Развитие методов поиска и критериев эффективности новых противоопухолевых средств

Рассматривая историю противоопухолевой химиотерапии, важно понять, что лежит в основе ее развития: случайные находки бессистемного скрининга огромного количества химических соединений и веществ природного происхождения, попытки создания современных препаратов на основании опыта применения «народных средств» для лечения рака и других заболеваний, разработки, основанные на фундаментальных знаниях о механизмах развития опухолей и механизмах действия противоопухолевых препаратов, или создание новых веществ направленного воздействия на точно определяемые мишени в опухолевой клетке, имеющие существенное значение для ее жизнедеятельности и развития.

В целом можно констатировать, что история противоопухолевой химиотерапии представляет достаточно причудливую смесь этих подходов, при этом тотальный скрининг на наличие противоопухолевой активности у сотен тысяч разных веществ, особенно активно развиваемый в первые годы противоопухолевой химиотерапии, очевидно, в силу отсутствия или недостаточности в то время фундаментальных данных, оказался наименее плодотворным с точки зрения создания новых препаратов. Более эффективным оказалось направление, в котором разработка новых препаратов основывалась на определенных идеях, представлениях о том, как и почему должно действовать данное вещество. Наиболее высокая ступень — создание препаратов, направленных против определенных молекулярных мишеней, характерна для последнего десятилетия и обусловлена бурным развитием молекулярно-генетических исследований и биотехнологии.

История противоопухолевой химиотерапииэто история не только отдельных препаратов, их групп и классов. Неразрывно с ней связано и развитие за эти годы методологии изучения новых препаратов, разработка все более строгих и объективных критериев оценки их эффективности и необходимости для практической онкологии.

Уже на самых первых этапах развития противоопухолевой химиотерапии стало ясно, что прогресс в лекарственном лечении опухолей в значительной степени зависит от методики испытаний новых препаратов. Несомненно, что некоторые активные соединения были отставлены потому, что для них не были установлены адекватные дозы, методики применения, не были найдены чувствительные опухоли. С другой стороны, очень часто в первоначальных исследованиях препарат переоценивался, создавались легенды о лекарствах, якобы излечивающих от рака, а потом оказывалось, что эти препараты совершенно неэффективны или, в лучшем случае обладают лишь симптоматическим или субъективным эффектом.

Поэтому вполне естественно, что совершенствованию методик изучения и испытания препаратов всегда придавалось очень большое значение. За эти годы менялись и критерии, на основании которых принималось решение о переходе от экспериментального изучения к клиническим испытаниям.

Основной моделью, на которой в доклинических исследованиях оценивалась противоопухолевая активность разных веществ, долгие годы были перевиваемые опухоли животных (мышей, крыс). На ранних этапах истории химиотерапии достаточно было получить заметный эффект на каком-либо одном штамме опухоли, что расценивалось как основание для начала клинических испытаний. Например, в 1955 г. стандартом считалось изучение эффективности нового препарата на одном из трех перевиваемых штаммов — лейкемии L1210, саркоме 180 или карциноме 755. Однако среди перевиваемых опухолей есть штаммы высокочувствительные практически ко всем агентам, и противоопухолевая активность испытываемого соединения на этой опухоли никак не коррелирует с возможной эффективностью в клинике. Постепенно в экспериментальной химиотерапии отбирались штаммы перевиваемых опухолей, которые позволяли более определенно прогнозировать клиническую эффективность. К началу 1970;х годов было сформулировано положение о «сигнальных» опухолях, включающих как высокочувствительные к химиотерапии штаммы (например, лейкемия L1210 и лейкоз Р383), так и плохо поддающиеся химиотерапии (меланома В16, опухоль Льюис). Такая «панель сигнальных опухолей» включает обычно 5−6 разных штаммов. Для каждого нового соединения, планируемого к клиническим испытаниям, должна была быть определена активность на всех опухолях, входящих в эту панель.

