Лекарственные вещества элементов VII — VI групп периодической системы

VII группа периодической системы р-элементов. Главную подгруппу составляют водород и галогены: фтор, хлор, бром, йод и астат. По содержанию в организме хлор относится к макроэлементам, а остальные — к микроэлементам. В молекулярной форме галогены в природе не встречается, их молекулы имеют высокую реакционную способность, одновалентны. Будучи окислителями, галогены используются как дезинфицирующие вещества. Фтор и бром очень токсичны. Хлор применяется в качестве антисептика для обеззараживания воды. Йод — является лекарственным средством (в виде спиртовых растворов) [2].

Все р-элементы VII группы (галогены), за исключением искусственно полученного радиоактивного астата, физиологически активны и жизненно необходимы.

Существует большое число соединений галогенов с другими элементами, из которых для медицины представляют интерес бинарные соединения галогенов с другими элементами, например с водородом — НС1 или металлом — КВr, NaCl, а также соединения галогенов с кислородом, например хлорная известь 3 CaOCl₂ * Са (ОН)₂ * n Н₂O, выделяющая хлор при взаимодействии с кислотами и обладающая окислительными свойствами.

Таким образом, к лекарственным средствам р-элементов VII группы периодической системы элементовотносятся препараты галогенов и препараты галогенидов [1].

К фармакопейным препаратам галогенидов относятся кислота хлористоводородная (хлороводородная, соляная), натрия хлорид, калия хлорид, натрия бромид, калия бромид, натрия йодид и калия йодид [1].

Йод имеет характерные свойства, отличающие его от других лекарственных веществ. Он летуч при обычной темпера туре, при нагревании возгоняется, образуя фиолетовые пары. Т. пл. 113−114°С. Йод очень мало растворим в воде, растворим в органических растворителях (эфире, хлороформе). В водных растворах йодидов йод растворяется с образованием комплексной соли (полийодида) [4]:

Йод как простое вещество является единственным из всех галогенов фармакопейным препаратом и находит широкое применение в медицине. Фармакопейными препаратами йода являются: йод 5% и раствор йода спиртовой [1].

Определение подлинности. Реакцией, используемой для идентификации йода, является реакция с крахмалом. Образующийся при этом йодокрахмальный адсорбционный комплекс (соединение включения, в котором йод адсорбирован не только на поверхности высокомолекулярного соединения, но и в порах) имеет синюю окраску.

Взаимодействие йода с крахмалом — экзотермический процесс, поэтому при нагревании комплекс легко разрушается (равновесие смещается в сторону обратного, эндотермического, процесса) и синяя окраска исчезает [1]:

Идентифицировать йод можно по окраске его растворов в различных растворителях. Растворы в кислородсодержащих гастворителях (вода, эфир) имеют темно-бурую окраску, а в бескислородных (хлороформ) — фиолетовую [6].

С помощью рентгеноструктурного анализа и других физико-химических методов установлено, что синий йодид крахмала представляет собой соединения включения (клатраты).

Крахмал, представляющий собой смесь двух типов полисахаридов — б — и в-амилозы (линейного) и амилопектина (разветвленного), образует с йодом соответственно клатраты синего (л_max 620−680 нм) и красного (л_max 520−550 нм) цвета. Причем молекула в-амилозы в этих клатратах образует вокруг молекулы йода спираль, каждый виток которой содержит 6 остатков глюкозы [6].

Для количественного определения йода точную его навеску растворяют в растворе йодида калия и титруют тиосульфатом натрия, применяя в качестве индикатора крахмал (до исчезновения синей окраски):

Йодометрическое титрование

Для определения точки эквивалентности целесообразно использовать также метод потенциометрического титрования.

При определении количества йода в растворе йода спиртовом 10% (титрование тиосульфатом натрия) ГФ рекомендует определять и количество йодистоводородной кислоты (HI), которая может образоваться при побочных реакциях окисления этанола.

Для этого обесцвеченный после титрования тиосульфатом раствор титруют раствором щелочи (индикатор — фенолфталеин) [1]. Метод нейтрализации.

Соединения галогенов с водородом — галогеноводородные кислоты. Например, кислота хлористоводородная (соляная) — продукт производства химической промышленности. Получают растворением в воде хлороводорода [2]. Определение подлинности. Соляная кислота образует не растворимые в воде соли, по которым она может быть идентифицирована:

Белый осадок AgCl не растворим в азотной кислоте, но растворим в растворе аммиака [1]:

При нагревании соляной кислоты с диоксидом марганца выделяется токсичный газообразный хлор:

Количественное определение. Концентрацию соляной кислоты можно определить двумя методами:

1) методом нейтрализации (титрование щелочью по метиловому оранжевому — фармакопейный метод):

2) аргентометрическим методом по хлорид-иону:

Соединения со щелочными металлами — галогениды (препараты хлоридов, бромидов, йодидов). Натрия хлорид получают из воды озер и морей, источники калия хлорида — минералы сильвинит или карналлит. Бромиды получают различными способами.

