Химические несовместимости. 
Фармацевтические несовместимости в разных лекарственных формах и пути их преодоления

К химическим несовместимостям относятся несовместимости, обусловленные химическим взаимодействием ингредиентов. Несовместимость наблюдается только тогда, когда реакция протекает до конца.

Скорость реакции значительно возрастает при нагревании и увеличении концентрации действующих веществ. С наибольшей скоростью взаимодействие происходит в жидких лекарственных формах. В мягких, особенно безводных, оно резко замедляется, а в твердыхпрактически не протекает.

Классификация химической несовместимости

Классифицировать химические несовместимости можно двояко:

• 1) по визуальным признакам протекающих реакций: образование осадка;
• 2) изменение цвета, запаха и выделение газов, изменения, протекающие без видимых внешних проявлений;
• 3) по типу химической реакции: окислительно-восстановительные, обмена, гидролиза, вытеснения, нейтрализации.

Мы будем придерживаться классификации по визуальным признакам протекающих химических реакций. Тем более что одно и то же внешнее проявление, например осадки, могут возникать в лекарственных препаратах в результате разных химических процессов. Образование осадков. Эта группа несовместимостей — самая распространенная и в основном проявляется в жидких лекарственных формах. Различают образование осадков ядовитых и неядовитых. Часто выделившиеся неядовитые осадки не обладают терапевтической активностью исходных веществ и значительно изменяют характер воздействия лекарства на организм. Выпадение осадков из растворов может привести к неправильной дозировке, что особенно важно для осадков, представляющих ядовитые или сильнодействующие вещества. Поэтому такие лекарственные препараты отпускать нельзя. Причины образования осадков могут быть самые различные: осаждение алкалоидов, азотистых оснований, сердечных гликозидов, дубильных веществ, производных барбитуровой кислоты, сульфаниламидных препаратов, соединений тяжелых металлов, антибиотиков; вытеснение слабых кислот (оснований) из солей более сильными кислотами (основаниями), реакции окисления-восстановления, нейтрализации, обмена. Образование осадков алкалоидов и азотистых оснований происходит под влиянием щелочей, аммиака и водорастворимых карбонатов, гидрокарбонатов, боратов, барбитуратов, солей сульфаниламидов, двузамещенных фосфатов, солей тяжелых металлов, соединений йода с калия йодидом, дубильных веществ. Даже щелочное мыло может вызвать сразу или через некоторое время выделение осадка. Как правило, большая часть алкалоидов в виде солей хорошо растворяется в воде, поэтому и используется всегда в водных растворах. При изучении стабилизации инъекционных растворов и глазных капель мы отметили, что соли слабых оснований и сильных кислот устойчивы лишь в кислой среде.

В щелочной среде многие слабые основания малорастворимы в воде и выпадают в осадок. Чтобы в дальнейшем было легче ориентироваться в возможности образования осадков, следует обратиться к таблице растворимости в воде азотистых оснований и оснований алкалоидов. Следует учитывать, что некоторые алкалоиды и азотистые основания не осаждаются щелочами (или веществами, обусловливающими в результате их гидролиза щелочную среду) вследствие значительной растворимости их оснований в воде, например, кодеин, эфедрин. Легко растворимо в воде и основание пилокарпина, но в щелочной среде образуется изопилокарпин, который терапевтически значительно менее активен. Хинин и кодеин не осаждаются аммиаком, а морфин растворим в избытке щелочей. Не осаждаются щелочами также основания пилокарпина, термопсина, эфедрина, платифиллина вследствие значительной растворимости в воде. Образование осадков солей слабых оснований и сильных кислот зависит от рН среды. Обычно чувствительны к щелочной среде соли морфина, атропина, папаверина, никотина, димедрол, дибазол. А. А. Фелсберг и В. А. Шидловска (кафедра технологии лекарств Рижского медицинского института) исследовали совместимость алкалоидов и азотистых оснований с веществами щелочного характера в микстурах и каплях. Вещества щелочного характера они разделили на две группы, условно обозначив одну группу слабощелочными, другую — сильнощелочными веществами. В группу слабощелочных были включены вещества, значение рН растворов которых менее 8,0, — кофеин-бензоат натрия, гексаметилентетрамин. В группу сильнощелочных вошли вещества, значение рН растворов которых более 8,0, — эуфиллин, барбитал натрий, натрия гидрокарбонат, норсульфазол-натрий и др. Слабощелочные вещества в разбавленных растворах (микстурах) осаждают только основания дибазола и папаверина, в концентрированных растворах (каплях) — еще хинина и спазмолитина. Сильнощелочные вещества не совместимы с дибазолом, папаверина гидрохлоридом, хинина гидрохлоридом, спазмолитином и димедролом в микстурах и каплях, а с кодеина фосфатом и этилморфина гидрохлоридом — в каплях. Не следует кодеин (сильное основание) сочетать с этилморфина гидрохлоридом, папаверином и другими более слабыми основаниями алкалоидов. Дибазол, папаверина гидрохлорид и хинина гидрохлорид не совместимы в жидких лекарственных препаратах с бромидами, йодидами, бензоатами и салицилатами. Димедрол и спазмолитин не совместимы в жидких препаратах с йодидами и салицилатами, а с бромидами и бензоатами — только в каплях. Кодеина фосфат и этилморфина гидрохлорид практически совмеcтим во всех лекарственных формах с бензоатами и салицилатами, в микстурах — также с бромидами и йодидами.

