Общая фармакология. 
Фармакокинетика и фармакодинамика

Цель: Изучить общие закономерности всасывания, распределения, биотрансформации и выведения лекарственных средств, общие закономерности механизмов действия лекарственных средств, эффекты при их совместном и повторном применении, зависимость фармакодинамики лекарственных средств от индивидуальных особенностей организма.

1. Проникновение лекарственных средств через биологические мембраны, виды транспорта (диффузия, активный транспорт, пиноцитоз, фильтрация). Биологические барьеры организма и их проницаемость для лекарственных средств (капиллярная стенка, ГЭБ, плацентарный барьер, барьер молочной железы) Всасывание лекарственных веществ (транспорт) через липопротеиновую плазматическую мембрану клеток осуществляется следующими способами: пассивная диффузия (простая диффузия и фильтрация), активный транспорт и пиноцитоз.

Пассивная диффузия идет по градиенту концентраций, при этом простая диффузияпутем растворения лекарственных веществ в липидном слое биомембран (условие для осуществления такого транспорталипидорастворимость), фильтрацияпутем перпеноса лекарственных средств через поры клеточной мембраны с током воды в зависимости от гидростатического и осмотического давлений. (условие для осуществления такого транспортарастворимость в воде, присутствие на частицах фиксированного заряда, масса не более 100−200 Да). Простая диффузия зависит от физико-химических свойств лекарственных средств и водородного показателя (рН) среды. Например, ацетилсалициловая кислота (рКа=3,6, слабая кислота). В кислой среде в желудке малодиссоциирована и для там типична пассивная диффузия. А в кишечнике (рН=6,8−7,2) полностью диссоциирована, как и в крови (рН= 7,4) и присутствует в виде ионов, пассивный транспорт для которых невозможен. Наоборот, лекарственные средства группы слабых оснований (н-р, алкалоиды опийной группы) образуют нейтральные молекулы в кишечнике, крови и клетках, где для них возможна простая диффузия, а в желудке присутствуют в ионизированной форме. Фильтрации подвергаются мочевина, тиомочевина, глюкоза.

Активный транспорт идет против градиента концентрации (в сторону большей концентрации) с затратой энергии макроэргов и при участии белков-переносчиков.С помощью активного транспорта переносятся лекарственные средства-эндобиотики (аналоги метаболитов организма, использующие еcтественные системы переноса). Например, йод поступает в фолликулы щитовидной железы против пятидесятикратного градиента концентрации.

При пиноцитозе происходит инвагинация клеточной мембраны с образованием вакуоли, которая мигрирует к противоположной стороне мембраны. Таким образом всасываются полипептиды и другие высокомолекулярные соединения.

К основным барьерам относятся гематоэнцефалический, гематотканевой (стенка капилляров), плацентарный (при беременности), барьер молочной железы.

Основной путь проникновения в спинномозговую жидкость — пассивная диффузия. А в мембранах ГЭБ водные поры и межклеточные промежутки отсутствуют, вследствие чего полярные молекулы через него не проникают (кроме нескольких участков мозга). Липофильные вещества (н-р, средства для наркоза, снотворные) достаточно легко проникают через барьер. Для некоторых веществ существуют системы активного транспорта (инсулин, глюкоза, аминокислоты). На проникновение веществ через гематоэнцефалический барьер влияют:

• -липофильность вещества;
• -изменение градиента рН между кровью и спинномозговой жидкостью;
• -степень связывания сывороточными белками (связанная фракция лекарственного вещества не проникает через ГЭБ);
• -наличие воспаления мозговой оболочкипроницаемость ГЭБ увеличивается, особенно для антибиотиков;
• -повышение концентрации препарата в плазме крови;
• -возраст (в младшем детском и пожилом возрасте проницаемость гематоэнцефалического барьера увеличивается).

Капиллярная стенка-это пористая мембрана, через которую легко проходят лекарственные вещества (гидрофильныечерез поры стенки капилляров и попадают в интерстициальную жидкость, липофильныечерез эндотелий капилляров и клеточные мембраны).Исключение составляют белки плазмы и их комплексы с препаратами.

Плацентарный барьер формируется при беременности. На проникновение веществ через плацентарный барьер влияют:

• -физико-химической характеристики лекарственных средств (липофильные вещества проходят путем пассивной диффузии, ионизированные и высокополярные вещества и вещества с большой молекулярной массой через него практически не проходят. Хотя существует также активный транспорт, пиноцитоз);
• -состояния плаценты (например, наличие патологии или действие неблагоприятных факторов (алкоголь, никотин) повышает проницаемость барьера);
• -кровоток через плаценту (снижение кровотока, например, в конце беременности) ограничивает как поступление, так и отток лекарственных веществ от плода.

Показателем проницаемости для плацентарного барьера служит время, необходимое для достижения равновесной концентрации вещества в крови матери и плода. Проникая через плацентарный барьер лекарственные средства могут вызывать эмбриотоксический эффект, тератогенный эффект, фетотоксический эффект.

Барьер молочной железы легко проницаем для липофилтных веществ основного характера (пассивный транспорт).

2. Понятие о фармакологическом эффекте, первичной фармакологической реакции и циторецепторе. Локализация, классификация и функция циторецепторов.

Фармакологические эффекты — это изменения в деятельности органов, систем организма, которые вызывает данное лекарственное средство (например, усиление сокращений сердца, снижение артериального давления). Эффекты могут быть основными и побочными (нежелательными, не используемыми в данном конкретном случае).