По физическим свойствам представляют собой белые или бесцветные кристаллические вещества без запаха, соленого вкуса, легко (особенно йодиды) растворяющиеся в воде.

Йодиды легко растворяются в этаноле и глицерине по сравнению с хлоридами и бромидами. Испытания на подлинность галогенидов основаны на реакциях с соответствующими катионами и анионами (ГФ XI, вып. 1, с. 159).

Галогенид-ионы также обнаруживают осадочной реакцией с раствором нитрата серебра в азотнокислой среде. При этом образуются труднорастворимые соли галогенидов серебра, которые отличаются по окраске и растворимости в растворе аммиака.

При испытании на чистоту следует контролировать допустимые пределы примесей бромат-, йодат-, цианид-, тиосульфат-, сульфити нитрат-ионов. Хлорид-ион в данных лекарственных веществах определяют по взаимодействию с раствором серебра нитрата; образуется белый творожистый осадок [7]:

Реакцию проводят в присутствии кислоты азотной в качестве вспомогательного реактива, в котором не растворяются галогениды серебра. Особенность серебра хлорида, в отличие от бромида и йодида, заключается в способности легко растворяться в растворах аммиака, натрия карбоната и натрия тиосульфата [7]:

Количественное определение индивидуальных натрия хлорида и калия хлорида по фармакопее проводят методом прямой аргентометрии по Мору. Титрование ведут в нейтральной среде стандартным раствором серебра нитрата в присутствии калия хромата в качестве индикатора [7].

Серебра хлорид (ПР_AgCl = 1,78 Е 10^-10) значительно менее растворим, чем серебра хромат (ПР_{серебра хромата} = 2 Е 10^-12). Поэтому хлорид-ионы осаждаются первыми:

Далее, после полного осаждения хлорид-ионов, выпадает краснооранжевый осадок серебра хромата:

Обязательное условие проведения методики — соблюдение нейтральной или слабо щелочной реакции среды (рН 7,0 — 10,0). В противном случае, в кислой среде, хромат-ион переходит в дихромат-ион и чувствительность индикатора резко понижается. Если определение хлоридов методом Мора невозможно (например, при анализе лекарственных смесей, имеющих кислую реакцию среды, или содержащих вещества реагирующих, наряду с хлоридами, с ионами серебра), применяют метод обратного аргентометрического определения по Фольгарду. При этом хлориды осаждают избытком титрованного раствора серебра нитрата и оттитровывают остаток серебра нитрата стандартным раствором аммония тиоцианата:

В качестве индикатора используют растворы солей трехвалентного железа, например аммония железа (III) сульфата (квасцы железоаммониевые — NH₄Fe (SO₄)₂? 12H₂O), которые с избыточной каплей аммония тиоцианата образуют комплексные соли красного цвета.

В ГФХIII описаны два метода открытия бромид-иона.

А. К 1 мл раствора бромида (2 — 30 мг бромид-иона) прибавляют 1 мл хлористоводородной кислоты разведенной 8,3%, 0,5 мл хлорамина раствора 5%, 1 мл хлороформа и взбалтывают; хлороформный слой окрашивается в желто-бурый цвет [13].

Б. К 2 мл раствора бромида (2 — 10 мг бромид-иона) прибавляют 0,5 мл азотной кислоты разведенной 16% и 0,5 мл серебра нитрата раствора 2%; образуется желтоватый творожистый осадок, нерастворимый в азотной кислоте разведенной 16% и трудно растворимый в аммиака растворе 10% [13].

Первый метод основан на окислении бромид-иона хлорамином в кислой среде в присутствии хлороформа [8]:

Выделяющийся бром растворяется в хлороформе и окрашивает его в желто-бурый цвет. Этот метод удобно использовать для открытия брома в бром-органических соединениях после перевода брома в бромид-ион тем или иным методом. Открытию бромид-иона этим методом практически ничто не мешает. Однако не следует создавать в реакционной массе избыток хлорамина, так как в этом случае вместо желто-бурой окраски возникает желтая, поскольку вместо брома образуется монохлорид брома (BrCl).

Второй метод заключается в действии на исследуемый раствор раствора нитрата серебра в присутствии азотной кислоты Ag⁺ + Br^- => AgBr. Добавление азотной кислоты необходимо для того, чтобы можно было открывать бромид-ион не только в индивидуальных минеральных солях, но и в присутствии в анализируемом растворе веществ, мешающих определению, таких, как органические основания, соли фосфорной и карбоновых кислот и т. д., которые дают осадки с ионом серебра в нейтральной среде, но не дают в азотнокислой.

