Статины при ишемической болезни сердца

На данный момент в клинической практике применяют симвастатин, ловастатин, правастатин, аторвастатин, флувастатин и розувастатин. Простое перечисление этих лекарственных средств показывает, насколько интенсивно проводятся исследования в области статинов. До настоящего времени абсолютным лидером по количеству исследований остается симвастатин. Уже прошло более 13 лет со дня публикации данных исследования 4S, первого крупного исследования, продемонстрировавшего, что симвастатин способен увеличивать продолжительность жизни в группе высокого риска больных с ишемической болезнью сердца (ИБС).

Исследование 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) проводилось на больных с ИБС, имевших умеренную гиперхолестеринемию (от 5,5 до 8 ммоль/л) после 8 недель диеты. Всего в исследование были включены 4444 пациента. В этом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании использовали дозу симвастатина (зокор) 20 мг, которую увеличивали через 8 недель терапии до 40 мг, если уровень общего холестерина превышал 5,2 ммоль/л. В результате применения симвастатина концентрация общего ХС снизилась на 25%, ХС ЛПНП — на 35%, уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) повысился на 8%. В группе симвастатина было достигнуто снижение риска общей смертности на 30% (р = 0,0003). Риск коронарной смерти уменьшился на 42%, больших коронарных событий — на 34% (р < 0,1), частота операций реваскуляризации — на 37% (р < 0,1) [30].

Самым крупным исследованием симвастатина является HPS (Heart Protection Study) [17]. В это исследование были включены больные (20 536 человек), имеющие высокий риск смерти от ИБС, а именно: перенесшие инфаркт миокарда, страдающие стабильной или нестабильной стенокардией, перенесшие операцию аортокоронарного шунтирования или коронарную ангиопластику, страдающие атеросклерозом некоронарных артерий (инсульт, транзиторная церебральная ишемия, перемежающаяся хромота, каротидная эндартерэктомия или другая операция на артериях или ангиопластика) или сахарным диабетом (1-го и 2-го типа). Уровень общего ХC исходно должен был быть не ниже 3,5 ммоль/л (> 135 мг/дл). На момент начала исследования пациенты, по мнению их врачей, не имели четких показаний или противопоказаний для назначения статина или витаминов. На основании данных исследования 4S была выбрана доза симвастатина 40 мг в сутки, группу леченных симвастатином составили 10 269 больных, группу плацебо — 10 267, наблюдение осуществляли в среднем 5 лет.

В исследовании достигнуто достоверное снижение уровня липидов в крови. В течение периода наблюдения между группами лечения и плацебо среднее различие в уровне общего ХС составило 1,2 ммоль/л, в уровне ХС ЛПНП — 1 ммоль/л.

Из 10 269 пациентов, леченных симвастатином, умерли 1328 (12,9%), из 10 267 больных группы плацебо — 1507 (14,7%). Различие было высокодостоверным (р = 0,0003). Снижение летальности было достигнуто в основном за счет коронарной смертности — 587 против 707 (р = 0,0005) и почти достоверного уменьшения частоты смертей от других сосудистых заболеваний (194 против 230, р = 0,07). Еще более значимым профилактическое действие статинов выглядит с точки зрения предупреждения нефатальных инфарктов миокарда. Частота операций реваскуляризации миокарда также достоверно (на 24%, р < 0,0001) снижалась в группе симвастатина. При этом различалась не только частота коронарной реваскуляризации, но и, что очень существенно, операций на других сосудах — 450 в группе симвастатина против 532 в группе плацебо (р = 0,006). Половину этой разницы определяли различия в частоте каротидной эндартерэктомии (42 против 82, р = 0,0003).

Следует отметить, что в группе симвастатина лишь 85% больных принимали назначенный статин, а в группе плацебо 17% пациентов принимали статины вне протокола. Иными словами, реальный эффект симвастатина был выше.

Анализ безопасности симвастатина показал, что риск миопатии составляет примерно 0,01% в год. Не было достоверных различий между группами в частоте онкологических заболеваний и госпитализаций по причинам, не относящимся к кардиологии.

В течение всего периода наблюдения примерно 6% больных отмечали необъяснимые мышечные боли, в то же время достоверных различий между группами леченных симвастатином и плацебо не было. Не было достоверных различий и в частоте увеличения уровня креатинфосфокиназы. Признаки миопатии были обнаружены у 10 пациентов из группы симвастатина и у 4 — из группы плацебо. Ни один их этих случаев не был фатальным. Частота повышения уровня аланиновой аминотрансферазы была одинаковой в обеих группах.

Добавление симвастатина к уже проводимому лечению улучшало выживаемость пациентов с высоким риском сосудистой смерти. Большое количество участников исследования HPS позволило достоверно показать эффективность применения симвастатина у больных пожилого возраста и женщин.

В 2004 г. были опубликованы результаты сравнительных исследований клинических эффектов двух статинов — правастатина, действующего на уровень ЛПНП весьма умеренно, и аторвастатина, снижающего уровень ЛПНП в значительно большей степени. Полученные данные свидетельствуют о том, что назначение статинов, интенсивно снижающих уровень липидов, приводит к более выраженному клиническому эффекту [24].