Использование результатов опытов на перевиваемых опухолях в качестве основы для принятия решения о клинических испытаниях таит в себе определенную вероятность неправильной оценки соединения. Дело в том, что штаммы опухолей, включенные в «сигнальную панель», были отобраны на основании их чувствительности к известным препаратам, т. е. веществам с определенным механизмом действия. Поэтому нельзя исключить, что к соединениям с совершенно иным механизмом действия эти опухоли окажутся нечувствительными и, следовательно, эти соединения не будут испытаны в клинике. Можно предположить, что некоторые отвергнутые таким образом вещества на самом деле могли оказаться эффективными лекарствами, но этого мы уже никогда не узнаем.

Дальнейшим шагом стало введение в предклинические исследования ксенографтов опухолей человека на бестимусных мышах, а следом за этим широкое применение в предклинических исследованиях получили клеточные линии опухолей человека разного гистогенеза с разными биологическими свойствами (например, резистентных к определенным препаратам и т. п.). К началу 1990;х годов такая панель клеточных линий включала более 60 разных опухолей человека, среди которых обязательными были лейкозы, мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак, рак молочной железы, яичников, почки, меланома, опухоли мозга. Для более углубленного исследования стали использоваться ксенографты этих линий.

В первые годы развития противоопухолевой химиотерапии, когда не было эффективных лекарственных средств или их было очень мало, новые препараты могли испытываться практически на всех больных, которым не было показано хирургическое или лучевое лечение. Никаких этических и клинических проблем при этом не возникало, т. к. не было альтернативного метода лечения; применение же нового, предположительно, по данным экспериментального изучения, эффективного препарата давало пациенту какой-то шанс на более или менее успешное лечение. В те времена у больных зачастую даже не спрашивали согласия на лечение экспериментальным лекарством.

По мере расширения списка эффективных лекарственных средств возможности клинического изучения новых препаратов сужались, особенно при тех опухолях, для которых уже имелись более или менее эффективные препараты. По этическим соображениям новые препараты у таких больных можно было применять лишь в случае безуспешного лечения уже существующим, стандартным на данный момент, лекарством. Естественно, это ограничивало возможности полноценного испытания нового препарата.

Одновременно более строго стало регламентироваться участие больных в клинических исследованиях. В 1964 г. по инициативе ВОЗ Генеральной ассамблеей Всемирной медицинской ассоциации была принята Хельсинкская декларация «Этические принципы медицинских исследований с участием человека в качестве их объекта». В этом документе впервые были описаны обязательные правила проведения клинических испытаний новых лекарственных средств и включения в них больных, в т. ч. обязательное получение письменного информированного согласия пациента на его участие в исследовании. В дальнейшем эти правила неоднократно уточнялись и модифицировались, последние дополнения были сделаны в 2000 г. В эти же годы были разработаны требования «качественной клинической практики» (GCP), без соблюдения которых результаты клинических исследований не могут быть признаны законными.

При рассмотрении истории противоопухолевой химиотерапии складывается впечатление, что судьба препарата иногда зависела от случайных обстоятельств. Одним из таких факторов, влияющих на судьбу препарата, является то, насколько успешным или безуспешным было лечение первых больных. Хороший эффект, полученный при применении нового препарата у первых больных, особенно если это был самый первый больной, вдохновляет клиницистов на упорное испытание препарата, несмотря даже на последующие неудачи. Безуспешное лечение первых больных, особенно если оно сопровождается серьезными побочными явлениями, зачастую формирует негативное отношение врачей к этому препарату, что, естественно, сказывается на качестве дальнейшего испытания.

Знаменитый эмбихин, с которого началась современная противоопухолевая химиотерапия, достаточно случайно первый раз был применен у больного лимфосаркомой, оказавшейся высокочувствительной к этому препарату. Вообще планировалось изучать эмбихин у больных лейкозами, но к моменту поступления препарата в клинику там не было больных лейкозом, и поэтому его применили для лечения больного лимфосаркомой, находившегося в клинике. Полученный прекрасный результат так вдохновил исследователей, что последующие случаи менее успешного или совсем безуспешного лечения их не разочаровали, и они продолжали испытывать препарат на разных больных. Самое интересное состоит в том, что, как выяснилось позже, острый лейкоз оказался мало чувствителен к эмбихину, и неизвестно, как бы сложилась судьба препарата, если бы первыми пациентами, у которых он был применен, оказались больные лейкозом.

