Сочетанность развития артериальной гипертензии и компонентов синдрома инсулинорезистентности у крыс со спонтанной гипертензией

Гипертоническая болезнь (ГБ) относится к числу важнейших факторов риска развития ишемической болезни сердца (ИБС), определяет тяжесть ее течения и исходов. В настоящее время гипертензией страдает около четверти взрослого населения, и это число возрастет до 30% к 2025 г. [22]. Результаты многочисленных эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что примерно у 30% лиц ГБ остается недиагностированной, у 40% - нелеченой, а из леченых у 65% не достигается желаемый эффект [6]. Установлено, что 60−70% случаев артериальной гипертензии (АГ) определяются ожирением [20], и уменьшение массы тела на 1 кг у лиц с ожирением сочетается со снижением артериального давления (АД) на 0, 3−1, 0 мм рт. ст. Предполагают, что гипертензия при ожирении является следствием компенсаторной активации симпатической нервной системы, направленной на усиление катаболических процессов и энерготрат [25]. Это предположение базируется на данных о том, что сочетанная блокада aи b-адренорецепторов у лиц с ожирением вызывает более значительное снижение АД, чем у больных с АГ с нормальной массой тела [44]. Однако успешность воздействий, направленных на уменьшение массы тела, не превышает 5−10%, и даже при стабильном уменьшении массы тела снижение АД может иметь транзиторный характер [3].

До настоящего времени основным критерием наличия и тяжести течения ГБ считают АД, а нормализацию или достижение целевого его уровня рассматривают как показатель эффективности лечения. Однако в соответствии с данными ряда популяционных исследований достичь целевого уровня АД даже при адекватном лечении удается не более чем в 30% случаев [14].

Помимо этого, накапливается все больше данных, которые свидетельствуют о том, что патогенез ГБ не ограничивается повышением АД, которое является лишь одним из проявлений заболевания и, возможно, даже не ведущим. Установлено, что риск развития сердечно-сосудистой патологии достоверно возрастает даже при АД, не достигающем уровня гипертензии. В соответствии с этим, в руководстве Joint National Committee 7 (США) введено понятие «предгипертензии» или «высокого нормального» давления, включающее уровень систолического АД (САД) в пределах 120−139 мм рт. ст., диастолического АД (ДАД) — 80−89 мм рт. ст. [6]. Уже в Framingham Heart Study отмечена тесная связь между высоким нормальным АД и повышенным риском развития сердечно-сосудистой патологии [39].

Хотя в настоящее время, в соответствии с определением Европейского общества по гипертензии/Европейского общества кардиологов (ESH-ESC), АГ рассматривается как уровень АД, превышающий 140/90 мм рт. ст., в ряде исследований показан эффект антигипертензивной терапии, начинающейся при более низком давлении, но при наличии других факторов риска [32, 45]. В частности, диагноз АГ у больных с сахарным диабетом (СД) ставится при уровне АД, превышающем 130/80 мм рт. ст. В то же время, в отсутствие дополнительных факторов риска лечение пациентов при предгипертензивном уровне АД (между 120/80 и 139/89 мм рт. ст.) не сочеталось с уменьшением частоты летальных исходов на протяжении 12, 8 года наблюдения [27].

В Европейском руководстве и Руководстве Японского общества по гипертензии нормальная популяция подразделяется на две группы: лица с САД в пределах 120−129 мм рт. ст. и ДАД между 80 и 89 мм рт. ст. классифицируются как «нормальные», с САД в пределах 130−139 мм рт. ст. и ДАД — между 85 и 89 мм рт. ст. — как «высокие нормальные» [18, 28]. Существенное влияние АД на верхней границе нормы на риск развития сердечно-сосудистой патологии подтверждено в исследовании 5494 жителей Японии в возрасте 30−79 лет без ИБС. На протяжении 5 лет наблюдения отмечено 346 случаев коронарной патологии, и возрастание риска ее развития у лиц с высоким нормальным АД и АГ составило по сравнению с лицами с нормальным АД соответственно 12, 2 и 35, 3% у мужчин, 7, 1 и 23, 4% - у женщин [23]. Помимо этого, выраженный защитный эффект антигипертензивной терапии на органы-мишени отмечен даже в отсутствие существенного влияния на уровень АД. Так, в исследовании RENAAL применение лозартана — блокатора рецепторов ангиотензина II 1-го типа — у 1513 пациентов с СД 2-го типа и нефропатией оказывало выраженное действие при минимальном влиянии на AД. Применение другого блокатора — ирбесартана — у 590 пациентов с АГ и СД приводило к уменьшению риска развития клинической нефропатии на 40−70% в зависимости от дозы, также при незначительном влиянии на уровень АД. Кроме того, при эффективном лечении диабетической гипертензии риск развития инфаркта миокарда был вдвое меньше при применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), оказывающих как антигипертензивное, так и нормализующее метаболическое и противовоспалительное действие, чем при использовании блокаторов кальциевых каналов, которые относятся к классу метаболически нейтральных препаратов.

