Начальные стадии внешнего механизма

Для пуска внешнего механизма необходим первичный сигнал: повреждение тканей (клеток), оказавшихся в контакте с кровью, или эндотелия сосуда. При этом разрушаются клеточные мембраны и из клеток высвобождается тканевой тромбопластин (фIII). Он активирует фVII.

Активация фVII, а также все последующие реакции до активации протромбина протекают на матрице, которая состоит из липопротеиновых осколков клеточных мембран. В ходе активации фVII происходит конформационная перестройка его молекулы, в результате формируется активный центр этого белка-фермента.

Активный фVIIa образует комплекс с тканевыми фосфолипидами и ионом кальция. Этот комплекс обладает протеолитической активностью и вызывает активацию фактора X.

Активный фактор Xа тоже обладает протеолитической активностью и активирует протромбин.

Начальные стадии внутреннего механизма Начальные стадии внутреннего механизма называются «контактная фаза» или «контактная стадия». Происходит контакт фXII с чужеродной поверхностью (например, игла шприца, лезвие ножа, стекло). В результате происходит конформационная перестройка фXII и он активируется — переходит в фXIIa.

Активация фXII, а также последующие реакции внутреннего механизма, так же, как и при внешнем механизме, протекают на матрице — тромбопластине, который освобождается при разрушении тромбоцитов.

XIIa действует на XI, превращая его в XIa.

XIa действует на фIX (обязательно в присутствии ионов кальция!), и переводит его в фIXa.

IXa образует комплекс с тромбоцитарными фосфолипидами, ионами кальция и параферментом — фVIIIa. В составе этого комплекса фIXa обладает протеолитической активностью и переводит фX в фXa.

Следующие стадии, начиная с активации протромбина (фII), протекают одинаково для обоих механизмов свертывания крови.

Протромбин — белок, который синтезируется в печени. Для синтеза протромбина необходим витамин «К». Реакция синтеза протромбина катализируется комплексом, состоящим из активного фXa, фосфолипидов, иона кальция и парафермента Va. В ходе этой реакции резко уменьшается сродство данного комплекса к матрице и активный тромбин, или фIIa, освобождается с матрицы и гидролизует пептидные связи между аргинином и глутаминовой кислотой в молекуле своего субстрата — фибриногена, превращая его в фибрин-мономер.

На следующей стадии мономеры фибрина спонтанно агрегируют с образованием регулярной полимерной структуры «мягкого» сгустка растворимого фибрин-полимера. При этом происходит захват фибрин-полимером компонентов крови — формируется тромб (сгусток).

Сначала сгусток рыхлый и мягкий, связи между молекулами фибрин-полимера слабые (нековалентные). Но затем под действием активного фXIIIa (фибриназа) (фXIII активируется фактором IIa — тромбином) происходит прочная ковалентная «сшивка» молекул фибрин-полимера. Образуются межмолекулярные связи между карбоксильными группами глутамина и аминогруппами лизина: так растворимый фибрин-полимер переходит в нерастворимый фибрин-полимер.

После образования нитей фибрина происходит их сокращение (ретракция кровяного сгустка), которое происходит с затратой АТФ.

Процесс тромбообразования постоянно контролируется антитромбином III — ингибитором сериновых протеиназ. Кроме того, протекание большинства реакций свертывания крови на матрице обеспечивает:

• 1) высокую эффективность процесса;
• 2) локальность процесса — процесс свертывания протекает только в месте повреждения (это предотвращает процесс диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром).

Скорость свертывания крови зависит не только от работы системы свертывания, но и от присутствия естественных антикоагулянтов — веществ, предотвращающих свертывание крови.

Антикоагулянты Естественные антикоагулянты синтезируются в тканях и поступают в кровь, где препятствуют активации факторов свертывания крови. К ним относятся гепарин, антитромбин-III и -2-макроглобулин.

Гепарин предотвращает активацию некоторых факторов, но непосредственно на них не действует. Гепарин способен активировать антитромбин-III. Обладая высоким отрицательным зарядом, гепарин связывается с катионными участками антитромбинаIII. В результате изменяется конформация антитромбинаIII и он приобретает способность инактивировать сериновые протеиназы.

— 2-макроглобулин — эндогенный ингибитор протеаз, в том числе многих ферментов, участвующих в работе системы свертывания крови и фибринолиза (тромбин, плазмин).

Работа параферментов контролируется системой протеина С. Протеин С — это гликопротеин, который содержит карбоксиглутаминовую кислоту, его синтез зависит от витамина «К». Существует в крови в виде профермента, активируется тромбином. Активный протеин С активирует фV и фVIII, переводя их в фVa и фVIIIa путем ограниченного протеолиза. В плазме крови есть эндогенный ингибитор протеина С.