Другой аналогичный пример — это актиномицин D. Когда было принято решение начать клинические испытания первого противоопухолевого антибиотика, в клинике был больной с опухолью Вильмса. Его пролечили актиномицином D, получили прекрасный непосредственный результат, и это открыло дорогу антибиотикам — новому классу противоопухолевых препаратов. Опять же неизвестно, каково было бы отношение клиницистов к этому препарату, если бы первым больным оказался, например, больной раком желудка — опухолью, совершенно нечувствительной к актиномицину D.

В то же время в истории противоопухолевой химиотерапии можно найти немало примеров противоположного характера — когда первоначально очень высоко оцененные препараты при дальнейших испытаниях или практическом применении оказались не столь эффективными, интерес к ним угасал, и они исчезали из арсенала лекарственных средств для лечения злокачественных опухолей и из памяти химиотерапевтов.

По этому поводу очень образно высказался немецкий онколог Шинце, который писал (цит. по Л.Ф. Ларионову): «препарат сначала называется Krebsheimittel (лекарство исцеляющее от рака), по прошествии некоторого времени — просто Krebsmittel (средство от рака) и, наконец, symptomatisches Mittel (симптоматическое средство)».

Нельзя не отметить также и вероятность того, что не очень успешное первоначальное изучение какого-либо препарата на небольшой когорте больных препятствовало дальнейшим полноценным испытаниям. После не очень широкой апробации препарат признавался неэффективным, хотя, возможно, на самом деле он мог оказаться активным при какой-либо опухоли, не попавшей в число тех, при которых его смогли применить во время небольших по масштабу испытаниях.

Примером, иллюстрирующим это положение, может служить судьба таксола. После получения паклитаксела из коры тиса и успешного экспериментального изучения на перевиваемых опухолях были начаты клинические испытания. Однако заметного эффекта у первых больных не было получено, причем это сочеталось со значительной токсичностью препарата, и он был отвергнут клиницистами. Возможно, препарат так и остался бы невостребованным, если бы не ряд последующих исследований механизмов его биологической активности, которые представляли интерес для биологии и, казалось бы, не имели отношения к клиническим перспективам препарата. В этих исследованиях был установлен уникальный механизм действия паклитаксела — усиление полимеризации тубулина в процессе формирования митотического веретена в делящихся клетках, который отличался от известного механизма действия других митоти-ческих ядов, вызывающих деполимеризацию тубулина.

Это открытие возродило интерес к паклитакселу, были предприняты серьезные усилия для создания приемлемой лекарственной формы (был создан таксол) и разработки методов предупреждения побочных явлений, что позволило вновь начать клинические испытания препарата. На этот раз ситуация для таксола сложилась более благоприятно: среди первых больных, включенных в исследование, оказались больные раком яичников, при котором таксол очень эффективен. Все это предопределило дальнейшую историю таксола, входящего в настоящее время в число наиболее востребованных препаратов.

Следует отметить, что в последние годы вероятность таких ошибочных заключений существенно уменьшается. В первую очередь это связано с тем, что новейшие препараты создаются направленно против определенных молекулярных мишеней в клетках определенных опухолей. В соответствии с этим клинические испытания таких препаратов проводятся вначале именно на этих опухолях.

Значительную эволюцию претерпели за эти годы и критерии оценки эффективности препаратов в клинике. В первые годы для признания испытуемого препарата эффективным лекарственным средством достаточно было улучшения общего состояния и самочувствия больных, исчезновения или уменьшения специфических жалоб и симптомов, прибавки массы тела и т. п. Например, в первом докладе Комитета ВОЗ по химиотерапии рака, опубликованном в 1962 г., симптоматическое улучшение рассматривалось среди основных показателей эффективности применения противоопухолевых препаратов.

Следующим шагом было разделение эффекта на объективный (изменение величины опухоли — регрессия) и субъективный (симптоматический). Дальнейшее развитие было связано с изменением критериев оценки объективного эффекта. Первоначально положительным объективным эффектом считали любое заметное уменьшение размеров опухоли, потом за положительный результат стали принимать уменьшение размера опухоли более чем на 25% от исходной величины, а затем было введено понятие полной (полное исчезновение опухоли) и частичной (уменьшение размера опухоли на 50% и более) регрессии. Только такие эффекты стали рассматриваться в качестве эффективности препарата, достаточной для его клинического применения. Уменьшение размера опухоли менее чем на 50% стало обозначаться термином «минимальный эффект» и рассматриваться лишь в качестве вспомогательного критерия оценки достигнутого эффекта.

