Системный анализ маркеров и факторов атерогенеза у больных с ИБС

Для определения патогенетической значимости и информативности важнейших факторов риска атеросклероза мы провели системный анализ показателей обмена липидов и липопротеинов, активности системного воспаления и свободнорадикальных перекисных процессов, проатерогенных и иммуногенных свойств липопротеинов, которые были исследованы у 152 больных с ИБС после перенесенного инфаркта миокарда. Методические подходы к определению этих показателей и полученные результаты детально изложены в опубликованных нами ранее работах [1−7].

Результаты проведенного анализа свидетельствуют об отсутствии существенных достоверных изменений содержания общего ХС и ХС ЛПНП в крови у исследованных больных. Среднее значение общего ХС равнялось (4,69±0,09) ммоль/л (181,5 мг/дл), то есть оставалось в пределах нормальных границ. Содержание ХС ЛПНП в среднем составляло (2,82±0,09) ммоль/л (109,1 мг/дл) и также не превышало нормального уровня. Из всей исследованной группы пациентов у 13 (10%) содержание ХС ЛПНП было меньше 2,58 ммоль/л (100 мг/дл) и равнялось в среднем (1,90±0,07) ммоль/л (73,5 мг/дл), у 86 (66%) содержание ХС ЛПНП было в диапазоне между 2,58 (100 мг/дл) и 5,0 ммоль/л (194 мг/дл) и равным в среднем (3,38±0,08) ммоль/л (131 мг/дл). Только у 30 (23%) пациентов содержание ХС ЛПНП достоверно превышало нормальное значение (4,8 ммоль/л или 186 мг/дл) и равнялось (5,78±0,5) ммоль/л (224 мг/дл). Эти пациенты составили соответственно подгруппы А, В и С.

Однако, несмотря на отсутствие ГХЕ, практически у всех исследованных пациентов закономерно отмечался выраженный проатерогенный фон. Это проявлялось, прежде всего, нарушениями обмена липидов и липопротеинов, характерных для атерогенной дислипидемии в виде выраженного повышения уровня ХС ЛПОНП (на 50%, Р<0,001), снижения уровня ХС ЛПВП (на 32%, Р<0,001). Отношение ТГ/ХС ЛПВП было увеличено на 115% (Р<0,001), что являлось косвенным признаком повышения проатерогенного потенциала плазмы и увеличенного содержания мелких плотных частиц ЛПНП. Эти изменения не коррелировали с содержанием в крови общего ХС и ХС ЛПНП, и в подгруппе, А с содержанием общего ХС, равным в среднем (3,08±0,10) ммоль/л, уровень ХС ЛПОНП был повышен относительно нормы на 27% (Р<0,05), уровень ХС ЛПВП снижен на 45% (Р<0,001). В подгруппе В с содержанием общего ХС на уровне (4,40±0,05) ммоль/л эти цифры составили соответственно 50% (Р<0,01) и 32% (Р<0,001), в подгруппе С с уровнем ХС, равным (6,10±0,12) ммоль/л — 61% (Р<0,001) и 26% (Р<0,001). Отношение ТГ/ХС ЛПВП в этих подгруппах пациентов было увеличено примерно в равной степени (на 129, 118 и 115%, Р<0,001).

О наличии выраженных проатерогенных нарушений обмена липопротеинов, несмотря на отсутствие существенного возрастания содержания в плазме крови общего ХС и ХС ЛПНП, свидетельствовали также изменения концентрации в крови важнейших апобелков. Содержание апоВ было увеличено в среднем по группе исследованных пациентов по сравнению со средним нормальным значением на 43% (Р<0,01) при том, что содержание ХС ЛПНП оставалось практически в пределах нормального уровня. Это свидетельствовало о значительном увеличении концентрации в крови мелких плотных частиц ЛПНП, бедных эфирами ХС. Содержание апоА-1 было уменьшено относительно нормы на 31% (Р<0,01), а отношение апоВ/апоА-1 увеличено на 104% (Р<0,001). По подгруппам содержание апоВ было увеличено на 15, 45 и 66% (Р<0,01) при том, что содержание ХС ЛПНП у лиц в подгруппе, А равнялось только 53% нормального, подгруппы В — соответствовало нормальному, а в подгруппе С превышало нормальное на 67%. Даже у больных со сниженным на 32% уровнем ХС содержание в крови апоВ было увеличено на 15%, с нормальным уровнем — на 46%, что свидетельствовало о закономерном уменьшении содержания ХС в частицах ЛПНП и о наличии значительного количества ЛПНП типа В во всех группах исследованных больных. На это указывало также достоверное уменьшение (на 30%, Р<0,001) отношения содержания общего ХС к содержанию апоВ. Известно, что наличие мелких плотных частиц ЛПНП, которые содержат уменьшенное количество как ХС, так и ТГ, в сочетании с ГТЕ и низким уровнем ЛПВП описывается как атерогенный фенотип липопротеинов, и он клинически проявляется трехкратным возрастанием риска развития ИБС.