Механизмы действия лекарственных веществ обычно осуществляется через циторецепторы. Чаще всего это белковые молекулы различного характера (липопротеины, гликопротеины, металлопротеины, нуклеопротеины) с которыми молекулы лекарственных веществ образуют непрочные физикохимические связи (ванндерваальсовы, ионные, водородные и др), что дает начало биохимическим реакциям, которые ведут к возникновению фармакологических эффектов. Образование связи лекарственное веществоциторецепторэто первичная фармакологическая реакция, которая вызывает развитие вторичной фармакологической реакции в виде изменения метаболизма и функций клеток и органов. Это основная функция циторецепторов.

Рецепторы в основном локализованы на мембранах клеток (мембранные рецепторы), но есть и внутриклеточные рецепторы. Выделяют три типа мембранных рецепторов: сопряженные с ионными каналами, сопряженные с ферментами и взаимодействующие с Gбелками.

Циторецепторы, сопряженные с ионными каналами, после образования связи с лекарственным веществом повышают проницаемость мембран для Na⁺, K⁺, Са²⁺ и Сl^- и обеспечивают мгновенный клеточный ответ.

Циторецепторы, сопряженные с ферментами, после образования связи с лекарственным веществом фосфорилируют белки клетоккиназы, регуляторные и структурные белки. Чаще всего происходит фосфорилирование тирозина белков-мишеней. Примеры: рецепторы инсулина, цитокинов, эпидермального и тромбоцитарного факторов роста.

Циторецепторы, взаимодействующие с Gбелками, после образования связи с лекарственным веществом способствуют образованию внутриклеточных биологически активных веществвторичных мессенджеров, которые и провоцируют возникновение дальнейшей фармакологической реакции. То есть от циторецептора, связанного с лекарственным веществом, через Gбелок в мембране сигнал передается на эффекторную систему, которая представлена аденилатциклазой, фосфолипазами А₂, С и D, белками ионных каналов, транспортными белками.

Внутриклеточные рецепторы (регуляторы транскрипции) взаимодействуют с тиреоидными, стероидными гормонами, витамином D и ретиноидами. Транспортные белки крови передают лиганды клеточным белкам, затем комплексы поступают в ядро. Функции рецепторовактивация или ингибирование транскрипции генов.

3. Фармакокинетическое взаимодействие препаратов.

При использовании двух и более лекарственных средств на стадии их распределения, если одно из веществ обладает меньшим сродством (меньшим аффинитетом) к белку крови, происходит его вытеснение. Если препарат активен, то он может вытеснить ранее введенное лекарственное средство из мест связи с белками, и тогда концентрация свободной фракции первого препарата увеличивается с усилением его фармакологической активности (так салицилаты, бутадион, клофибрат вытесняют из связи с белком антикоагулянты непрямого действия и увеличивают риск внутреннего кровотечения). Вытеснение лекарственного средства из комплекса с белками с другой стороны приводит к ускорению биотрансформации и выведения вещества, вытесненного из транспортных комплексов. Такого рода взаимодействие лекарственных средств имеет практическое значение при комбинированном введения препаратов, которые почти полностью связываются с транспортными белками, например антикоагулянтов непрямого действия (синкумара и др.) с сульфаниламидными препаратами длительного действия, нестероидными противовоспалительными средствами и др. При этом среди нестероидных противовоспалительных средств наиболее полно вытесняют антикоагулянты непрямого действия из комплексов с альбуминами плазмы бутадион, ацетилсалициловая и мефенамовая кислоты, менее выраженный эффект отмечается при сочетанном применении антикоагулянтов непрямого действия с напроксеном, слабый — при их использовании с индометацином, ибупрофеном, диклофенак-натрием.

В целом, слабые основания быстрее и прочнее связываются с белками, хотя степень их сродства невелика, поэтому процент связанного лекарства в плазме и тканях относительно постоянен. Лекарства, имеющие рН меньше 7,0, легко замещаются в белковой связи другими препаратами, приводя к возрастанию их концентрации на рецепторах.

4. Лекарственные средства, которые подвергаются биологической стандартизации В тех случаях, когда качество лекарственного препарата не удается полностью охарактеризовать химическими и физико-химическими методами, используют биологическую стандартизацию. Это определение качества лекарственных препаратов с помощью биологических методов, а именно определение количества действующего вещества в препарате путем установления его активности и испытание на отсутствие в нем недопустимых или нежелательных примесей.

Для количественного определения используется такое действие, от которого зависит лечебная ценность лекарственного препарата. Эффект, по которому устанавливается качество препарата, должен легко определятся, а лучшеизмеряться. Тогда, в первом случае определяется доза, вызывающая данную качественную ответную реакцию, а во втором случаедоза, которая вызывает реакцию определенной интенсивности. При этом всегда реакцию на испытуемый препарат сравнивают с реакциями на строго определенный препарат, принятый за стандарт. Активность препаратов, подвергающихся биологической стандартизации, выражается в единицах действия (ЕД). Для ряда препаратов установлены международные стандарты и международные единицы действия (ME).Для лекарственных препаратов, подлежащих биологической стандартизации, в специальных документах (технические условия, или фармакопейные статьи) указывается количество единиц действия на единицу веса препарата. Биологической стандартизации подвергаются сердечные глюкозиды, некоторые гормональные препараты, препараты сальварсана, антибиотики, ряд витаминов. По мере развития методов анализа постепенно отпадает необходимость в биологической стандартизации тех или иных препаратов.

5. Пути введения лекарственных средств согласно алгоритму.

Пути введения лекарственных средств: внутрисердечный, внутрь, ингаляционный, субарахноидальный, накожный, сублингвальный, внутриартериальный, подкожный, внутримышечный, внутривенный, ректальный, внутрикостный.