Законодательная база. 
Государственный и общественный контроль клинических исследований

В современном мире основным принципом проведения клинических исследований является добровольное участие людей и защита их безопасности, т. е. базой для проведения исследования становятся здоровье пациентов и их безопасность, приоритет их интересов над интересами науки и компаний-спонсоров, уважение человеческого достоинства. Но такое положение в данной сфере было не всегда, достаточно долгое время не существовало регламентированного законодательства, а также этических норм проведения клинических исследований.

Так, например, Департаментом здравоохранения США проводилось исследование течения не леченного сифилиса (Tuskegee syphilis experiment) на 399 афроамериканцах в городе Таскиги в 1932 г. 33] Участники этого исследования не были уведомлены об участии в исследовании, об их заболевании, о том, что их заведомо оставляют без лечения. В тоже время в 1947 г. началось повсеместное лечение сифилиса пенициллином (была выявлена высокая эффективность от его применения), но исследование не останавливается, и запрещает участникам получить бесплатную государственную медицинскую помощь. 31] Исследование продолжается до 1972 г. и прекращается только после публикации о нем в средствах массовой информации.

Другим примером проведения клинических исследований, где нарушались права участников, является применение сульфаниламидных препаратов как лечение инфекций. В 1935 г. применяли сульфаниламид у детей. Данное вещество плохо растворяется в обычных растворителях, поэтому его разводили в диэтиленгликоле (химический аналог антифриза) и потом назначали пациентам. Доклинических испытаний данного химического раствора не проводилось, поэтому безопасность его использования для организма не была доказана. В октябре 1937 г. были зафиксированы 9 смертей от приема данного средства — погибло 8 детей и 1 взрослый. После выявления ужасающих последствий применения этого средства проводили мероприятия по изъятию препарата из обращения. Как результат в ходе исследования погибло 107 человек, большинство из них были детьми. 15].

После этого случая в 1938 г. правительством США был принят закон «О пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах» (Federal Food, Drug and Cosmetic Act). Это позволило начать контролировать безопасность использования пищевых продуктов, лекарственных препаратов и косметических средств. Эту задачу взяло на себя Управление поконтрою за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA). С принятием этого закона производители должны были проводить исследование по безопасности применение нового средства, полученные результаты предоставлять на проверку в FDA, и только после этого получать разрешение на продажу. Кроме того, данный закон расширил права FDA по контролю информации (заявления об эффективности) на сопроводительной документации к препаратам (к такой документации относились все этикетки, письменные, печатные или графические материалы). По своей сути данный закон стал первым правовым барьером для выхода лекарственных средств на фармацевтический ранок, появился предварительный контроль безопасности и эффективности продукции, которая поступает к потребителю. 16].

Кроме того, до закрепления в Нюрнбергском кодексе в 1947 году нормы о строго добровольном участии людей в клинических исследованиях, права пациентов не соблюдались, достаточно часто участники просто не знали о своем участии в исследовании, за их безопасностью никто не следил. Нюрнбергский кодекс был принят Нюрнбергским трибуналом после завершения процесса, в ходе которого были обнародованы факты нечеловеческих экспериментов нацистских врачей над миллионами людей. Нюрнбергский кодекс — это первый международный документ, который вводит этические принципы для проведения исследований с участием человека. Основной принцип этого документа в том, что для участия человека в исследовании необходимо его добровольное осознанное согласие после предоставления полной информации и необходимых пояснений о продолжительности, характере, цели, методах, способах проведения исследования, о предполагаемых опасностях, последствиях для физического и психологического здоровья участника. Данные принципы стали основой для дальнейшего развития международного и национального законодательства в данной области. 13].

Однако основным толчком для разработки и внедрения в повсеместную практику этических принципов проведения клинических исследований стало происшествие, которое произошло в 1959;1961 годах с использованием препарата талидомида. Талидомид — это не прошедший достаточных доклинических и клинических испытаний препарат, который не был зарегистрирован в США, но его начали использовать в клинической практике как средство от утренней тошноты для беременных женщин и для облегчения засыпания. Интересным фактом является то, что он не был зарегистрирован, но его образцы присылали врачам для раздачи пациентам. Как результат сложившихся обстоятельств сначала в ФРГ, а потом еще в 40 странах были зарегистрированы случаи рождения детей с врожденной аномалией развития фокомелией (фокомелия — «тюленьи конечности» — врожденные дефекты трубчатых костей, которые расположены близко к туловищу, как у тюленей, при этом формируются нормальные или рудиментарные кисти и стопы). В период с 1956 по 1962 г. более 10 тыс. детей по всему миру родились с подобными пороками развития.

Вероятность спонтанного возникновения такого заболевания крайне низкая, поэтому проводились попытки выяснить зависимость между использованием талидомида и возникновением таких дефектов. После неудачных попыток провести зависимость были проведены проспективные наблюдения за беременными, которые принимали талидомид. В результате этих наблюдений исследователи смогли сделать достоверные выводы о зависимости между применением талидомида и развитием фокомелии. 15].