В каплях и других концентрированных растворах появляется труднорастворимый в воде осадок гидробромидов или гидроиодидов. Платифиллина гидротартрат совместим с бензоатами, салицилатами и бромидами, в микстурах совместим также с йодидами, в каплях с йодидами может образоваться осадок; эфедрина гидрохлорид совместим с бензоатами, салицилатами и галогенами как в микстурах, так и в каплях. Рассмотрим случаи образования осадков алкалоидов и азотистых оснований на примерах сочетаний, наиболее часто встречающихся в рецептуре.

Rp.: Papaverini hydrochloridi 0,15.

Natrii hydrocarbonatis 5,0.

Aquae purificatae 100 ml.

Tincturae Valerianae 5 ml.

Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день Незначительная часть натрия гидрокарбоната расходуется на нейтрализацию кислот из настойки валерианы, реакция раствора остается щелочной — рН будет 9,0. Основание папаверина выпадает в осадок уже при рН = 6,4 и практически нерастворимо в воде. Лекарство по рецепту не отпускается.

Rp.: Cocaini hydrochloridi 0,5.

Natrii tetraboratis 4,0.

Aquae purificatae 200 ml.

Misce. Da. Signa. Примочка Натрия тетраборат обусловливает щелочную среду раствора рН = 9,3, что обязательно приведет к выпадению в осадок основания кокаина, растворимость которого 1:170. Так как в осадке ядовитое вещество, лекарство больному не отпускается. Образование осадков алкалоидов может сопровождаться и другими явлениями, так как щелочнореагирующие вещества могут взаимодействовать не только с алкалоидами, но и с другими компонентами лекарственного препарата. Алкалоиды-основания могут вытеснять в осадок другие основания алкалоидов, являющиеся более слабым основанием.

Rp.: Solutionis Aethylmorphyni hydrochloridi 1% 10 ml.

Codeini 0,15.

Misce. Da. Signa. По 15 капель 3 раза в день Раствор кодеина в данном лекарственном препарате будет иметь рН = 9,5 (реакция сильнощелочная), поэтому будет образовываться осадок основания этилморфина (растворимость 1:500). Подобно солям алкалоидов ведут себя соли слабых органических азотистых оснований в щелочной среде. В частности, не совместимы со щелочнодействующими веществами такие синтетические заменители морфина, как лидол, промедол и др. Не совместимы с веществами щелочного характера и синтетические заменители кокаина: новокаин, дикаин. В щелочной среде неустойчивы также растворы прозерина, спазмолитина, дибазола, промедола, димедрола, этакридина лактата и некоторые другие вещества. Алкалоиды группы пурина (кофеин-бензоат натрия и эуфиллин) устойчивы только в сильнощелочной среде. В кислой и даже в слабощелочной выпадают в осадок их основания. Алкалоиды группы пурина легко вступают во взаимодействие с солями других алкалоидов и азотистых оснований. Однако кофеин и теофиллин не всегда находятся в осадке, так как сравнительно хорошо растворимы в воде и наличие их в осадке зависит от количества растворителя.

Rp.: Solutionis Euphyllini 2,5% 10 ml.

Dimedroli 0,1.

Misce. Da. Signa. По 5 капель 3 раза в день. Образование основания димедрола происходит при рН = 8,0 или выше. Растворы эуфиллина имеют более высокую щелочность. Образуется белый кристаллический осадок, который состоит из основания димедрола и теофиллина. В данной прописи воды недостаточно для растворения всего образовавшегося теофиллина. Лекарственный препарат больному отпустить нельзя, так как в осадке находятся сильнодействующие лекарственные вещества. Осадки солей алкалоидов наблюдаются в тех случаях, когда в результате реакции обмена получаются труднорастворимые соли алкалоидов.

Rp.: Cocaini hydrochloridi Chinini hydrochloridi a—a 0,1.

Zinci sulfatis 0,05.

Sol. Acidi borici 2% 10 ml.

Misce. Da. Signa. По 2 капли в оба глаза.

При сочетании цинка сульфата с хинина гидрохлоридом образуется белый кристаллический осадок хинина сульфата, растворимость которого в воде 1:800. Он образуется сразу после приготовления лекарственного препарата, который не должен быть отпущен больному. Подобные прописи очень разнообразны, могут изменяться количества компонентов или их ассортимент. Образование осадка хинина сульфата чаще всего наблюдается в глазных каплях. Потенциальные несовместимости алкалоидов и азотистых оснований с дубильными веществами представляют собой их сочетания с танином, водными извлечениями, экстрактами, настойками из лекарственных растений, содержащих дубильные вещества. Это могут быть отвары из коры дуба, корневища змеевика, корневищ и корня кровохлебки, корневища лапчатки, листьев толокнянки, жидкие экстракты боярышника, водяного перца, калины и др.

Rp.: Omnoponi 0,3.

Tannini 4,0.

Tincturae Valerianae 6 ml.

Aquae purificatae 180 ml.

Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день. Образуется светло-коричевый мелкий аморфный осадок танатов алкалоидов опия. Осадок ядовит, лекарственный препарат по рецепту не отпускается. Встречаются случаи, когда с отваром листьев толокнянки сочетаются в одной прописи несколько компонентов, каждый из которых реагирует с дубильными веществами:

Rp.: Decocti foliorum Uvae Ursi ex 10,0 — 200 ml.

Coffeini-natrii benzoatis 1,5.

Extracti Belladonnae 0,15 Hexamethylentetramini 4,0.

Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день. В результате химического взаимодействия образуется обильный хлопьевидный осадок, основную массу которого составляют танаты гексаметилентетрамина и кофеина. Свойство дубильных веществ образовывать нерастворимые осадки с алкалоидами в виде танатов алкалоидов используется для идентификации алкалоидов. Образование осадков сердечных гликозидов происходит в лекарственных препаратах с тяжелыми металлами, дубильными веществами, солями алкалоидов и галогенами.