Содержание сердечных гликозидов в растениях и факторы, влияющие на их образование и накопление

Растений, содержащих сердечные гликозиды, около 0,3% от общего числа видов. Наиболее богаты сердечными гликозидами растения следующих семейств: лилейных, лютиковых, норичниковых, капустных, кутровых, ластовневых. Кардиостероиды обнаружены также в секрете кожных желез жаб и в микроколичествах содержатся в бабочках.

Сердечные гликозиды содержатся в растворенном виде в клеточном соке различных органов растений: семенах (строфанты), листьях (наперстянка, ландыш), цветках (ландыш) и т. д. В растениях обычно содержатся несколько близких по строению гликозидов, например из листьев наперстянки выделяется около 70 гликозидов. Образованию и накоплению сердечных гликозидов в растениях способствуют свет, тепло. Содержание сердечных гликозидов в растениях, произрастающих на высоте, в горах, на возвышенностях, значительно выше. Большинство используемых в настоящее время лекарственных растений произрастает в тропиках (строфанты) или теплых климатических зонах (наперстянка, желтушник, горицвет и др.). Наличие марганца и молибдена в почве увеличивает содержание сердечных гликозидов.

Обычно в растениях содержится 20−30 и более сердечных гликозидов. Реже встречаются растения, содержащие один кардиостероид. Количественное содержание сердечных гликозидов в среднем составляет 0,2−0,5%. Особенно высоким содержанием кардиостероидов отличаются семена строфанта и желтушника.

Сроки заготовки сырья индивидуальны. При организации заготовки следует иметь в виду, что биологическая активность сырья снижается от фазы начала цветения к концу фазы цветения в 2,5 раза. Экспериментальным путем установлено, что ландыш накапливает наибольшее количество действующих веществ на более осветленных участках леса. Большее содержание действующих веществ характерно для относительно мелких по размеру листьев.

В лесных растительных сообществах с участием ландыша можно повысить биологическую активность сырья в 2−6 раз, увеличивая освещенность нижних ярусов леса (выборочная рубка деревьев первого яруса, уничтожение возобновленного древостоя, кустарников) или внося удобрения.

Любое сырье, содержащее сердечный гликозид, для сушки раскладывают на сетки слоем не толще 1 см и сушат при температуре 50−60°С или на воздухе в тени, переворачивая их 1−2 раза; цветки не переворачивают. После сушки удаляют пожелтевшие и побуревшие листья и цветки, примеси других растений, минеральные примеси. Собранное в сухую погоду сырье укладывают в небольшую по объему тару и быстро доставляют к месту сушки, не допуская самосогревания сырья. Для большинства видов сырья проводят быструю сушку при температуре 50−70°С, чтобы инактивировать действие ферментов, которые могут вызвать нежелательный гидролиз гликозидов. Для отдельных видов сырья допустима воздушная сушка. Иногда для одного и того же вида сырья предусмотрены различные режимы сушки в зависимости от того, какой гликозид надо получить.

Хранят сырье в сухих, хорошо проветриваемых помещениях при температуре не выше 15 °C.

Физико-химические свойства сердечных гликозидов Сердечные гликозиды — кристаллические вещества бесцветные или беловатые, иногда с кремовым оттенком, не имеющие запаха и обладающие горьким вкусом.

Сердечные гликозиды не растворимы или трудно растворимы в воде, трудно растворимы в этиловом спирте. Растворимость в органических растворителях индивидуальна для каждого сердечного гликозида (например, строфантин в хлороформе не растворим, ланатозид С растворим мало, а эризиминлегко растворим). Кардиостероиды — оптически активные вещества, они характеризуются определенным углом вращения. После обработки концентрированными кислотами у многих сердечных гликозидов появляется специфическая флуоресценция в ультрафиолетовом свете.

В зависимости от наличия полярных групп сердечные гликозиды условно делят на гидрофильные и гидрофобные. С увеличением числа полярных групп в молекуле (лактонное кольцо, альдегидная группа в положении 10, гидроксил в положении 5) гидрофильность соединения возрастает. К гидрофильным относят строфантин, конваллотоксин, к гидрофобным — дигитоксин, ацетилдигитоксин. От гидрофильности сердечных гликозидов зависят их фармакологические свойства: скорость и длительность действия, возможность образовывать комплексы с белками крови, проницаемость через липидные мембраны клетки и т. п. На полярность сердечных гликозидов оказывают влияние также характер сахарного фрагмента, его конформационные формы, относительное пространственное расположение агликона и углеводной части молекулы.