Дальнейшим этапом в развитии методологии клинических испытаний новых препаратов стало выделение измеряемых и маркерных (target) опухолевых очагов, динамика которых учитывалась при определении степени объективного эффекта. Были разработаны требования, которым должны соответствовать маркерные очаги: иметь четкие границы, минимальные линейные размеры не менее 1 — 2 см, возможность наблюдения за опухолью и динамического измерения размеров в одних и тех же условиях. Остальные опухолевые очаги и проявления опухолевого процесса, не подпадающие под эти критерии, в т. ч. асцит, плеврит, остеобластические костные метастазы и др., в качестве маркерных не рассматриваются — эффектом считается лишь их полное исчезновение.

С течением времени стали учитывать не только факт получения эффекта, но и его длительность. Внедрение в практическую онкологию действительно эффективных препаратов, с помощью которых стало возможно реально продлевать жизнь больных с некоторыми опухолями, привело к тому, что при оценке эффективности новых препаратов стали применяться и другие временные критерии. Одним из них стало понятие «стабилизация процесса», которым стали обозначать продолжительность временного интервала от окончания лечения до появления объективных признаков прогрессирования опухолевого процесса.

Внедрение в практическую онкологию действительно эффективных препаратов, с помощью которых стало возможно реально продлевать жизнь больных с некоторыми опухолями, привело к тому, что при оценке эффективности новых препаратов стали применяться и другие временные критерии. Одним из них стало понятие «стабилизация процесса», которым стали обозначать продолжительность временного интервала от окончания лечения до появления объективных признаков прогрессирования опухолевого процесса.

Все чаще, особенно в сравнительных клинических исследованиях, в качестве основного критерия эффективности стала рассматриваться продолжительность жизни леченных больных, что на ранних этапах развития противоопухолевой химиотерапии обычно не учитывалось при оценке эффективности новых препаратов.

Со временем претерпевали изменения методы оценки динамики размера опухоли, обусловленные внедрением все более совершенных методов визуализации. Первоначально для этого использовалось простое физикальное обследование опухоли с измерением ее линейных размеров, а также рентгеновское обследование. Затем для измерения размера опухоли стали использовать эндоскопию, ультразвуковое исследование и компьютерную томографию, которая в настоящее время стала основным методом оценки динамики размеров большинства опухолей.

Клинические испытания, имеющие целью введение нового препарата в практическую онкологию, со временем стали носить характер проспективных рандомизированных сравнительных контролируемых исследований. Результаты только таких испытаний стали приниматься во внимание при решении вопроса о регистрации нового препарата. На первых этапах развития противоопухолевой химиотерапии для принятия такого решения достаточно было показать наличие противоопухолевого эффекта на относительно небольшой группе больных без проведения сравнительных исследований.

Интересно отметить, что сравнительные рандомизированные исследования начались в медицине более 100 лет назад. Первое такое исследование было проведено в 1898 г. в Дании и было посвящено оценке эффективности противодифтерийной вакцины. Первым рандомизированным исследованием, проведенным по современной методологии, стало изучение эффективности стрептомицина при туберкулезе легких, выполненное в Великобритании в 1947 г. В противоопухолевой химиотерапии рандомизированные исследования стали проводить с конца 1960;х годов.

На протяжении истории развития противоопухолевой химиотерапии изменялись даже подходы к расчету доз препаратов при их применении у больных. На самых первых этапах препараты применялись в одинаковой дозировке для всех больных, однако довольно скоро было замечено, что такое дозирование часто ведет к неожиданно высокой токсичности. Чтобы избежать этого, дозу препарата стали рассчитывать, по аналогии с экспериментальными исследованиями, на килограмм массы тела больного. Важным доводом в пользу такого подхода послужили данные, согласно которым такой расчет обеспечивал более безопасный переход от экспериментальных исследований к клиническим испытаниям.