В 1998 году Управление поконтрою за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA) после многочисленных исследований утвердило талидомид как средство для лечения множественной миеломы и проказы. В схему применения данного лекарственного препарата входит сложная система безопасности и обучение по его использованию. В нее входит контроль за врачами, назначающими препарат, и пациентами, которые его получают. Пациенты обязаны использовать максимально эффективную дозировку, им запрещается становиться донорами крови и спермы, а также они обязаны использовать максимально эффективную контрацепцию.

Главный вывод, который был сделан по результатам этой истории, состоит в том, что обращение лекарственных средств должно осуществляться под государственным контролем, регистрация нового препарата может быть осуществлена только после получения полноценных и объективных данных проведенных клинических исследований. Поэтому в 1962 году в США была принята поправка Кефовера-Харриса (Эстес Кефовер — сенатор от штата Теннеси, Орен Харрис — представитель штата Арканзас) к закону «О пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах» (Kefauver-Harris Amendment, 1962), которую также называют поправкой об эффективности препарата (Drug Efficacy Amendment). 15].

С принятием этой поправки появилось требование к компаниям-производителям предоставлять в FDA доказательства эффективности и безопасности лекарственных препаратов, точную информацию о полученных побочных эффектах, т. е. предоставление полных данных доклинических и клинических исследований. Было закреплено получение обязательного информированного согласия пациента на участие в клиническом исследовании. После принятия этой поправки FDA инициировала ретроспективную оценку эффективности одобренных ранее препаратов (Drug Efficacy Study Implementation— DESI). [15].

В соответствии с принципами, впервые закрепленными в Нюрнбергском кодексе в 1947 году, в 1964 году Всемирной медицинской ассоциации была создана Хельсинская декларацияэто не нормативный документ, это набор этических принципов проведения исследований с участием человека. [7] Первая редакция была принята в июне 1964 года в городе Хельсинки, после этого было проведено девять пересмотров, последний произошел в 2013 году. [23] Согласно последней версии Хельсинской декларации главным документом является информированное согласие, которое может быть дано не только непосредственным участником исследования, но и представителем пациента, если он является недееспособным лицом, в частности несовершеннолетним либо человеком с физической или психической неполноценностью, из-за которой он не способен дать информированное согласие самостоятельно.

Еще один важный документ в данной сфере — это Конвенция Совета Европы о защите прав человека и человеческого достоинства в связи с применением достижений биологии и медицины Овьедо (Испания) 1997 г, а также Дополнительный протокол о биомедицинских исследованиях несут юридическую силу для всех стран, присоединившихся к Конвенции и ратифицировавших ее. [14, 18] В данных документах описаны основные современные принципы проведения клинических исследований в соответствии с основными правами участников и этическими нормами общества. Контроль проведения клинических исследований совершенствуется, что ведет к постоянному изменению, дополнению и развитию подобных документов.

Таким образом, за соблюдением правовых норм проведения клинических исследований в каждой стране следят контролирующие органы. При планировании проведения исследований для регистрации нового лекарственного средства или медицинского изделия и последующего выведение его на фармакологический рынок компания-производитель (спонсор) должна предоставить все данные об исследовании в контролирующий орган выбранной страны. Данные должны быть предоставлены в полно объеме, в том числе и данные о неблагоприятных явлениях, поскольку их отсутствие может привести к принятию неправильного решения со стороны контролирующего органа. 39].

Кроме того, в США, например, контролирующий орган — FDA может ревизовать документы со всей информацией о ходе исследования уже после того как оно было проведено. Такая процедура проводится для оценки правильности выполнения процедуры проведения клинического исследования, и может проводиться как в случайном порядке, так и вызванная какой-то причиной. В США достаточно жесткая правовая система проведения исследований, поэтому многие американские фармацевтические компании переместили проведение некоторых своих клинических исследований за границу. Это позволяет не только избежать многих постановлений со стороны FDA, так как FDA ревизует исследования, проводимые не на территории США, менее часто, чем американские исследования, но и также позволяет снизить затраты на проведение исследований (в некоторых странах) и увеличивает количество проводимых исследований в более короткий промежуток времени. 27,36].

Выведение проведения клинических исследований в другие страны может быть очень выгодным, поскольку в разных странах существуют различные нормативные требования и законодательство для проведения исследований, а также разные возможности по их осуществлению. Приблизительно 40% всех клинических испытаний теперь проводят в Азии, Восточной Европе, и Центральной Америке и Южной Америке. Это связано с тем, что нет обязательной системы регистрации клинических испытаний в этих странах, и многие компании-производители (спонсоры) пользуются этим и не следуют европейским директивам в своих действиях. В 2006 году WEMOS (организация защиты здравоохранения, отслеживающая клинические испытания в развивающихся странах) и Центр по изучению транснациональных корпораций (the Centre for Research on Multinational Corporations) подготовил обзор о 22 известных примерах неэтичных клинических испытаниях, восемь из которых были проведены в Индии. 26].