Считается, что система свертывания крови работает всегда: одновременно происходит образование и растворение фибриновых сгустков благодаря тому, что работа системы свертния крови уравновешивается работой системы фибринолиза. Фибринолиз — это расщепление фибринполимера на отдельные пептиды, которое катазируется плазмином. Плазмин — сериновая протеиназа, способен гидролизовать фибрин, фибриноген и др. Сам плазмин образуется из плазминогена под действием активатора плазминогена. Тканевой активатор плазминогена неактивен до тех пор, пока не вступит в контакт с фибрином. Контактируя с фибрином, он приобретает способность активировать плазминоген. Когда фибрин будет гидролизован плазмином, активатор плазминогена теряет свою активность.

Функциональные особенности системы свертывания крови и фибринолиза 1. Это многокомпонентная система, в которой продукт предыдущей реакции служит ферментом для следующей.

• 2. Система свертывания крови — это разветвленная мультиферментная система, работающая по принципу каскадности (усиление первично слабого сигнала).
• 3. Оба механизма свертывания сливаются на уровне активации протромбина — это единая система, потому что активация одного механизма приводит к включению другого. Например: активация фXII на поверхности коллагеновых волокон приводит к активации фVII.
• 4. Система сааморегулируется по принципу обратной связи. Наблюдается положительная обратная связь на начальных стадиях работы системы, что позволяет многократно усиливать первично слабый сигнал (факторы X и VII). Отрицательная обратная связь чаще встречается на конечных стадиях (цель — самоограничение процесса: тромбин и протромбин)
• 5. На автономную регуляцию процесса накладывается нейрогормональная. Адреналин вызывает освобождение тромбопластина и тканевого активатора плазминогена из эндотелия сосудов, а также превращение фXII в фXIIa.
• 6. Система свертывания крови представляет собой каскад реакций, а ферменты фибринолиза находятся вне этого каскада. Смысл: система фибринолиза и система свертывания крови работают у нас в организме постоянно, но с чрезвычайно низкой скоростью. В норме у человека уравновешены процессы свертывания и фибринолиза. Это обеспечивает постоянную готовность организма ответить на действие различных повреждающих факторов. В случае травмы организм может очень быстро усилить работу системы свертывания крови. При этом система фибринолиза не может обеспечить значительного прироста активности плазмина и он не успевает гидролизовать фибрин. Благодаря этому осуществляется гемостаз.

В последнее время научные исследования в этой области стали помогать в лечении больных.

В период Великой Отечественной войны группой ученых под руководством Палладина был синтезирован викасол — водорастворимый аналог витамина К.

Некоторое время назад был синтезирован антивитамин К. Он используется для лечения больных со склонностью к тромбообразованию.

Сейчас разработаны препараты фXIII и фIX для лечения больных.

Недавно из мочи выделена урокиназа. Этот фермент катализирует превращение плазминогена в плазмин, который обладает высокой протеолитической активностью.

4. Система комплемента Система комплемента — это сложный комплекс сывороточных глобулинов. Это каскадная система протеолитических ферментов предназначена для гуморальной защиты организма от действия чужеродных агентов и участвует в реализации иммунного ответа организма. Белки системы комплемента обеспечивают быстрый и эффективный ответ на на первично слабый сигнал и доведение его до функциональных последствий. Компоненты системы комплемента принято обозначать латинскими буквами.

Существуют два механизма активации системы комплемента:

• 1) классический;
• 2) альтернативный.

Эти механизмы соединяются на уровне 5-го компонента и затем протекают одинаково.

Классический путь Пусковым механизмом является образование комплекса «антиген-антитело» (АГ-АТ) на поверхности клетки-мишени. При этом в молекуле иммуноглобулина (он обозначается: Ig или АТ) происходят конформационные изменения. В результате этих изменений Ig приобретает способность связывать С1q-компонент комплемента. К ним присоединяются C1r и C1s, и уже весь этот комплекс подвергается конформационной перестройке и превращается в С1-эстеразу, которая действует на С4, отщепляется С4а, а С4b входит в состав комплекса. Затем к комплексу присоединяется С2, формируя новый субстрат для действия С1s, отщепляется С2b, а С2a входит в состав комплекса.

Образовавшийся комплекс называется «С3-конвертаза», и под его действием отщепляется пептид С3a, а С3b входит в состав комплекса, который теперь называется «С5-конвертаза». С5-конвертаза действует на С5, отщепляет от него С5а, а С5b входит в состав комплекса.

После этого с С5b последовательно связываются С6, С7 и С8. В результате образуется комплекс, способный присоединять 2 молекулы С9.

Если этот процесс протекает на поверхности клетки-мишени, то компоненты комплекса С5b-C9 образуют мембраноатакующий комплекс, который формирует на поверхности клетки-мишени трансмембранные каналы, полностью проницаемые для электролитов и воды. Клетка-мишень погибает.

Побочные (неосновные) продукты процесса С3а и С5а обладают свойствами анафилотоксинов.