В исследовании REVERSAL (Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering) изучали влияние обычной (правастатин в дозе 40 мг) и интенсивной гиполипидемической терапии (аторвастатин в дозе 80 мг/сут.) на объем коронарной атеромы, оцениваемой методом внутрикоронарного ультразвукового исследования. Лечение продолжалось 18 месяцев, в исследование были включены 502 больных ИБС в возрасте от 35 до 78 лет с наличием коронарного стеноза более 20% по данным ангиографии, при этом 249 пациентов вошли в группу правастатина, 253 — в группу аторвастатина. Исходный уровень ЛПНП в обеих группах составил 150,2 мг/дл (3,89 ммоль/л). К концу периода лечения уровень ХС ЛПНП в группе правастатина снизился до 2,85 ммоль/л (25,2%), а в группе аторвастатина — до 2,09 ммоль/л (46,3%) (p < 0,0001), уровень ТГ — на 6,8 и 20,0% (p = 0,0009) соответственно. Объем коронарной атеромы в группе правастатина статистически достоверно увеличился на 2,7% (p = 0,001), а в группе аторвастатина снизился на 0,4% (p = 0,98). Различным оказалось и действие статинов на уровень С-реактивного белка, изменение которого (-5,2%) при лечении правастатином было несущественно, он значительно снизился (-36,4%, p < 0,0001) под влиянием аторвастатина. Таким образом, исследование REVERSAL позволяет предположить, что интенсивная гиполипидемическая терапия статинами способна полностью остановить прогрессирование коронарного атеросклероза, тогда как при обычной гиполипидемической терапии рост бляшек хотя и замедляется, но не прекращается [24].

Аналогичным было и исследование PROVE-IT — TIMI-22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy — Thrombolysis in Myocardial Infarction 22), где также сопоставляли эффекты аторвастатина (80 мг/сут.) и правастатина (40 мг/сут.) [10]. Рандомизации были подвергнуты 4162 больных — мужчины и женщины старше 18 лет, госпитализированные по поводу острого коронарного синдрома (с подъемом сегмента ST или без него) либо перенесшие эпизод нестабильной стенокардии высокого риска в течение 10 дней до включения в исследование. Уровень общего холестерина не должен был превышать 240 мг/дл (6,21 ммоль/л) или 200 мг/дл (5,18 ммоль/л), если больные ранее получали статины. В исследование не включали пациентов, ранее получавших статины в дозе 80 мг/сут. В группу правастатина были включены 2063 больных, в группу аторвастатина — 2099. Группы были полностью сопоставимы по всем основным клинических характеристикам, за исключением частоты встречаемости периферического атеросклероза, который чаще отмечался среди пациентов, получавших правастатин (р = 0,03). Срок наблюдения составил от 18 до 36 месяцев (в среднем — 24 месяца). После того как было зафиксировано 925 конечных точек, исследование было остановлено. В качестве конечных точек регистрировали смерть от любых причин, инфаркт миокарда, документированную нестабильную стенокардию, потребовавшую госпитализации, реваскуляризацию (ангиопластика или аортокоронарное шунтирование), проведенную более чем через 30 дней после рандомизации, и инсульт. Достоверное различие между группами в уровне ЛПНП отмечалось уже с 30-го дня лечения. На фоне применения правастатина их средняя концентрация была равна 95 мг/дл (2,46 ммоль/л), а в группе аторвастатина — 62 мг/дл (1,60 ммоль/л). У ранее получавших статины больных правастатин дополнительно не снижал уровень ЛПНП, тогда как аторвастатин способствовал уменьшению их содержания еще на 32%. У пациентов, ранее не принимавших статины, при лечении правастатином уровень ЛПНП снизился на 22%, а при применении аторвастатина — на 51%. В то же время уровень ЛПВП в большей степени повышался в группе правастатина (8,1 против 6,5%, р < 0,001). Высокодостоверными оказались и различия в степени снижения уровня С-реактивного белка. Хотя его содержание достоверно снижалось в обеих группах, однако на фоне правастатина его уровень уменьшился до 2,1 мг/л, а на фоне приема аторвастатина — до 1,3 мг/л (исходный уровень — 12,3 мг/л в обеих группах). Основной результат исследования состоял в меньшей на 16% (р = 0,005) частоте развития конечных точек в группе аторвастатина. В течение 2 лет наблюдения частота развития неблагоприятных исходов при применении правастатина составила 26,3%, при лечении аторвастатином — 22,4%.

Различие между группами начало отмечаться на 30-й день лечения и сохранялось на протяжении всего исследования. На фоне лечения аторвастатином достоверно меньшими оказались частота развития нестабильной стенокардии, требовавшей госпитализации (на 29%, р = 0,02), и необходимость проведения реваскуляризации (на 14%, р = 0,04). Снижение, хотя и недостоверное, отмечалось также в отношении риска смерти от любых причин (на 28%, р = 0,07) и комбинированной конечной точки «смерть + инфаркт миокарда» (на 18%, р = 0,06). Инсульт в обеих группах встречался редко, значимого различия по этой конечной точке между группами отмечено не было. В наибольшей степени преимущества аторвастатина проявились у больных с исходным уровнем ЛПНП выше 125 мг/дл (снижение риска комбинированной конечной точки на 34%, р = 0,02).

Важность результатов, демонстрирующих явное преимущество аторвастатина, состоит еще и в том, что они были получены в исследовании, проводившемся компанией — производителем правастатина, специалисты которой имели основания ожидать совершенно другие результаты. Основная гипотеза, лежавшая в основе протокола, предполагала отсутствие различий в клинических эффектах двух статинов, несмотря на различия в гиполипидемическом действии.