Роль микрофлоры ЖКТ в патогенезе острых кишечных инфекций (ОКИ) у детей

Общеизвестно, что при кишечных инфекциях в первую очередь страдает нормальная микрофлора желудочно-кишечного тракта, являющаяся одним из факторов неспецифической защиты организма. При этом латентные и субкомпенсированные формы дисбактериоза более характерны для легких и среднетяжелых форм ОКИ. Декомпенсированный дисбактериоз отмечается при тяжелых формах и затяжном течении острых кишечных инфекций. Одновременно ряд авторов отмечают зависимость клинических проявлений острых диарей от степени дефицита представителей индигенной микрофлоры [26−28]. У детей с нормальным содержанием лактои бифидобактерий менее выражены симптомы интоксикации и более быстрые темпы выздоровления, чем при угнетении этих представителей нормальной микрофлоры. [29]. Острые кишечные инфекции, как и многие другие инфекционные заболевания, вызывают изменения показателей иммунного ответа. В разгар заболеваний изменяется морфологическая структура слизистой и имеющихся там лимфоидных органов, что является одним из механизмов развития дисбаланса иммунной системы. Изменения местного иммунитета проявляются в основном уменьшением синтеза секреторного компонента IgA [30−32], снижением выработки лизоцима [33]. Нарушение иммунного ответа можно рассматривать, как один из возможных механизмов формирования носительства патогенных, условно-патогенных микроорганизмов и вирусов [34,35]. Степень выраженности иммунных нарушений зависит от этиологического фактора [36]. Нарушение нормальной микрофлоры при ОКИ приводит к функциональным нарушениям в кишечнике. В результате снижения уровня бифидобактерий нарушаются процессы пищеварения: всасывания питательных веществ, синтез витаминов, утрачивается способность к активации различных ферментов и их субстратов в кишечном содержимом. Дефицит лактобактерий приводит к изменению рН кала и снижению уровня ферментативной активности [37]. При наличии кишечных расстройств изменяется большинство биохимических показателей кала: повышается содержание общих липидов, триглицеридов, углеводов, общего белка. Развитие мальабсорбции углеводов при кишечных инфекциях, как фактор, отягощающий их, описывали многие авторы.

Чаще всего в результате элиминации индигенных микроорганизмов экологические ниши заселяются представителями условно-патогенной аэробной флоры — представителями родов Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Staphylococcus, Clostridium (Cl. difficile), Acinetobacter, Pseudomonas и грибов рода Candida. Среди всех изученных культур условно-патогенных энтеробактерий, по данным исследований О. Г. Крамаря [38], самым высоким уровнем устойчивости к антибиотикам отличались Proteus (89%), затем Klebsiella (51−94%), Enterobacter (56−98%), Staphylococcus (67−90%).

Нарушения микробиоценоза кишечника являются предвестниками изменений физиологического статуса организма, связанных с угнетением иммунобиологической защиты организма, его аллергизацией, хронической интоксикацией, повышением восприимчивости к инфекционным заболеваниям [39]. Таким образом, развитие дисбиотических расстройств, несостоятельность иммунного ответа и ферментативного статуса отягощают течение основного заболевания, ухудшают его прогноз, в последующем могут стать определяющими факторами в формировании патологического состояния организма, что может усугубляться и необоснованным применением антибиотиков. Это диктует необходимость своевременной и адекватной коррекции дисбиоза и является обоснованием актуальности и поиска этиотропных средств терапии ОКИ, альтернативных антибиотикам и способствующих повышению собственных защитных сил организма.

Эффективность пробиотиков в терапии и профилактике кишечных инфекций. Своевременная коррекции дисбиотических нарушений кишечника в данной ситуации обеспечивает ускорение репаративных процессов, восстановление иммунологического гомеостаза, снижает риск развития хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта. Для этого традиционно используются пробиотики. В нашей стране наиболее популярными и изученными являются пробиотики, содержащие бифидобактерии (Bifidobacterium longum, B. breve, B. infantis, B. bifidum, B. adolescentis, B. animalis), лактобактерии (Lactobacillus rhamnosus, L. acidophilus, L. casei, L. bulgaricus, L. gasseri) и другие микроорганизмы (Lactococcus cremoris, L. lactis, Streptococcus thermophilus, Enterococcus faecium, Saccharomyces boulardi).