Эти данные означают, что при ГБ существуют определенные нарушения проатерогенного характера, не связанные с повышением АД и не устраняющиеся при его нормализации. Неоднократно подтверждено, что даже эффективный контроль АД у лиц с ГБ не уменьшает риска развития ИБС [19], который в большей степени коррелирует с активностью ренина крови и нарушениями системного метаболизма, чем с уровнем АД [2]. В условиях эксперимента применение ангиотензина II в субпрессорных дозах приводило к гипертрофии миокарда без изменений давления, а, по данным клинических наблюдений, между выраженностью гипертрофии миокарда и степенью повышения АД отсутствует прямая корреляция, и в значительной части случаев гипертрофия миокарда возникает первично.

Установлено, что повышение АД у лиц с ГБ характеризуется четкой тенденцией к сочетанию с другими факторами риска ИБС, и более чем у половины всех лиц с ГБ отмечаются выраженная инсулинорезистентность (ИР) и сниженная толерантность к глюкозе [35]. В исследовании 3804 лиц c ГБ отмечено достоверно большее содержание глюкозы в сыворотке натощак, чем у 8746 лиц с нормальным АД, а риск развития СД 2-го типа у лиц с ГБ был повышен примерно в 2, 5 раза [12]. Распространенность нарушенного гомеостаза глюкозы при исследовании 1106 пациентов с ГБ была установлена в 41% случаев, из них у 6% установлен СД 2-го типа, у 20% - нарушенная толерантность к глюкозе, у 15% - увеличенное содержание глюкозы в крови натощак. Чрезвычайно высоким было сочетание нарушенной толерантности к глюкозе с ожирением, которое отмечено у 90% женщин и 82% мужчин с размером талии соответственно более 80 и 94 см [24]. Для лиц с нелеченой ГБ характерна еще более высокая распространенность нарушенной толерантности к глюкозе, достигающая 51% [26]. У 258 женщин с избыточной массой тела или ожирением (индекс массы тела в среднем 33, 4 кг/м2) выраженность метаболических нарушений возрастала в каждом последующем тертиле АД — соответственно 10, 5, 15, 1 и 58, 1% случаев [10].

Более того, показано, что у лиц с ГБ снижение чувствительности к инсулину и ИР являются доминантными факторами сердечно-сосудистого риска [13]. При этом ИР значительно более выражена у пациентов с высокой активностью ренин-ангиотензиновой системы, количество которых достигает 30% всей гипертензивной популяции [33]. В исследовании 356 пациентов с ГБ достоверно увеличенными были содержание инсулина и С-пептида в плазме, индекс НОМА, и эти изменения прямо коррелировали с концентрацией ангиотензина II и альдостерона [7].

Метаболические нарушения не только являются частым, а, по мнению ряда исследователей, даже закономерным проявлением ГБ, но и приводят к значительному повышению риска развития ИБС и конечных кардиальных точек, притом что АГ обнаруживают более чем у 60% лиц с СД. Поэтому целевым уровнем АД у лиц с СД считается 130/80 мм рт. ст., и в исследовании НОТ при достижении уровня ДАД 80 мм рт. ст. риск сердечной смерти и основных кардиальных явлений уменьшился значительно более выражено по сравнению с лицами, у которых ДАД оставалось на уровне 90 мм рт. ст. В исследовании UKPDS применение стандартной антигипертензивной терапии у лиц с сочетанием АГ и СД позволило снизить уровень АД до 150/85 мм рт. ст., агрессивной — до 144/82 мм рт. ст., и у лиц с эффективным антигипертензивным контролем отмечено значительно более выраженное уменьшение абсолютного сердечно-сосудистого риска. Аналогичным образом, в исследовании ABCD АД в группе интенсивного контроля составило 132/78 мм рт. ст., умеренного — 138/86 мм рт. ст., и при 5-летнем наблюдении общая смертность составила соответственно 5, 5 и 10, 7% [40]. В проспективном наблюдении 49 582 лиц без признаков ИБС на протяжении 19 лет отмечено 2978 случаев инсульта, из них 924 — фатальных. Риск его развития составил 1, 35 для лиц с изолированной умеренной АГ (АД до 150/95 мм рт. ст.), 1, 98 — для лиц с АД, превышающим 160/95 мм рт. ст., или находящихся на антигипертензивной терапии, 2, 54 — для лиц с изолированным СД 2-го типа, 3, 51 — для лиц с сочетанием СД и умеренной АГ и 4, 50 — для лиц с СД и тяжелой АГ.