Химические свойства обусловлены:

• 1) наличием гликозидной связи (гидролиз ферментами и кислотами),
• 2) лактонного кольца (изомеризация под действием щелочей, образование окрашенных продуктов с ароматическими нитропроизводными в щелочной среде),
• 3) стероидной природой (образование окрашенных продуктов с кислотными реагентами: уксусный ангидрид, концентрированная серная кислота, трихлоруксусная кислота, треххлористая сурьма и др.).

Кардиостероиды легко подвергаются кислотному и ферментативному гидролизу. Ферментативный гидролиз проходит под действием ферментов и характеризуется постепенным ступенчатым отщеплением сахаров. Гидролиз может протекать как под действием ферментов (гликозидаз, эстераз), содержащихся непосредственно в самом растении, — аутоферментация, так и с помощью различных ферментных препаратов: грибов (Aspergillus, Penicillium), панкреатического сока виноградной улитки, эмульсина из семян горького миндаля и др. В результате ферментативного гидролиза получают так называемые вторичные сердечные гликозиды. Ферментативный гидролиз широко используют для установления строения сердечных гликозидов и в производстве лекарственных препаратов.

При кислотном гидролизе используют кислоты слабой концентрации, чаще всего H2 SO4 (0,05 или 0,1 моль/л). В результате происходит отщепление всего углеводного фрагмента от стероидного ядра с последующим гидролизом до отдельных моносахаров.

В щелочной среде сердечные гликозиды образуют окрашенные соединения с нитропроизводными. Поскольку в образовании таких соединений основная роль принадлежит ненасыщенному лактонному кольцу, реакции, основанные на этом свойстве, часто объединяют в группу «реакции на лактонное кольцо». Наибольшее распространение в анализе препаратов сердечных гликозидов получи ли реакции: Раймонда (с 3% раствором м-динитробензола в бензоле), Легаля (с 5% раствором нитропруссида натрия), Татье (с 0,075% раствором 2,4-динитрофенилсульфона),' Балье (с 1% раствором пикрата натрия). Полученные в результате реакций комплексные соединения имеют оранжево-красную окраску, за исключением реакций Раймонда и Татье (соответственно окраска синяя и голубая). Наибольшее распространение получила реакция Легаля. Она используется в анализе практически всех субстанций и лекарственных форм.

Фармакологические свойства Основным свойством сердечных гликозидов является их избирательное действие на сердце. Главную роль в фармакотерапевтическом эффекте сердечных гликозидов играет усиление систолы, связанное с прямым влиянием препарата на миокард. Систолическое сокращение становится более энергичным и быстрым.

При сердечной недостаточности сердечный гликозид заметно увеличивают ударный и минутный объем сердца. Важно, что работа сердца повышается без увеличения потребления им кислорода.

Кардиотоническое действие сердечных гликозидов связывают с их ингибирующим влиянием на Na, KАТФазу мембраны кардиомиоцитов, что приводит к увеличению внутриклеточного содержания ионов натрия и снижению — ионов калия. Повышение внутриклеточной концентрации ионов натрия приводит к повышению его обмена с внеклеточными ионами кальция, поступление которых в клетку возрастает. В свою очередь, последнее способствует освобождению дополнительных количеств ионов кальция из саркоплазматического ретикулума. В целом, содержание свободных ионов кальция в саркоплазме увеличивается. Они взаимодействуют с тропаниновым комплексом и устраняют его тормозящее влияние на сократительные белки миокарда. Происходит взаимодействие актина с миозином, что проявляется быстрым и сильным сокращение миокарда.

Важно, что работа сердца повышается на фоне урежения сердечного ритма (отрицательное хромотропное действие) и удлинения диастолы. Это создает наиболее экономный режим работы сердца: сильные систолические сокращения сменяются достаточными периодами «отдыха», благоприятствующими восстановлению энергетических ресурсов в миокарде.