В 1966 г. Е. Freireich показал, что для практически всех имевшихся в то время препаратов имеется хорошая линейная корреляция между LD10 у экспериментальных животных и минимальной токсической дозой у человека, если выражать дозы в миллиграммах на квадратный метр поверхности тела. Такой расчет доз позволял более точно выбирать первую дозу при начале клинических испытаний нового препарата. С начала 1970;х годов этот способ дозирования стал всеобщим. Надо, однако, отметить, что расчет дозы на килограмм массы тела больного для отдельных препаратов сохранился. Например, современный, недавно введенный в клиническую практику авастин дозируется таким образом.

Если в первые годы становления химиотерапии достижением считалось улучшение состояния больных, то в настоящее время большое внимание стало уделяться изменению выживаемости в результате лечения, что рассматривается как важнейший показатель эффективности лечения. Такая динамика, несомненно, указывает на то, что противоопухолевая химиотерапия движется, хотя и не очень быстро, к желанной цели — возможности излечения больных раком.

Рассматривая историю противоопухолевой химиотерапии не только с точки зрения создания и изучения новых препаратов, но в плане их практического применения, следует упомянуть о таком явлении, как дженерики, которое характерно не только для противоопухолевых препаратов, но и практически для всех лекарственных средств.

Если взглянуть на перечень названий противоопухолевых препаратов, имеющихся на фармацевтическом рынке, может сложиться впечатление, что разных препаратов очень много. На самом деле это не так, большинство наименований представляют собой просто другие названия воспроизведенных другими производителями основных препаратов. Это так называемые дженерики (от англ. generate — воспроизводить).

Появление дженериков — одна из важных страниц истории противоопухолевой химиотерапии. Дело в том, что каждый новый препарат защищается патентами, которые действуют около 20 лет. В это время никто, кроме обладателя патента (как правило, это разработчик и производитель препарата), не имеет права выпускать этот препарат, не приобретя лицензии на производство, что обычно очень дорого. Как только закончился срок действия патента, любая компания может начать полномасштабное производство и продажу препарата под другим названием. В результате один и тот же препарат может выпускаться под многими названиями, в зависимости от числа компаний, производящих дженерик (каждая компания дает ему свое наименование, отличающееся от оригинального).

Дженерики составляют значительную конкуренцию оригинальным препаратам, т. к. они существенно дешевле — ведь их производителям не надо возмещать расходы, понесенные при создании, изучении и внедрении нового препарата. Эти расходы весьма высоки и постоянно растут. Например, в 1960;1970;х годах на создание одного препарата тратилось несколько десятков миллионов долларов США. Так, компания «Фармиталия» потратила на создание и изучение адриамицина около 30 млн долларов. В последующие годы эти затраты стремительно росли, что связано с все усложняющимися методами получения новых веществ (внедрение генно-инженерных и биотехнологических методов), ужесточением требований к проведению доклинических и клинических испытаний. По оценкам 2001 г., стоимость создания одного нового препарата составляла уже около 900 млн долларов и прогнозируется увеличение этих затрат. Поэтому, с точки зрения интересов больных, этот феномен — дженерики — представляется весьма важным, т. к. их использование позволяет существенно снизить расходы на лечение.

Анализируя историю противоопухолевой химиотерапии, нельзя не заметить, что определенное место в ней занимают лекарственные средства, не прошедшие должной экспериментальной и клинической проверки, не соответствующие современным требованиям доказательной медицины, но которые достаточно широко применялись (а некоторые применяются до сих пор) при лечении онкологических больных. Эту группу препаратов принято относить к альтернативным методам лекарственного лечения рака. Большинство этих лекарств «кануло в лету», но некоторые из них оставили в истории достаточно заметный след. Интересно заметить, что в большинстве случаев эти препараты были природного происхождения, что, вероятно, отражает достаточно распространенное мнение, что «в природе должно быть, не может не быть, средство от рака».

Таков вкратце тот путь, который прошла противоопухолевая химиотерапия с точки зрения методологии клинических испытаний и внедрения препаратов. Результатом этого пути явилось становление современной химиотерапии, располагающей достаточно внушительным арсеналом эффективных лекарственных средств.