В последние годы пробиотикотерапия получила новое развитие в виде научных разработок, подбора соответствующих штаммов микроорганизмов, что позволило создать современные продукты высокой биологической ценности и целенаправленного действия, которые получили название «пробиотические продукты», «продукты функционального питания».

К продуктам с пробиотическим действием относят продукты, содержащие живые микроорганизмы, являющиеся представителями нормальной микрофлоры кишечника человека и оказывающие положительное влияние на физиологические функции и биохимические реакции организма хозяина через оптимизацию его микроэкологического статуса. Функциональное питание предусматривает систематическое употребление продуктов, оказывающих регулирующее воздействие и положительное влияние на одну или несколько функций организма человека, способствуя улучшению состояния здоровья и снижению риска возникновения различных заболеваний [40].

Одним из ключевых требований к продуктам функционального питания является подтверждение полезных свойств каждого продукта в контролируемых клинических исследованиях. Учитывая возрастающее с каждым днем количество пробиотических продуктов, научные доказательства их эффективности, полученные в качественно спланированных стандартизованных клинических исследованиях, позволят потребителям сделать правильный выбор.

Наиболее широко пробиотики применяются в лечении острых кишечных инфекций и, в частности, ротавирусной инфекции, являющейся причиной значительного числа случаев острой диареи у детей. Результаты ряда стандартизованных клинических исследований демонстрируют сокращение продолжительности ротавирусной инфекции у детей при включении пробиотиков в терапию [41−43].

В частности, применение Lactobacillus GG (в дозе 1010−1011 КОЕ в день) сокращало длительность диареи в среднем с 3,5 до 2,5 дней у детей с ротавирусной инфекцией, находящихся на лечении в стационаре или в домашних условиях [44−46]. Было отмечено, что использование Lactobacillus GG усиливает специфический иммунный ответ макроорганизма на ротавирусную инфекцию, что сопровождается более значительным нарастанием уровня IgA антител к ротавирусу в сыворотке у детей, получавших пробиотик, чем у не получавших его [47].

Исследования клинической эффективности других пробиотических микроорганизмов у пациентов с инфекционной диареей демонстрируют неоднозначные результаты. Так, широко используемый штамм L. acidophilus оценивался в двух исследованиях. В одном из них участвовали 50 китайских детей с ОКИ, рандомизированных в две группы: в первой (n=30) дети получали L. acidophilus, во второй группе (n=20) — традиционное лечение [48]. При этом достоверных различий в сроках выздоровления и купирования диареи не выявлено. Иные данные были получены в исследовании, проведенном Boulloche и соавт. 107 детей с острой диареей были рандомизированы в три группы [49]. В первой группе дети получали L. acidophilus (термически убитый штамм LB), во второй — лоперамид и в третьей — плацебо. У 71 ребенка, получавшего оральную регидратацию в сочетании с L. аcidophilus, констатировано сокращение течения диареи приблизительно на 20 часов (р=0,05).

В последние годы пробиотики широко используются в производстве пробиотических продуктов. Несмотря на то, что последние не являются лекарственными препаратами, целесообразность их использование в клинической практике находит все больше и больше подтверждений. Так, в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании оценивалась клиническая эффективность пробиотического штамма Lactobacillus casei DN-114 001 в составе кисломолочного продукта Actimel (компания Danon), в лечении ОКИ у 30 детей [50]. В группу сравнения были включены 30 детей аналогичного возраста и формы заболевания, получавших продукт-плацебо (традиционный кисломолочный продукт без пробиотической добавки). Было установлено, что включение в терапию основной группы детей пробиотического продукта, содержащего L. casei DN-114 001, с первых дней заболевания сопровождалось статистически достоверно более быстрым купированием симптомов интоксикации (р=0,035) и анорексии (р=0,008), сокращением продолжительности диареи (3,08±0,25 сут и 4,33±0,39 сут; р=0,048). Положительные изменения с составе фекальной микрофлоры характеризовались повышением уровня лактобактерий (с 6,43±1,8 до 7,34±1,74 lgКОЕ/г; р=0,026) и бифидобактерий (с 8,4±1,62 до 8,94±1,09 lgКОЕ/г; р=0,088). Снижение уровней стафилококков наблюдалось у 26,7% (с 5,25±1,15 lgКОЕ/г до 4,67±0,46 lgКОЕ/г), грибов рода Candida у 16,6% больных. Были получены данные о возможном иммуномодулирующем эффекте пробиотического штамма L. casei DN-114 001, что подтверждается статистически достоверным нарастанием уровня IgA (с 53,42±5,18 до 79,3±11,3 мкг/мл; р<0,05) в слюне детей основной группы, а также тенденцией к повышению уровня секреторного IgA у этих же больных (с 185,1±32,65 до 202,8±35,2 мкг/мл). В группе сравнения данные показатели существенно не изменялись. Особый интерес представляют исследования по оценки эффективности пробиотиков в профилактике инфекций желудочно-кишечного тракта. В двух плацебо-контролируемых клинических исследованиях для профилактики диареи использовался штамм Lactobacillus GG. В первое исследование были включены госпитализированные дети грудного возраста, во второе — дети с недостаточным питанием [51,52]. Профилактический прием культуры Lactobacillus GG достоверно снижал риск развития назокомиального ротавирусного гастроэнтерита. Во втором исследовании протективный эффект пробиотика наблюдался главным образом у детей в возрасте старше 17 нед, находившихся на искусственном вскармливании. При этом снижался риск развития как бактериальных, так и вирусных диарей.