Содержание апоА-1 в трех подгруппах пациентов было уменьшено относительно нормы соответственно на 42, 30 и 30% (Р<0,01), отношение ТГ/ХС ЛПВП увеличено на 94, 104 и 124% (Р<0,001). Таким образом, несмотря на отсутствие традиционных факторов атерогенеза — увеличенного содержания в крови общего ХС и ХС ЛПНП — у всех исследованных пациентов отмечен четко выраженный проатерогенный профиль нарушений обмена липопротеинов. Более того, эти изменения отмечались в подгруппах больных как с повышенным, так и неизмененным и даже сниженным уровнем общего ХС в крови.

Высокий проатерогенный потенциал плазмы крови у исследованных пациентов проявлялся также значительной активностью системного воспаления. Уровень СРП в крови составил в среднем (14,4±0,90) мг/л и превысил нормальное значение в 8,2 раза (Р<0,001). У больных подгруппы, А содержание СРП было увеличено относительно нормального значения в 3,7 раза (Р<0,001), подгруппы В — в 6,4 (Р<0,001), С — в 11,1 раза (Р<0,001). Отмеченный параллелизм между содержанием в крови общего ХС и СРП может объясняться не только провоспалительным действием продуктов нарушенного обмена липопротеинов, но и способностью медиаторов воспаления оказывать обратное влияние на этот обмен. В то же время, активность циркулирующих моноцитов, как и интенсивность свободнорадикальных процессов, не коррелировали с уровнем ХС, и их показатели были резко увеличены примерно в равной степени во всех трех подгруппах. Содержание МДА в моноцитах в среднем равнялось (4,93± 0,11) мкмоль/мг белка и было увеличено относительно нормы более чем в 4,2 раза (Р<0,001), по подгруппам — соответственно почти в 9, 6 и 5 раз (Р<0,001), уровень в плазме крови МДА как конечного продукта перекисного окисления липидов и показателя его интенсивности был равен в среднем (4,75±0,10) мкмоль/л и повышен относительно нормы в 4,7 раза (Р<0,001), по подгруппам — в 4,5; 5,1 и 5,0 раза (Р<0,001).

Однако наибольшую патогенетическую значимость, наиболее выраженный и достоверный характер имела модификация липопротеинов с приобретением ими проатерогенных и иммуногенных свойств. Об этом свидетельствовало увеличение содержания в крови модифицированных ЛПНП в среднем в 3,3 раза (до (309,40±10,67) мкг/мг белка при нормальном значении (1010,1±7,79) мкг/мг белка, Р<0,001), и еще более резко выраженное увеличение содержания модифицированных ЛПОНП — в среднем в 10,3 раза (до (398,7±12,26) мкг/мг белка при норме (38,80±2,91) мкг/мг белка, Р<0,001). Прирост этих показателей также не соответствовал изменению содержания в крови общего ХС и ХС ЛПНП и был сопоставим у лиц как с наличием, так и отсутствием ГХЕ. Так, в подгруппах А, В и С содержание модифицированных ЛПНП увеличилось в 2,7; 2,9 и 3,7 раза (Р<0,001), модифицированных ЛПОНП — в 8,7; 9,4 и 11,9 раза (Р<0,001). Таким образом, атерогенные свойства липопротеинов были отчетливо увеличены даже у лиц со сниженным содержанием в крови общего ХС и ХС ЛПНП, и выраженность отмеченных изменений возрастала у лиц с нормальным и, особенно, повышенным уровнем ХС в крови.

Содержание в крови циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) было увеличено в среднем по исследованной группе больных в 4,7 раза (до (1467,6±57,3) усл. ед. при норме (310,20±2,24) усл. ед., Р<0,001), сопоставимо в подгруппах А, В и С — соответственно в 4,5; 4,6 и 5,2 раза (Р<0,001). Содержание ХС в ЦИК как показателя антигенности ЛПНП в среднем превысило нормальное значение в 2,4 раза (Р<0,001), по подгруппам А, В и С — соответственно в 1,8; 2,4 и 3,6 раза (Р<0,001). Содержание ТГ в ЦИК как показателя иммуногенности ЛПОНП было увеличено в среднем в 6,0 раз (Р<0,001), в подгруппах А, В и С — в 4,4; 5,4 и 6,2 раза.