Кроме того, сердечный гликозид, оказывая прямое угнетающее влияние на проводящую систему сердца и тонизируя блуждающий нерв, снижают скорость проведения возбуждения (отрицательное дромотропное действие).

Важной характеристикой СГ является их способность к кумуляции. Чем продолжительнее действую СГ, тем больше они кумулируют. Речь идет о материальной кумуляции, т. е. о накоплении самого вещества в организме. Особенно выраженная кумуляция отмечена для дигитоксина (период полувыведения 160 часов). В меньшей степени кумулируют дигоксин (34−36 часов) и целанид.

По длительности действия и способности кумулировать гликозиды наперстянки и строфантин располагаются в следующем порядке: дигитоксин > дигоксин > целанид > строфантин.

Сердечные гликозиды также действуют на структуру актомиозинового комплекса — ускоряется образование актомиозинового комплекса. Но так как сердечные гликозиды являются высоко поверхностно активными соединениями, то они улучшают скольжение белков относительно друг друга при скручивании.

Влияние заместителей на фармакологические свойства Химическое строение сердечных гликозидов оказывает влияние на их кардиотоническую активность. Наиболее биологически активны соединения с цис-сочленением колец; b-ориентацией лактонного кольца и других функциональных групп (ОН-группа у С3).

Введение

ОН-группы в С11, С12-положения повышает, а в С16-положение снижает активность, ацетилирование этой группы повышает токсичность; присутствиеСНО у С10 усиливает эффект гликозидов, ускоряет его и повышает токсичность гликозидов. На скорость и силу кардиотонического эффекта, кроме того, оказывает влияние характер углеводного компонента: наиболее сильное, но кратковременное воздействие вызывают монозиды; с удлинением углеводной цепочки действие становится более мягким и длительным. Чистые агликоны плохо удерживаются сердечной мышцей, поэтому действуют кратковременно, кроме того, они токсичны (за исключением буфадиенолидов).

Специфические кардиотонические свойства сердечных гликозидов обусловлены наличием обоих частей агликона, и стероидного ядра и ненасыщенного лактонного кольца, непосредственно связанных друг с другом. Установлено, что любые изменения в лактонном кольце приводят к потере кардиотонической активности. Например, перемещение двойной связи под влиянием щелочи сопровождается внутримолекулярным присоединением оксигруппы у Си к двойной связи и образованием циклического эпоксипроиз-водного — соответствующего изоагликона, физиологически неактивного.

С другой стороны, был синтезирован ряд соединений, в которых циклопентанопергидрофенантреновую систему заменили более простыми бензольными, нафталиновыми кольцами и др. Все полученные соединения оказались физиологически неактивными.

Биологическая активность сердечных гликозидов очень сильно зависит от стереохимического строения соединений. Агликоны кардиостероидов имеют восемь ассиметрических атомов углерода и следовательно, могут иметь 256 стереоизомеров. Особенно влияет на активность сердечных гликозидов пространственное расположение колец, они могут находиться и в транси в цис-положении.

сердечный гликозид фармакологический Препараты из растений, содержащих сердечные гликозиды В медицинской практике наиболее широко применяют препараты сердечных гликозидов, полученных из следующих растений:

• — наперстянки пурпуровой (Digitalispurpurea, семейство Норичниковые — Scrophulariaceae) — дигитоксин, кордигит
• — наперстянки шерстистой (Digitalislanata, семейство Норичниковые — Scrophulariaceae) — дигоксин, целанид, медилазид, лантозид
• — наперстянки ржавой (Digitalisferruginea, семейство Норичниковые — Scrophulariaceae) — дигален-нео
• — строфанта Комбе (StrophanthusKombe, семейство Кутровые — Apocynaceae) — строфантин К, строфантидина ацетат
• — Ландыша (Convallariamajalis, Семейство Ландышевые — Convallariaceae) — коргликон, настойка ландыша
• — горицвета весеннего (Adonisvernalis, семейство Лютиковые — Ranunculaceae) — настой травы горицвета, адонизид, адонизид сухой
• — желтушника седеющего (Erisimumdiffusum, семейство Крестоцветные — Brassicaceae) — кардиовален