Система предсердного натрийуретического фактора

ПНФ был открыт в 1981 г. Важность этой системы трудно переоценить, так как она является основным фактором, противостоящим эффектам РААС, САС и вазопрессину. В настоящее время данную систему составляют три основных пептида: ПНФ (С-терминальный пептид, в активном состоянии имеет 28 аминокислотных остатков), мозговой натрийуретический фактор (МНФ — имеет 32 аминокислотных остатка) и CNP (натрийуретический пептид ЦНС). CNP не имеет рецепторов в почках и не играет какой-либо заметной роли при ХСН. В отличие от него ПНФ и МНФ синтезируются в кардиомиоцитах, обладают одинаковым механизмом действия и функционируют как двойная сердечная пептидная натрийуретическая система.

Основным стимулом к выделению ПНФ и МНФ является растяжение предсердий и повышение трансмурального предсердного давления. Циркулируя в кровеносном русле, натрийуретические пептиды реализуют свои эффекты в различных органах и тканях, связываясь со специфическими рецепторами и активируя циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ). Как и любой пептид, ПНФ и МНФ имеют короткий период полувыведения (примерно 2,5 мин), разрушаясь под влиянием нейтральной эндопептидазы 24.11 (НЭП) или через связь с рецепторами, ответственными за их клиренс.

Основными эффектами натрийуретических пептидов являются:

• 1. Почечные — направлены на увеличение натрийи диуреза:
  • * действие на клубочки — повышение уровня клубочковой фильтрации через увеличение в них гидростатического давления. Натрийуретические пептиды расширяют приносящие и вызывают сужение выносящих артериол, тем самым повышая уровень клубочковой фильтрации без влияния на почечный кровоток;
  • * уменьшение реабсорбции натрия и воды в проксимальном и дистальном отделах собирательных трубочек петли Генле;
  • * увеличение кровотока в мозговом веществе почек, что особенно важно при ХСН;
  • * уменьшение выработки ренина ЮГ клетками.
• 2. Экстраренальные эффекты:
  • * вазодилатация, особенно наглядна в случае предварительной констрикции А-II, НА или вазопрессином;
  • * блокада высвобождения ренина и вазопрессина, а также А-II-стимулированной секреции альдостерона.

Одним из важных признаков ХСН является повышение концентраций натрийуретических пептидов в плазме периферической крови. Активация системы ПНФ при ХСН связана как с ухудшением внутрисердечной гемодинамики, так и с повышением активности локальных и циркулирующих нейрогормонов. Причем синтез натрийуретических пептидов происходит не только в предсердиях, но и в желудочках сердца в результате процесса реактивации фетальных генов. В условиях тяжелой ХСН в плазме периферической крови определяется так называемый b-ПНФ, являющийся антипараллельным димером со сниженной биологической активностью. Он не способен эффективно связываться с NPR-A рецептором и должным образом активировать цГМФ. Не исключено, что у некоторых больных именно эта причина может служить основой развития тяжелой ХСН.

В настоящее время определение циркулирующих значений ПНФ признано чрезвычайно важным диагностическим и прогностическим маркером при ХСН.

• * Целый ряд исследований убедительно доказали прямую связь между повышением концентраций пептида и тяжестью клинического состояния пациентов, их функциональным классом ХСН.
• * Как оказалось, определение ПНФ имеет прогностическое значение на выживаемость, желудочковые нарушения ритма сердца и тяжесть изменений гемодинамики у больных ХСН.
• * Определение ПНФ является специфическим и чувствительным тестом, позволяющим предсказать вероятность развития ХСН у лиц пожилого возраста.
• * Определение N-ПНФ (биологически неактивного фрагмента прогормона ПНФ) позволило найти чувствительный и специфический диагностический тест для выявления больных с асимптоматической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ).

Особый интерес представляет выявление роли натрийуретических пептидов у больных с асимптоматической дисфункцией ЛЖ и на начальных стадиях ХСН. Как показали проведенные исследования, профиль нейрогормональной активности при асимптоматической дисфункции ЛЖ характеризуется повышением концентраций натрийуретических пептидов в плазме периферической крови без изменения активности циркулирующего звена РААС. Учитывая известные эффекты системы ПНФ, можно предположить ключевое значение этих пептидов в сохранении компенсированного состояния больных с начальными признаками ХСН, в первую очередь, за счет сохранения почечного гомеостаза и блокады РААС в условиях сниженного сердечного выброса. В связи с этим терапевтические мероприятия, направленные на усиление эффектов натрийуретических пептидов у данного контингента больных могут удлинять период бессимптомной дисфункции ЛЖ и откладывать развитие ХСН.

При манифестации ХСН происходит активация РААС и дальнейшее увеличение концентраций ПНФ и МНФ. Тем не менее, несмотря на значительное увеличение активности натрийуретических пептидов, синдром ХСН характеризуется снижением натрийуретического ответа на эндои экзогенный ПНФ, чему отводится важная роль в патофизиологии задержки натрия и воды, а также системной и почечной вазоконстрикции при симптоматической СН. Механизм, несущий ответственность за нарушение чувствительности почек к натрийуретическим кардиальным пептидам при ХСН, является сложным и многофакторным. Он включает:

• * снижение почечного перфузионного давления;
• * повышение внутрипочечной симпатической активности;
• * снижение количества, плотности и чувствительности натрийуретических рецепторов;
• * возможное ускорение ферментативного разрушения натрийуретических пептидов.

Ключевая роль РААС в опосредовании снижения чувствительности почек к системе ПНФ имеет фундаментальное значение при ХСН. Развитие данного феномена драматически меняет картину заболевания, являясь своеобразным пусковым моментом в манифестации основных симптомов ХСН.

Дальнейшая активация САС и РААС приводит к развитию отечного синдрома, вызывая задержку натрия и воды, а также ухудшает существующие гемодинамические нарушения за счет дополнительной вазоконстрикции артерий и вен.

Длительная гиперактивация данных систем провоцирует развитие ишемии миокарда за счет повышения потребности миокарда в кислороде в результате периферической вазоконстрикции, возрастания преди посленагрузки, а также спазма коронарных артерий.

Некроз и апоптоз, обусловленные НА и А-II, приводят к дальнейшему ухудшению функции пораженного сердца в результате дополнительной потери кардиомиоцитов. Утрата контрактильных элементов, как и стимуляция данными нейрогормонами процессов гипертрофии и фиброза миокарда, влечет за собой развитие ремоделирования сердца, что в итоге еше более усугубляет течение ХСН.

Таким образом, нейрогормональная модель ХСН может служить основой для использования терапевтических агентов, способных модулировать активность различных гуморальных систем, участвующих в патогенезе данного заболевания. Подтверждением этому служит тот огромный успех, которого уже достигли в результате применения ингибиторов АПФ, как и последние положительные результаты применения b-блокаторов в лечении больных с этой тяжелой патологией.