При распределении пациентов на тертили по содержанию в крови модифицированных липопротеинов наиболее четко прослеживалась его зависимость от активности системного воспаления, но не от прироста содержания в крови общего ХС. В крайних тертилях распределения модифицированных ЛПНП с коэффициентом между ними, равным 2,4, коэффициент различия в содержании общего ХС равнялся только 1,2, ТГ — 1,1, а СРП — почти 3. В крайних тертилях распределения модифицированных ЛПОНП коэффициент между ними составил 2,1, коэффициент различия содержания общего ХС равнялся 1,3, ТГ — 1,5, а СРП — практически 3,0.

Результаты проведенного парного корреляционного анализа также свидетельствовали о недостаточной информативности содержания в крови общего ХС и ХС ЛПНП как маркеров интенсивности атеросклеротического процесса. Не было отмечено корреляции между содержанием в крови ХС и СРП до тех пор, пока концентрация ХС не превышала 5 ммоль/л, и когда коэффициент корреляции ® становился равным 0,44. Не было зависимости между концентрацией ХС в крови при всех ее значениях и количеством модифицированных ЛПНП, зависимость между содержанием ХС и апоВ становилась отчетливой (r=0,44) только при наиболее высоких значениях ХС. В то же время, содержание апоВ и величина отношения апоА/апоА-1 находились в сильной прямой корреляционной связи с количеством модифицированных ЛПНП (г=0,35 и 0,43) и ЛПОНП (r=0,47 и 0,54). Отмечена также сильная корреляционная зависимость между уровнем в крови апоВ и содержанием в ЦИК ХС (r=0,61) и ТГ (r=0,50) как показателями иммуногенности ЛПНП и ЛПОНП соответственно. Содержание в крови апоА-1 находилось в сильной, но обратной связи с количеством модифицированных ЛПНП и ЛПОНП (r=-0,5 и r=-0,47 соответственно), тогда как уровень ХС ЛПВП не коррелировал с показателями атерогенности липопротеинов. Эти данные свидетельствовали о том, что содержание в крови не ХС или ХС ЛПНП, а апоВ является достоверным показателем проатерогенных свойств плазмы, а содержание не ХС ЛПВП, а апоА-1 — показателем выраженности ее антиатерогенной активности.

Установленное нами почти закономерное отсутствие ГХЕ у исследованных лиц с манифестированным атеросклерозом и наличием перенесенного инфаркта миокарда едва ли может рассматриваться как следствие проведения интенсивной гиполипидемической терапии, так как, в соответствии с официальной статистикой, только незначительное количество пациентов с хроническим течением ИБС, не более 3%, принимают статины. Значения содержания в крови общего ХС и ХС ЛПНП, близкие к нормальным, а практически у 50% больных — значения, соответствующие тем, которые считаются оптимальными для лиц высокого риска (70 мг/дл), дают достаточно основания для утверждения, что выраженное атеросклеротическое поражение коронарных сосудов, приводящее к развитию инфаркта миокарда, может возникать на фоне нормального содержания в крови общего ХС и ХС ЛПНП. Подтверждением этого является тот факт, что практически у всех больных, независимо от уровня в крови общего ХС и ХС ЛПНП, отмечено наличие выраженных нарушений, которые рассматриваются как важнейшие в атерогенезе и неизбежно приводят к прогрессированию атеросклероза: проатерогенной дислипидемии, системного воспаления, атерогенной и иммуногенной модификации липопротеинов. Поэтому наличие выраженного проатерогенного фона в сочетании с малоизмененным содержанием в крови общего ХС и ХС ЛПНП делает мало обоснованным использование этих показателей для определения наличия и выраженности атеросклеротического процесса, темпов его прогрессирования, для прогнозирования риска развития конечных точек и определения эффективности проводимого лечения. Хотя наличие ГХЕ является достоверным и бесспорным маркером атеросклероза, но ее отсутствие не дает никаких оснований для исключения атеросклеротического процесса. Даже при содержании ХС на уровне 70 мг/дл у исследованных больных отмечена резкая активация важнейших факторов атерогенеза, прежде всего — показателей активности системного воспаления, атерогенной и иммуногенной модификации липопротеинов, что указывает на необходимость их учета для оценки степени риска и эффективности проводимой терапии.