В 9-летнем наблюдении почти 15 тыс. пациентов среднего возраста с сочетанием АГ и метаболического синдрома (МС) частота развития инсульта была примерно в 2 раза большей, чем у лиц без МС, а у лиц с наличием всех 5 компонентов синдрома риск составил 5, 0. Наибольший риск был характерен для лиц с наличием гипергликемии или АГ [34]. Эти данные означают, что значительная часть риска развития инсульта, который традиционно объясняется наличием повышенного АД, связана с сопутствующими метаболическими нарушениями, характерными для МС и СД 2-го типа [15].

В значительной мере эта зависимость связана с тем, что для лиц с сочетанием повышенного АД и метаболических проявлений ИР характерно наличие более выраженных проявлений системной эндотелиальной дисфункции и хронического субклинического воспаления [29, 38]. При исследовании 350 женщин возраста в среднем 55 лет в постменопаузальный период сочетание АГ с признаками МС (центрального ожирения, повышенного уровня в крови глюкозы, триглицеридов (ТГ) и С-реактивного протеина (СРП), сниженного уровня холестерина (ХС) липопротеинов высокой плотности (ЛПВП)) проявлялось вдвое более выраженным уменьшением эндотелийзависимого расслабления плечевой артерии (2, 4 по сравнению с 4, 4%). Терапия у лиц этой группы при сопоставимой антигипертензивной эффективности сопровождалась менее выраженной нормализацией функции эндотелия и системного воспаления [36].

Неоднократно показано, что значимость АГ как фактора развития инсульта значительно возрастает также при наличии сопутствующих метаболических нарушений и системного воспаления. В проспективном исследовании 514 пациентов с АГ в возрасте более 50 лет и АД, превышающим 140/90 мм рт. ст., исходный уровень СРП в крови у лиц, у которых на протяжении 41 мес наблюдения развился инсульт, был достоверно выше (0, 19 по сравнению с 0, 14 мг/л), пропорционально риску развития инсульта [15]. В Руководстве Американской ассоциации кардиологов указывается, что при одинаковой выраженности АГ риск развития инсульта низкий при содержании СРП менее 1 мг/дл, умеренный — при 1, 0−3, 0 мг/дл и высокий — при более чем 3 мг/дл. Показано также, что у мужчин с содержанием СРП в верхнем квинтиле (более 1, 57 мг/л) риск развития ишемического инсульта повышен в 3, 1 раза по сравнению с лицами с содержанием СРП в нижнем квинтиле [41]. Возможно, что именно эти механизмы, а не повышенное давление крови являются ведущими факторами развития ишемической болезни сердца, и потому ориентация диагностики и лечения АГ только на АД имеет слишком упрощенный характер и может быть недостаточно адекватной.

Поэтому в последнее время многие исследователи считают метаболические нарушения, характерные для синдрома ИР и сочетающиеся с повышением АД, основой действия ГБ как фактора сердечно-сосудистого риска.

С другой стороны, наличие АГ способствует развитию СД 2-го типа, и в исследовании, проведенном с участием 1754 лиц с АГ, отсутствие эффекта антигипертензивной терапии, отмеченное в 41% случаев, сопровождалось возрастанием в 2 раза риска развития СД. Эти данные свидетельствуют о неразрывной связи между системами регуляции метаболизма и АД [7].

Однако решение вопроса о патогенетической взаимосвязи между повышением АД и нарушениями системного метаболизма в клинических условиях не всегда представляется возможным, особенно, если исследуются пациенты с длительным анамнезом ГБ. В этих случаях возможно сочетание повышенного АД и изменений, характерных для синдрома ИР, по принципу случайного совпадения в связи с высокой распространенностью нарушений обоих типов. Это предопределило проведение исследований на крысах генетической линии (SHR), предрасположенной к развитию спонтанной АГ, которые рождаются с нормальным АД и становятся гипертензивными в возрасте двух-трех месяцев. Спонтанно-гипертензивных крыс рассматривают как естественную модель ГБ, что позволяет использовать ее для изучения как патогенеза ГБ, так и принципов ее профилактики и лечения.