Одним из наиболее изученных в профилактическом аспекте пробиотиков является L. casei DN-114 001 [53,54]. Так, в многоцентровом исследовании, проведенном Pedone C.A. с соавт. в 2000 году во Франции, принимали участие 928 детей в возрасте от 6 до 24 месяцев, из которых 463 получали пробиотический продукт, содержащий L. casei DN-114 001, а 465 — в качестве плацебо — традиционный йогурт. В течение 12-недельного периода употребления изучаемых продуктов число детей, перенесших ОКИ, было значительно ниже в группе, получавшей Actimel (15,9%), чем в группе, получавшей йогурт (22%) (р=0,029). Кроме этого, после 12 недель исследования, число детей, у которых обнаруживали антиген ротавируса в кале, уменьшилось с 5,21 до 0,29% в 1 группе, что достоверно более значимо, чем во 2 группе — с 4,81 до 2,2%. В данном исследовании показан профилактический эффект регулярного употребления Actimel в отношении кишечных инфекций.

Не менее интересными представляются данные многоцентрового проспективного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, в котором принимал участие 201 здоровый ребенок в возрасте 4−10 месяцев, рандомизированный к получению детской молочной смеси, обогащенной L. reuteri (1 группа, 68 детей), такой же смеси, но обогащенной B. lactis BB-12 (2 группа, 73 ребенка) и обычной молочной смеси (3 группа, 60 детей) [55]. В течение 12 недель участия в исследовании у детей двух первых групп, получавших пробиотики, было зарегистрировано меньше эпизодов лихорадки (0,11 и 0,27 соответственно; здесь и далее в среднем на 1 ребенка) по сравнению с группой плацебо (0,41; p=0,001). При этом продолжительность лихорадки в 1 группе была короче (0,17), чем во 2 и 3 (0,86 и 0,83 соответственно; p=0,001). В группе плацебо отмечалось большее число эпизодов диареи (0,31), чем у детей, получавших L. reuteri (0,02) и ВВ-12 (0,13; p=0,001), и ее продолжительность в данной группе также была выше (0,59 в сравнении с 0,15 — 1 группа, 0,37 — 2 группа; p=0,001). У детей, получавших лактобактерии, было отмечено меньшее число визитов в клинику по сравнению с группой ВВ-12 и контролем — 0,23; 0,52 и 0,55 соответственно (p=0,002), меньшее количество дней отсутствия в детском центре — 0,14; 0,41 и 0,43 соответственно (p=0,015), а также более редкое назначение антибиотиков — 0,06; 0,21 и 0,19 соответственно (p=0,037).

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о несомненной целесообразности использования пробиотиков в комплексной терапии инфекций желудочно-кишечного тракта и в то же время подчеркивают необходимость учета штаммоспецифического эффекта каждого потенциального пробиотика. Определение четких показаний для каждого пробиотика в соответствии со свойствами используемого штамма, изученными в стандартизованных плацебо-контролируемых исследованиях, позволит повысить их терапевтическую эффективность, а также будет способствовать разработке новых рационально рассчитанных комбинаций пробиотических бактерий.

микрофлора кишечный инфекция пробиотик.