Трансфузии донорских лимфоцитов

Существование реакции трансплантат против опухоли открывает дополнительные возможности иммунотерапии при использовании трансфузий донорских лимфоцитов. Лимфоциты донора после введения больному, получившему аллогенный костный мозг, способны значительно усиливать иммунную атаку на остаточные опухолевые клетки. Этот эффект даже способен вызвать ремиссию рецидива острого лейкоза, возникшего после трансплантации костного мозга. Трансфузии донорских лимфоцитов стали широко использоваться в связи с возможностью лучшей диагностики минимальной остаточной болезни. Выявление перестроек генома, например, BCRABL при хроническом миелолейкозе или Bcl2 при фоликулярных лимфомах позволяет выявить единичные клетки опухоли у формально находящихся в ремиссии больных. Это позволило ввести в онкологию новые термины молекулярная ремиссия и молекулярный рецидив. Использование трансфузий донорских лимфоцитов у больных с молекулярным рецидивом, но в клинической ремиссии позволяет более действенно контролировать остаточную опухоль и повышать общую эффективность лечения [13,14].

Аллогенная минитрансплантация

Аллогенная минитрансплантация или трансплантация после немиелоаблятивных (не разрушающих костномозговое кроветворение) режимов получила распространение лишь несколько лет назад. Ее применение связано с выявлением лечебной роли реакции трансплантат против опухоли и появлением в клинике новых цитостатиков, вызывающих выраженную депрессию иммунной системы, но не приводящие к глубокой цитопении (флюдарабин, антитимоцитарный глобулин). Применение этих препаратов в комбинации с промежуточными дозами миелосана или мельфалана позволяет эффективно трансплантировать донорский костный мозг. Резко ослабленная иммунная система хозяина в этом случае не способна сопротивляться экспансии кроветворных клеток донора, сохранивших иммунологические механизмы борьбы с чужеродными клетками, включая гемопоэтические. При этом замещение кроветворения хозяина происходит постепенно вследствие низкого гемодепрессивного воздействия данной схемы, что резко уменьшает выраженность инфекционных и геморрагических осложнений в силу отсутствия глубокой цитопении. В то же время реакция трансплантат против опухоли, позволяющая разрушать злокачественные клетки, полностью сохраняется. Таким образом происходит смещение роли трансплантации кроветворных клеток от метода восстановления кроветворения после максимальной дозы цитостатиков в сторону переноса донорского иммунологического ответа на опухоль. Следует сразу отметить, что эффективность этого иммунологического ответа зависит от массы остаточной опухоли, которая должна быть по возможности минимальной, и наличия специфических опухолевых антигенов, способных экспрессироваться системой антигенпрезентирующих клеток, стимулирующих клеточную цитотоксичность. Примером подобной ситуации может быть хронический миелолейкоз в стадии ремиссии. Наличие слитного гена BCR/ABL в опухолевых клетках определяет синтез нового белка, способного инициировать иммунный ответ, а малое число опухолевых клеток позволяет рассчитывать на полную эрадикацию опухоли. Первые исследования по применению этой схемы в клинике уже проведены, и их результаты свидетельствуют о высокой эффективности минитрансплантации при значительно меньшей токсичности в сравнении с классическим методом. При этом иммунная система способна эффективно разрушать и резистентные к цитостатикам опухолевые клетки.

Успешное приживление донорского костного мозга при использовании щадящих немиелооблятивных режимов позволило применить этот метод и у больных с неоплазиями, обладающими низкой чувствительностью к цитостатикам, в частности, с некоторыми солидными опухолями. В этих случаях нет оснований подвергать больного воздействию высоких доз химиопрепаратов, так как основой лечебного эффекта является иммунная система донора. Недавно были опубликованы работы группы исследователей из США, применивших этот метод у больных с диссеминированными формами меланомы, рака почки, молочной железы и толстой кишки. Полученные авторами результаты свидетельствуют о возможности достижения выраженного противоопухолевого действия даже в случае наличия множественных метастазов опухоли. Лучшие эффекты получены при лечении диссеминированного светлоклеточного рака почки, что авторы связывают с хорошим распознаванием опухолевых антигенов донорской иммунной системой и относительно медленным прогрессированием [15,16,17].