Начиная с 1980;х, ведется работа по согласованию выполнения протоколов клинических исследований в странах Европейского союза. В это время возникла совместная инициатива регулирующей промышленности по международной координации при согласовании со стороны Европы, Японии и Соединенными Штатами, которую назвали Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для применения человеком (ICH)после 1990. 48].

В настоящее время, большинство программ клинических испытаний следует рекомендациям ICH, нацеленным на «обеспечение на то, чтобы лекарства хорошего качества, безопасные и эффективные были зарегистрированы самым эффективным и рентабельным способом. Эти действия проводятся в интересах здоровья потребителей и здравоохранения, чтобы предотвратить ненужное дублирование клинических испытаний на людях и минимизировать проведение испытаний на животных, без ущерба для нормативных обязательств по безопасности и эффективности «. [46].

Деятельность в данной сфере в нашей стране регламентируется международными соглашениями, российским законодательством и отдельными стандартами медицинской отрасли. Существующие проблемы в области проведения клинических исследований мы постепенно устраняем через накопление опыта проведения клинических исследований по международным стандартам, проведения мероприятий для присоединения России к Конвенции Совета Европы, осуществление дальнейшей разработки и усовершенствования процедур и стандартов проведения клинических исследований, проведение обучения специалистов для работы в данной области. 14].

Современный порядок проведения клинических исследований в Российской Федерации регламентируется Федеральным законом от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», приказом Министерства здравоохранения РФ от 19.06.2003 № 266 «Об утверждении правил клинической практики в Российской Федерации» и Национальным стандартом Российской Федерации «Надлежащая клиническая практика» (ГОСТ Р 52 379−2005). Контролирующим органом на территории Российской Федерации является Росздравнадзор и управления Росздравнадзора — его территориальные органы. Распределение проводимых проверок Росздравнадзора зависит от плотности расположения аккредитованных баз для проведения клинических исследований, поэтому чаще всего проверкам подвергаются такие регионы как, Центральный федеральный округ, Северно-западный федеральный округ и Приволжский федеральный округ.

По результатам проведенных с 2005 по 2008 года проверок в федеральных округах России чаще всего встречаются следующие нарушения при проведении клинических исследований:

• — не правильный порядок формирования комитетов по этике медицинских организаций,
• — не правильный порядок формирования документации, а именно, отсутствие брошюры исследователя, журнала посещения монитора, документов, распределяющих обязанности исследователей,
• — не правильный порядок назначения главного исследователя.

Также в ходе проверок было выявлено недостаточное соблюдение административных аспектов при проведении исследований, а именно, слабое оснащение комнат для хранения медицинских изделий/лекарственных препаратов, не соответствие помещения архива необходимым нормам.

В то же время, в результатах проверки слабо освещена проверка оценка соблюдения порядка включения и не включения участников в конкретное исследование и соответствие протоколу порядка документирования результатов обследования и схем терапии пациентов.

После проведенных проверок были проведены мероприятия для усиления контроля по найденным нарушениям, усовершенствовалась методология проведения проверок, организованы обучающие семинары для сотрудников Росздравнадзора, которые входят в состав комиссий по контролю за проведением клинических исследований. Семинары проводятся с участием специалистов из Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (U.S. FDA). 12].

Со стороны FDA в России было проведено более 40 инспекции. Основные замечания, которые были выявленных в этих ходе этих инспекций, относятся к отклонению от протокола проведения исследования, неверному введению записей, а также очень важному аспекту: сокрытие нежелательных явлений. 2] Также Росздравнадзор сотрудничает с регуляторными агентствами по контролю за проведением клинических исследований других стран, например, странами Европейского союза, США, Индии, Китая. Такое сотрудничество ведется для улучшения проведения клинических исследований и усовершенствования методов контроля и оценки деятельности аккредитованных организаций. 3].

Росздравнадзор использует современные информационные системы для облегчения контроля, учета и обеспечения взаимосвязи и обмена информацией. Использование данных методов в работе помогает оперативно обмениваться информацией, поддерживать полноту предоставления информации между ведомствами, облегчает обращение населения к контролирующим органам, а также повышает уровень открытости и информированности населения и медицинских организаций. 17].

Росздравнадзор осуществляет контроль и надзор за деятельностью более 270 тыс. государственных, муниципальных и частных организаций. Для создания единого информационного пространства между центральным аппаратом и территориальными подразделениями Росздравнадзора, между управлениями Росздравнадзора в субъектах Российской Федерации, между центрами контроля качества субъектов Российской Федерации, фармацевтическими компаниями и лечебными учреждениями используется единая автоматизированная информационная систем (АИС) с 2005 года. 17].

Как результат работы этой системы Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития предложила и подписала Соглашение о конфиденциальности между Федеральной службой и Европейским директоратом по качеству лекарственных средств и здравоохранения, регулирующее обмен информацией о качестве фармацевтических субстанций. 17].