В этих условиях осадки с ионом серебра образуют лишь хлориди йодид-ионы. Однако бромид серебра нерастворим в карбонате аммония в отличие от хлорида серебра, но растворим в растворе аммиака в отличие от йодида серебра [8].

Бромиды с раствором серебра нитрата образуют желтоватый творожистый осадок [7]:

Йодиды определяют методом Фаянса в уксуснокислой среде (титрант 0,1 М раствор нитрата серебра и адсорбционный индикатор эозинат натрия). Галогениды широко используют в лечебной практике.

Натрия хлорид — основная часть солевых и коллоидно-солевых растворов, применяемых в качестве плазмозамещающих жидкостей.

Калия хлорид — антиаритмическое средство; как источник ионов калия и входит в состав плазмозамещающих жидкостей.

Натрия и калия бромиды назначают в качестве седативных средств. Йодиды применяют при недостатке йода в организме и некоторых воспалительных патологиях.

VI группа периодической системы р-элементов. Из этой группы — халькогенов — особое значение для организма имеет кислород (входит в состав молекулы воды и многих БАВ) и сера (является структурной единицей аминокислот, пептидов, белков и т. д.).

По содержанию в организме они относятся к макроэлементам. Особая роль в проявлении биологической активности отводится селену (микроэлемент), обладающему антиоксидантной активностью. Это свойство селена объясняет широкое использование его соединений в различных лекарственных средствах и в виде биологически активных добавок (БАД) [5].

Вода. В фармацевтической практике используют: воду очищенную, воду для инъекций в ампулах (рН 5,0 — 7,0). Воду очищенную получают дистилляцией, ионным обменом, обратным осмосом. Ее испытывают на чистоту; восстанавливающие вещества путем кипячения в течение 10 мин смеси, состоящей из воды, разведенной серной кислоты и раствора перманганата калия, при этом должно сохраняться розовое окрашивание. Содержание нитратов и нитритов регистрируют по отрицательной реакции с дифениламина в концентрированной серной кислоте (не должно появляться голубое окрашивание). Испытания на хлориды, сульфаты, соли кальция и тяжелые металлы проводят в соответствии с требованиями ГФ [5].

Микробиологическая чистота: не более 100 микроорганизмов в 1 мл и не более 3 бактерий группы кишечной палочки в 1 л. Применяют для приготовления микстур и жидкостей наружного применения.

Вода для инъекций должна быть апирогенной и не должна содержать антимикробных консервантов или других добавок.

Описание. Бесцветная прозрачная жидкость без запаха [14].

рН. От 5,0 до 7,0 (ОФС «Ионометрия», метод 3). К 100 мл воды очищенной прибавляют 0,3 мл насыщенного раствора калия хлорида.

Кислотность или щелочность. К 20 мл воды для инъекций прибавляют 0,05 мл 0,1% раствора фенолового красного. При появлении желтого окрашивания оно должно измениться на красное от прибавления не более 0,1 мл 0,01 М раствора натрия гидроксида.

При появлении красного окрашивания оно должно измениться на желтое от прибавления не более 0,15 мл 0,01 М раствора хлористоводородной кислоты [14].

Микробиологическая чистота. Общее число аэробных микроорганизмов (бактерий и грибов) не более 10 КОЕ в 100 мл. Не допускается наличие Еscherichia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa в 100 мл.

Для анализа микробиологической чистоты воды для инъекций отбирают образец в объеме не менее 1000 мл. Исследование проводят методом мембранной фильтрации в асептических условиях в соответствии с методами ОФС «Микробиологическая чистота», п. 12. Бактериальные эндотоксины. Менее 0,25 ЕЭ/мл (ОФС «Бактериальные эндотоксины») [14].

Водорода пероксид — очень слабая кислота, проявляющая как окислительные, так и восстановительные свойства. Устойчива в чистом виде в водных растворах, однако присутствие солей тяжелых металлов, диоксида марганца, следов щелочей, окислителей и восстановителей, пылинок резко ускоряют процесс ее разложения. Для установления подлинности препаратов используют реакцию образования окрашенных в синий цвет перекисных соединений (смеси надхромовых кислот и пероксида хрома), растворимых в эфире. Подлинность. 1.

Качественная реакция. К 1 мл субстанции прибавляют 0,2 мл серной кислоты разведенной 16% и 0,25 мл 0,02 М раствора калия перманганата; раствор должен постепенно обесцветиться с выделением газа [15].

2. Качественная реакция. К 0,1 мл субстанции прибавляют 0,2 мл серной кислоты разведенной 16%, 2 мл эфира, 0,2 мл 5% раствора калия дихромата и взбалтывают; эфирный слой должен окраситься в синий цвет.

Количественное определение. Около 1,0 г (точная навеска) субстанции (точная навеска) помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают. К 10,0 мл полученного раствора прибавляют 5 мл серной кислоты разведенной 16% и титруют 0,02 М раствором калия перманганата до слабо розового окрашивания [15].