ацетильном фрагменте, а также широкий ряд мультиплетов в области 3,2−3,9 м.д., обусловленный поглощением остальных протонов, находящихся в структуре йогексола. Помимо данных сигналов, в спектре присутствуют слабо выраженные триплет (0,75 м.д.) и два мультиплета (1,2 и 1,4 м.д. соответственно), наличие которых, по всей видимости, обусловлено присутствием остаточных количеств растворителя, из которого осуществлялась кристаллизация целевого продукта. Эти сигналы соответствуют протонам в структуре бутанола-1.

В спектре ЯМР ¹³C присутствуют следующие сигналы, соответствующие углеродным атомам целевого продукта (м.д.): 22,3; 42,5; 52,3; 64,0 (два близко расположенных сигнала различной интенсивности); 70,0; 89,8; 99,4; 147,9; 150,2; 172,5; 174,9. В спектре также присутствуют сигналы при 13,3; 17,9; 33,3 и 61,8 м.д., наличие которых свидетельствует о присутствии некоторого количества бутанола-1. Таким образом, согласно данным ЯМР, в целевом продукте присутствует незначительная примесь растворителя (бутанол-1), молекулы которого, по всей видимости, связаны водородными связями с молекулами целевого продукта.

Чистота полученного продукта подтверждалась методом потенциометрического титрования (по результатам чистота полученного продукта составила 97%). Температура плавления полученного препарата определялась в диапазоне 260−263С.

Выводы.

1. Осуществлен синтез неионного рентгеноконтрастного средства 5 — (N — 2,3 — дигидросипропилацетамидо) — 2,4,5 — трийодо-N, N' - бис (2,3 — дигидроксипропил) изофталамида (йогексола);

2. Показано, что на стадии амидирования дихлорангидрида 5-амино — 2,4,6 — трийодоизофталевой кислоты вместо аминопропандиола можно использовать аллиламин с последующим дигидроксилированием аллильных фрагментов;

3. Целевой продукт охарактеризован при помощи методов ИК-, ЯМР 1Н — и ЯМР 13С — спектрометрии.

Список источников.

1. Шимановский Н. Л. Контрастные средства: руководство по рациональному применению. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 464 с.

2. Сергеев П. В. Рентгеноконтрастные средства. — М.: Медицина, 1988. — 224 с.

3. Patent USA 4 250 113 (Chemical Compounds / Nordal et al.).

4. Heterocyclic Nonionic X-ray Contrast Agents. 3. The Synthesis of 5 — [4 (Hydroxymethyl) — 2-oxo-3-oxazolidinyl] - 2,4,6 — triiodo 1-, 3 — benzenedicarboxamide Derivatives / Pillai K.M., Diamantidis G., Duncan L., Ranganathan R.S. // J. Org. Chem. — 1994, Vol. 59. P. 1344−1350.

5. Optimisation of the Preparation and Isolation of 5-Amino — 2,4,6 — triiodoisophthalic Acid Dichloride / Gijsen H.J., van Bakel H.C., Zwaan W., Hulshof L.A. // Organic Process Research & Development. — 1999, Vol. 3. P. 38−43.

6. Методы получения химических реактивов и препаратов, Вып. 15. — М.: ИРЕА, 1967, с. 10.

7. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. — М.: Химия, 1968. — 944 с.

8. Физер Л., Физер М. Реагенты для органического синтеза. Том 1. — М.: Химия, 1970. — 438 с.

9. A Selective Process for N-Alkylation in Competition with O-Alkylation: Boric Acid, Borax, and Metaborate as a Cheap and Effective Protecting Group Applicable for Industrial-Scale Synthetic Processes / Bjursvik H.-R., Priebe H., Cervenka J., Aabye A.W., Gulbrandsen T., Bryde A.C. // Organic Process Research & Development. — 2001, Vol. 5. P. 472−478.

10. Patent USA 7 244 864 (Process for the Preparation of N, N-substituted 5-Amino — 1,3 — benzenedicarboxamides /Anneli et al.).

11. Patent USA 6 897 339 (Process for the Production of High Purity Iohexol / Turchetta et al.).

12. Patent USA 6 137 006 (Preparation of Tri-iodo benzene compounds / Thieking et al.).

13. Patent USA 5 847 212 (Process for the Preparation of Iohexol / Wang et al.).

14. Patent USA 5 824 821 (Process for the Preparation of Iodinated Contrast Agents and Intermediates Therefor / Lane et al.).

15. Patent USA 5 705 692 (Process for the Preparation of Iohexol / Wang et al.).

16. Patent Application Publication USA 2011/21 814 (Method for Reducing Aminoisophtalic Acid Bisamide Related Impurities in Preparation of Non-ionic X-ray Contrast Agents / Haaland et al.).

17. Патент РФ 2 173 315 (Способ получения йогексола / Мальте-Серенссен и др.).

18. The synthesis and evaluation of unsymmetrical dimeric X-ray contrast agents / Wynn D.G., Humphries G., Morisson-Iveson V., Nairne J., Newington I.M., Passmore J., Wistrand L.-G. // Tetrahedron Letters. — 2011, Vol. 52. P. 3068−3071.

19. Schreyer R.C. Synthesis of 3-Amino — 1,2 — propanediol and 2,3 — Diaminopropanol / R.C. Schreyer // J. Am. Chem. Soc. — 1951, Vol. 73. P. 4404−4405.

20. Синтезы органических препаратов, сб. 1. — М.: ИЛ, 1949, с. 40.

рентгеноконтрастный йогексол хлорангидрид нитрование.