Изменение эффекта лекарств при повторном применении

При повторном применении ЛВ их первоначальное действие может изменяться, что проявляется такими явлениями как сенсибилизация, кумуляция, толерантность и зависимость. Они отражают изменения свойств организма при длительном воздействии ЛВ. Так как они являются следствием реакции организма на вещество, то имеют типовой характер, мало зависящий от свойств веществ.

Сенсибилизацией называют повышенную чувствительность орга-низма к повторному воздействию ЛВ. Она может быть как иммунной, так и неиммунной природы. В клинической практике чаще встречается аллер-гическая сенсибилизация, которая проявляется в виде комплекса реакций (ангионевротический синдром, бронхоспазм, и т. д.) и называется лекарст-венной болезнью.

Кумуляцией называют:

• 1. Накопление в организме ЛВ (материальная кумуляция). Присуща тем ЛВ, которые медленно элиминируют, суммарная доза может превысить верх-ний предел терапевтических доз.
• 2. Накопление вызываемых лекарственным веществом эффектов (функ-циональная кумуляция). Наблюдается при повторном применении ЛВ (или ядов) с необратимым действием. Примером является алкогольный делирий (белая горячка), который может возникать спустя некоторое время после последнего приема алкоголя, когда в крови алкоголь не оп-ределяется.

Толерантность (привыкание) — уменьшение эффекта при повторных воздействиях ЛВ (это частный случай общебиологического явления при-способления организма к внешним воздействиям). Уменьшение реакции на повторное воздействие ЛВ, которое возникает быстро, уже после несколь-ких введений, называют тахифилаксией. Привыкание может обусловли-ваться фармакокинетическими процессами: ухудшением всасывания ве-щества (мышьяковистый ангидрид), ускорением элиминации (алкоголь, барбитураты), что нередко обусловлено увеличением количества микро-сомальных ферментов (индукцией синтеза), биотрансформирующих эти ЛВ. Но существенное значение могут иметь и фармакодинамические про-цессы: изменением функционирования промежуточных структур (тахи-филаксия к эфедрину обусловлена истощением запасов медиатора норад-реналина, высвобождаемого этим веществом из окончаний аксонов сим-патических постганглионарных нейронов); изменением в клетках количе ства или функционального состояния макромолекул, которые являются субстратом первичного действия ЛВ (десенситизация — быстро возникаю-щее уменьшение реакции клеток на повторное введение вещества в ре-зультате перехода мембранных рецепторов в не активную форму); воз-никновением вторичных гомеостатических компенсаторных реакций (влияние многих гипотензивных веществ при длительном применении заметно ослабевает из-за развития компенсаторной гиперволемии, обу-словленной задержкой солей и воды в организме).

Синдром отмены — комплекс явлений, возникающий после прекра-щения приема медикаментов. Если применяемые вещества были средст-вами симптоматической или патогенетической терапии, то при отмене может произойти возврат к прежним проявлениям болезни. После дли-тельной гормонотерапии может возникнуть недостаточность образова-ния гормона. Но иногда могут появляться эффекты, противоположные действию применявшихся лекарств. Например, после приема слабитель-ных — более длительный период запоров, после приема гипотензивных средств — гипертонический криз, после приема снотворных, уменьшавших продолжительность быстроволнового сна, — увеличение его продолжи-тельности сверх нормы и т. п. Такую разновидность синдрома отмены на-зывают синдромом отдачи. Предположительно его возникновение связа-но с гомеостатическими реакциями, противодействующими эффектам ме-дикаментов, но исчезающими медленнее, чем элиминация вещества. Осо-бенно характерно появление этого синдрома при внезапной отмене ЛВ по-сле продолжительного его приема (для профилактики рекомендуется мед-ленное постепенное снижение дозы). Синдром отмены, появляющийся на фоне медикаментозной зависимости, называется абстиненцией (см. ниже).

Зависимость (пристрастие) — состояние организма, при котором нормальная его жизнедеятельность затруднена или невозможна при пре-кращении систематического поступления ЛВ или яда. Важнейший признак зависимости — синдром воздержания (абстиненция) — комплекс нарушений функций организма при прекращении поступления в организм вещества, к которому развилась зависимость (часто имеет характер синдрома отда-чи). Зависимость может быть психической и физической. Психическая за-висимость — состояние, при котором ЛВ вызывает чувство удовлетворения и психического подъема, побуждающие к периодическому возобновлению или постоянному введению ЛВ для того, чтобы испытать удовольствие или избежать дискомфорта. Такую зависимость вызывают, например ни-котин, кокаин. Физическая зависимость проявляется в интенсивных пси-хических и физических расстройствах специфического характера при от-сутствии приема вещества. Развивается, например к морфину и другим опиатам, барбитуратам, алкоголю.

Опасность зависимости заключается в невозможности или большой трудности отказа человека от систематического употребления яда, в ре зультате чего развивается хроническое отравление (алкоголизм, морфи-низм). Избавление от зависимости легче достигается при психическом, чем при физическом пристрастии.